Способ получения производных пиримидина Советский патент 1990 года по МПК C07D239/48 

Изобретение относится к улучшенному способу получения производных пиримидина общей формулы

X

(Г

fyJSIH

7

TN

(I)

где X - Y - группа N(0) СМШЦ, где R - водород (Id) или

группа COR,. где R - C -Cfc- алкил (ib), a R - водород,

/или X и Y - группа N(OCOR)C(NH)-, где R - С{-С6-алкил, а водород (1а), или группа RCO-, где R - d-Cf,- алкил (ic), Z - хлор, бром или замещенная однократно или многократно С -Сз алки

OJ

лом, в случае необходимое ти арилсульфонилоксигруппа, исходных продуктов в синтезе гипотензивного средства - 6-амино-1,2-дигид- ро-1 -гидрокси-2-амино-4-пиперидинопи римидина.

Цель изобретения - упрощение процесса, повышение выхода целевого продукта и расширение ассортимента получаемых продуктов.

Пример 1. 2-Ацетамидо- -хлор- -6-аминопиримидин-1-оксид(1в) и 6-ами- но-1,2-дигидро-1-ацетокси-2-имино-4- -хлорпиримидин (la).

5,0 г (0,035 моль) 2,6-диамино- - -хлорпиримидина растворяют в 70 мл безводного этанола и к этому раствору при перемешивании при 06С в течение 0,5 ч прибавляют по каплям 7 мл 70%- ного водного раствора перекиси водорода и 1 мл уксусного ангидрида. Смесь перемешивают при 60 °С еще 2 ч. После охлаждения отфильтровывают хлопьевидные кристаллы, промывают этанолом и затем сушат. Получают 2,67 г (38%) 2-ацетамидо-4-хлор 6-аминопи- римидин-1-окиси.

ИК-спектр (КВг): , 1690, 1640, 1610 смЧ

Маточный раствор упаривают в вакууме, остаток смешивают с 20 мл воды, смесь оставляют на ночь в холодильном шкафу. Кристаллы отфильтровывают, промывают водой и затем сушат. Получают

кристаллов 0,77 г (11%) соединени ИК-, УФ- и ЯМР спектры продукта и тичны указанному в примере 1.

П р и м е р 3. 6-Ацетамидо-1,2 гидро-1-ацетокси-2-имино- -хлорпи дин и 6-амино-1,2-дигидро-1-ацето -2-имино- -хлорпиримидии.

20

В 170 мл трет-бутанола при 50

10 вносят 17,28 г (0,12 моль) 2,6-ди но- -хлорпиримидина и затем добав 17 мл 30%-ного водного раствора п киси водорода. К полученному раст ру при добавляют в течени

J5 1 ч 36 мл уксусного ангидрида. См перемешивают еще 1 ч при указанно температуре, затем охлаждают до 1 и оставляют на 2 ч. Выпавшие крис лы отфильтровывают, промывают два (всего 20 мл) водой, затем дважды (каждый раз по 20 мл) этанолом и сушат. Получают 15 г (62%) продук который состоит из 30% диацетильн соединения и 79% моноацетильного

25 динения. К маточному раствору доб ляют раствор 6 г пиросульфита нат в 12 мл воды и затем еще 170 мл в Смесь перемешивают при комнатной пературе 0,5 ч, потом упаривают в

30 кууме До половины объема и доводя до рН 6 водным раствором натриев щелочи. Смесь охлаждают в течение чи, отфильтровывают выпавший прод промывают трижды (каждый раз 20 м водой и сушат. Получают 2tk г (10

1,7 г () 6-амино-1,2-дигидро-1-аце-35 моноацетильного соединения, ИК- и

1Токси-2-имино-4-хлорпиримидина.

ИК-спектр (КВг): , 1730, 1660, 1570, 1550 смн.

, УФ-спектр (ЕсОН) ,Яяаад: , 276, 325 им,

ЯМР-спектр (CDC13+ ): 2,7 (S, ЗН); 7,98 (S, 1H).

П р и м е р 2. 6-Амино-1,2-дигид- ро-1-ацетокси-2-имино-4-хлорпирими- Дин.

