СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ИМИНО-1,2- -ДИГИДРО-ЗН-1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИНА ' Советский патент 1972 года по МПК C07D243/14 

Да«ное изобретбБие охносится к новому способу получения новых производных 2-имиио-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бензодиазепа:на, проявляющие по цравнению с бензодиазепинами подобной колфигурации другой фармацевтически ценный сиект.р действия. .

Предлагается способ получения -производных 2-амино-1,2- дигидро-ЗН-1,4-бензодиазеп.иити1Л л CllYirtJlX/ А jb

на общей формулы ей формулы

рогруппой или дизамещено галогеном или низшим алкилом.

Способ состоит -в том, что соединенИе общей формулы

Ш-R-1

c -N-CH-cn

I В-3

Яг II

где RI -(водород «ли алкил-, алкенил-, алкинил-,.циклоалкил, циклоалкенил-или аралкилгруппа не больще, чем с 12 атомами углерода; R2 - водород, бензил или низщий алкил; Ra -замещенный или незамещенный арил-, гетероарил-, алкял-, ал кенил-, циклоалкил- или циклоалкенилгруппа, молекулярный вес которой не выше 160, причем бензольное ядро в общей формуле 1 может быть монозамещено галогеном, иизщим алкилом, трифторметилом, метилсульфони.лом, метилтио-, метокси- или нитгде RI, R2 и Rs .имеют указанные выше значения, и бензольное ядро.может быть замещено, как указано выше, .подвергают циклизадин в среде ине|ртного оргакического раство:р.ителя, предпочтительно при температуре от -20 -до -|-50°С. Циклизацию .проводят в присутствии

кислоты, рН которой предпочтительно ниже 4.

Пример..:

А. 66,5 г аминоацетонитрилгидрохлорида

растворяют в 600. мл безводного этанола и доба.вляют 126,4 г 2-метила.мино-5-хларбензофенонимина. Окрашенную вначале в слабооранжевый цвет суспензию перемещивают в течение 2 час при комнатной тем-пературе, при этом она изменяет свой цвет на желтый. Перемешивание продолжают еще в течение 2 час.

р.ивают в вакууме Пр.и 40°С. Полученный остаток приливают iB 600 мл метиленхло,р;ида и еще раз фильт|ручрт для отделения зафязнений. Ф:ильт;рат .промывают разбавленным водным pacTiBopoM карбояата, сушат над лрокалеЕным сульфатом наТ1рия и упаривают в вакууме пр.и 40°С. Как остаток получают 152,6 г .сырого 2-мет1Иламино-5-хлорбензофенон-М-циа«мет ил имина с т. пл. 82-87°С, который мож«о очищать перекристаллизацией из летролейного эфира. Послё очистки остается 131,6 г ( 90% от теО|ретическото) чистого продукта ст. ..пл. 93-97°С.

В то.нко;слойной хроматограмме можно доказать, что 2-.метила,м.И1Но-5-хл.сьрбензофеаон-К-циа.нметилимйн находится в двух стерических фор.мах, которые можио разделять хроматографией :иа колонне. Предполагаемые структуры подтверждены спектром ядерного резонанса. Окрашенная в желтый цвет антифор,ма имеет т. пл. 130-131°С, а слабожелтоватая си«ф:0р.ма 1имеет т. лл. dOS-ilil l°C.

Б. 10 г Полученной по абзацу А этого примера смеси изомеров 2-метила.м«но-5-хлор-бензофенон-Ы-цианметилимина растворяют в 200 мл безводного ксилола. В раствор впускают при охлаждении льдом сухой хлористоводородный газ, желтый в начале раствор окрашивается в темно-красный цвет и лосле этого переходит в красноватую суспензию, которая лосле 1 /2