5 г (0,035 моль) 2,6-диамино- - -хлорпиримидина растворяют в 50 мл безводного тетрагидрофурана, к раствору при 0 С в течение 0,5 ч прибавляют по каплям 7 мл 70%-ного водного раствора перекиси водорода и 16 мл уксусного ангидрида. Смесь перемешивают при 60°С еще 2 ч. После упаривания тетрагидрофурана остаток смешивают с 50 мл воды и оставляют на ночь в холодильном шкафу. Получают 4,00 г (57%) указанного соединения. Дальнейшее охлаждение дает вторую фракцию

40

45

50

55

ПМР-спектры соединения идентичны динению в примере 1,

ИК-спектр диацетильного соедин (КВг): 1720, 1690, 1600, 1570 см4

П р и м е р . 6 Ацетамидо-1,2 гидро-1-ацетокси-2-имино-ч-хлорпи мидин.

Смесь 3,2 г (0,02 моль) 6-амин 2-дигидро-1-гидрокси-2-имино- -хло пиримидина и 30 мл уксусного ангид да перемешивают при комнатной темп ратуре 1 ч и затем смешивают с 20 простого эфира. Белые кристаллы от фильтровывают, промывают простым э ром и затем сушат. Получают г (80%) соединения, физические конст ты которого совпадают с указанными примере 3.

П р и м е р 5- 6-Амино-1,2-диги ро-1-гидрокси-2-имино- -хлорпирими дин.

1,5 г (10 моль) 2,6-диамино-4-х пиримидина растворяют в 20 мл без

538&

кристаллов 0,77 г (11%) соединения. ИК-, УФ- и ЯМР спектры продукта идентичны указанному в примере 1.

П р и м е р 3. 6-Ацетамидо-1,2-ди- гидро-1-ацетокси-2-имино- -хлорпирими- дин и 6-амино-1,2-дигидро-1-ацетокси- -2-имино- -хлорпиримидии.

В 170 мл трет-бутанола при 50 С

вносят 17,28 г (0,12 моль) 2,6-диами- но- -хлорпиримидина и затем добавляют 17 мл 30%-ного водного раствора перекиси водорода. К полученному раствору при добавляют в течение

1 ч 36 мл уксусного ангидрида. Смесь перемешивают еще 1 ч при указанной температуре, затем охлаждают до 15°С и оставляют на 2 ч. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают дважды (всего 20 мл) водой, затем дважды (каждый раз по 20 мл) этанолом и сушат. Получают 15 г (62%) продукта, который состоит из 30% диацетильного соединения и 79% моноацетильного соединения. К маточному раствору добавляют раствор 6 г пиросульфита натрия в 12 мл воды и затем еще 170 мл воды. Смесь перемешивают при комнатной температуре 0,5 ч, потом упаривают в вакууме До половины объема и доводят до рН 6 водным раствором натриевой щелочи. Смесь охлаждают в течение ночи, отфильтровывают выпавший продукт, промывают трижды (каждый раз 20 мл) водой и сушат. Получают 2tk г (10%)

моноацетильного соединения, ИК- и

0

5

0

5

ПМР-спектры соединения идентичны соединению в примере 1,

ИК-спектр диацетильного соединения (КВг): 1720, 1690, 1600, 1570 см4.

П р и м е р . 6 Ацетамидо-1,2-ди- гидро-1-ацетокси-2-имино-ч-хлорпири-- мидин.

Смесь 3,2 г (0,02 моль) 6-амино-1, 2-дигидро-1-гидрокси-2-имино- -хлор- пиримидина и 30 мл уксусного ангидрида перемешивают при комнатной температуре 1 ч и затем смешивают с 200 мл простого эфира. Белые кристаллы отфильтровывают, промывают простым эфиром и затем сушат. Получают г (80%) соединения, физические константы которого совпадают с указанными в примере 3.

П р и м е р 5- 6-Амино-1,2-дигид- ро-1-гидрокси-2-имино- -хлорпирими- дин.

1,5 г (10 моль) 2,6-диамино-4-хлор- пиримидина растворяют в 20 мл безводного тетрагидрофурана. К полученному раствору при перемешивании при кипячении в течение 30 мин добавляют смесь 10 мл уксусного ангидрида и 2 мл 70%- ного водного раствора перекиси водорода. Смесь кипятят Ц ч, упаривают в вакууме до трети объема, и остаток доводят до рН 8 водным 0%-ным раствором натриевой щелочи. Смесь охлаж- JQ дают в течение ночи. Кристаллы отфильтровывают, промывают водой и затем сушат. Получают 1,0 г (63%) целевого соединения.

ИК-спектр (КСг): , ЗЗЮ, 1660, 15 1630 см

Уй-спектр (МеОН), Я «акс: 230, 29/4 нм.

П р и м е р 6. 6-Амино-1,2-дигид- ро-1-ацетокси-2-имино-4-хлорпирими- 20 дин и 6-ацетамидо-1,2-дигидро-1-эце- токси-2-имино- |-хлорпиримидин.

,32 г (0,03 моль) 2,6-диамино- - -хлорпиримидина и 9,3 мл 30%-ного

ного ангидрида. Смесь затем перемешивают еще 2 ч при 60°С, потом удаляют растворитель в вакууме, остаток охлаждают в течение ночи. Выпавшее вещество отфильтровывают, промывают тетрагид- рофураном и затем сушат. Получают 77 г (68/0 целевого соединения, т.пл. 196- 200°С.

ИК-спектр (КВг): 1720, 1690, 1600, 1580, 1500 .

УФ-спектр (EcOH), WaKC : 252, 285, 321 нм.

ЯМР-спектр (CDC13 + TFA d): 2.J8 (S, ЗН); 2,48 (S, ЗН) ; 2,55 (S, ЗН); 7,42 (S, ЗИ); 7S46 и 7,98 (dd, (4H) .

ПримерЗ. 6-Амино-1,2-дигид- ро-1-ацетокси-2-имино- -п-толуол-суль- фонилоксипиримидин.

2,8 г (0,001 моль) 2,6-диамино- - -тозилоксипиримидина суспендируют в 70 мл безводного этанола. К полученной суспензии при П°С при перемешивании добавляют по каплям 5 мл 70%водного раствора перекиси водорода ра-25 ного водного раствора перекиси водоро

да и после этого 3 мл уксусного ангидрида. При нагревании до бО°С получают прозрачный раствор, который при стоянии медленно принимает опаловый цвет. Тонкослойной хроматографией устанавливают, что реакция закончена и наряду с указанным соединением образуется также небольшое количество ди- ацетильного соединения. Фильтрованием отделяют 0,35 г твердого вещества. 35 Этанол упаривают и остаток охлаждают. После декантации воды и поглощения остатка в этаноле получают кристаллический продукт. Выход 1,95 г () указанного соединения.

створяют при 60 С в 150 мл воды. К раствору добавляют при °С при перемешивании в течение kO мин по каплям 18 мл уксусного ангидрида. Реакционную смесь перемешивают при указанной температуре еще 1,5ч, затем охлаждают до 15°С и через 2 ч отфильтровывают осадок. Продукт промывают водой и затем сушат. Получают 1,5 г (20%) 6-ацетамидо-1,2-дигидро-1-ацетокси-2- -имино-4-хлорпиримиди.на.

Маточный раствор доводят до рН 6 водным раствором натриевой щелочи и оставляют охлаждаться в течение ночи. Кристаллы отфильтровывают, промывают водой и затем сушат. Получают 1,2 г (20%) 6-амино-1,2-дигидро-1-аце токси-2-имино- -хлорпиримидина. Физические константы продукта идентичны с указанными в примерах 3 и 1 данными f соответствующих продуктов.

П р и м е р 7. 6-Ацетамидо-1,2-ди- гидро-1-ацетокси-2-имино-4-п-толуол- сульфонилоксипиримидин.

8 г (0,3 моль) 2,6-диамино- -то- зилоксипиримидина суспендируют в 1200 мл безводного тетрагидрофурана. К суспензии при комнатной температуре добавляют по каплям при перемешивании 40 мл 70%-ного водного раствора перекиси водорода, в результате чего образуется прозрачный раствор. К последнему добавляют при перемешивании при 40 С в течение 1 ч 200 мл уксус56538

JQ

15

20

ного ангидрида. Смесь затем перемешивают еще 2 ч при 60°С, потом удаляют растворитель в вакууме, остаток охлаждают в течение ночи. Выпавшее вещество отфильтровывают, промывают тетрагид- рофураном и затем сушат. Получают 77 г (68/0 целевого соединения, т.пл. 196- 200°С.

ИК-спектр (КВг): 1720, 1690, 1600, 1580, 1500 .

УФ-спектр (EcOH), WaKC : 252, 285, 321 нм.

ЯМР-спектр (CDC13 + TFA d): 2.J8 (S, ЗН); 2,48 (S, ЗН) ; 2,55 (S, ЗН); 7,42 (S, ЗИ); 7S46 и 7,98 (dd, (4H) .

ПримерЗ. 6-Амино-1,2-дигид- ро-1-ацетокси-2-имино- -п-толуол-суль- фонилоксипиримидин.

2,8 г (0,001 моль) 2,6-диамино- - -тозилоксипиримидина суспендируют в 70 мл безводного этанола. К полученной суспензии при П°С при перемешивании добавляют по каплям 5 мл 70%ного водного раствора перекиси водоро

да и после этого 3 мл уксусного ангидрида. При нагревании до бО°С получают прозрачный раствор, который при стоянии медленно принимает опаловый цвет. Тонкослойной хроматографией устанавливают, что реакция закончена и наряду с указанным соединением образуется также небольшое количество ди- ацетильного соединения. Фильтрованием отделяют 0,35 г твердого вещества. Этанол упаривают и остаток охлаждают. После декантации воды и поглощения остатка в этаноле получают кристаллический продукт. Выход 1,95 г () указанного соединения.

ИК-спектр (КВг): , 1720, 1560, 1660, 1600 .

ИФ-спектр (ЕсОН) ,а«: 2kk, 260Sh, 322 нм.

ЯМР-спектр (CDClb+ TFA d) 2,44 (S, ЗН); 3,50 (S, ЗН); 7,53 (S, 1H); 7,48 и 8,00 (dd, tH).

П р и м е р 9. 6-Амино-1,2-дигид- ро-1-пропионокси-2-имино- -хлорпири- мидин.

8,5 г (0,Об моль) 2,6-диамино-4- -хлорпиримидина растворяют при и смеси из 80 мл трет-бутанола и 5,3 мл 70%-ного водного раствора перекиси водорода. Раствор нагревают до и при перемешивании добавляют по каплям 18 мл ангидрида пропионовой кислоты с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси была бы

60+2°С. По окончании прибавления реакционную смесь перемешивают 2 м при указанной температуре и затем охлаждают до комнатной температуры. Через 2 ч выпавший продукт отфильтровывают, промывают холодным этанолом и затем сушат. Получают 6,3 г (9%) указанного соединения. Из маточного раствора выпадает в течение ночи еще 0,6 г продукта.

ИК-спектр (КВг): 17бО (). ЯМР-спектр (DMSO-dfc): 1,16 (с, ЗН, СН); 2,65 (g, 2Ы, СН); 7,bO (S, 1H, C fi-H); 7,62 (широкий, 1Н, HN).

Пример 10. б-Амино-1,2-дигид- ро-1 -ацетокси-2-ч1мино- -хлорпиримидин и 6-ацетамидо-1,2-дигидро-1-ацетокси- -2-имино-4-хлорпиримидин.

В смеси k3 мл этилацетата и 3 мл 70%-ного водного раствора перекиси водорода растворяют при 50ЙС ,32 г (0,03 моль) 2,6-диамино- -хлорпирими- дина, К раствору при добавля- .ют в течение 90 мин 12 мл уксусного ангидрида. Смесь перемешивают при указанной температуре еще 0, 5 ч,затем оставляют на ночь охлаждаться. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают этилацетатом и сушат. Получают 1,80 г (25%) 6-ацетамидо-1,2-дигид- ро-2-ацетокси-2-имино- -хлорпиримиди- на.

Маточный раствор экстрагируют kQ мл 10%-ного водного раствора натриевой щелочи и дважды 0 мл воды. Затем органическую фазу упаривают в вакууме до половины ее объема, осадок отфильтровывают и промывают водой. Получают 1,25 г (20%) 6-амино-1,2-дигидро-1- -ацетокси-2-имино- -хлорпиримидина. Из объединенной водно-щелочной фазы в течение ночи выпадает еще 0,6 г (10%) продукта.

Пример 11. 6-Ацетамидо-1-ацетокси-2-имино- -мезитиленсульфонилок-си-1,2 дигидропиримидин.

В снабженной мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой кр углодонной колбе объемом 1000 мл суспендируют 5,8 г (0,15 моль) 2, 1 -диамино-6-мезитиленсульфонилоксипи- римидина в 600 мл тетрагидрофурана. К суспензии добавляют при перемешивании 20 мл (27j2 г) 70%-ного водного раствора перекиси водорода, образуется прозрачный раствор. Раствор нагревают постепенно на масляной бане. Ког да температура достигает 0°С, добав

ляют по каплям 100 мл (108,1 г, 1,06 моль) уксусного ангидрида со скоростью, чтобы температура не превышала 60°С. По окончании прибавления смесь перемешивают при 60°С еще 2 ч. Затем на бане с температурой 60°С удаляют в вакууме тетрагидрофуран и остаток оставляют охлаждаться. Выпавшее вещество отфильтровывают и промывают тетрагидрофураном. Получают 3,6 г (56,5%) указанного соединения в форме белого кристаллического вещества, которое плавится с разложением при 162-163°C.

Найдено, %: С kS,3b; Н k,3b; N 13,95; s 7,76.

СпН«2бМдОв8 .

Вычислено, %: 9,99; Н , N 13,72; S 7,85.

ИК-спектр (КВг): , 1720, 1695, 1580, 1200, 1175, Ю50 см .

ЯМР-спектр (DMF): 2,10, 2,25, 2/35 (ЗН, S); 2,6 (6Н); 2,6 (-СН); 6,6 (1Н, S, 5-Н); 6,85 (2Н, S З1 , 51-Н).

Способ по изобретению позволяет повысить выход целевого соединения с 20-21 до 9-50% и исключить использование легкоразлагающихся перекисей.

Формула изобретения

Способ получения производных пиримидина общей, фбрмулы

Y

А

где X-Y - группа Н(0)СМШ,где RJ - водород (id), или группа COR, где R - С(-Сб алкил (1в) , a - водород,

или X-Y - группа N(OCOR)C(NH)-, где R - С-(-Сь алкил, а Щ - водород (la), или группа RCO-, где R - С -Се-алкил (ic), Z - хлор, бром или замещенная однократно или многократно С( -Со -алкилом, в случае необходимости арилсульфонилок- сигруппа,

путем окисления 2,6-диаминопиримидина общей формулы

H2N

N

Y

N

NH9155653810

где Z имеет указанные значения,-присутствии ангидрида кислоты общей

перекисным соединением, о т л и ч а -формулы ю щ и и с я тем, что, с целью упро-(.

щения процесса, повышения выхода целе- где R - С -С6-алкил,

вого продукта и расширения ассортимен-и 2-20 моль воды и полученное соеди- та получаемых продуктов, в качестве нение (la) или (is), или (1с), или

перекисного соединения используют пе-смесь (la), (ic) выделяют или гидрорекись водорода и процесс проводят влизуют для получения соединения (id).

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных пиримидина ф-лы CH=C (NHR₂)-X-Y-N = CZ, где X - Y - группа - N(O) = CNHR₁, где R₁ - H (ID), или группа -COR, где R - C₁ - C₆-алкил (IB), а R₂ - H, или X - Y - группа N(OCOR) C (=NH)-, где R - C₁ - C₆-алкил, а R₂ - H (IA), или группа RCO-, где R - C₁ - C₆-алкил (Ic)

Z - CL, BR или замещенная однократно или многократно C₁ - C₃-алкилом, в случае необходимости арилсульфонилоксигруппа, которые являются исходными продуктами в синтезе гипотензивного средства. Цель - упрощение процесса, повышение выхода целевого продукта и расширение ассортимента получаемых продуктов. Получение ведут реакцией окисления 2,6-диаминопиридина ф-лы Z = CH-C (NH₂)=N-C(NH₂) = N, где Z указано выше, перекисью водорода в присутствии ангидрида кислоты ф-лы (RCO)₂O, где R -C₁-C₆-алкил, и 2 - 20 моль воды и полученное соединение IA, или IB, или IC, или смесь IA, IC выделяют или гидролизуют для получения соединения ID. Выход 49 - 50%. Способ исключает использование легкоразлагающихся перекисей.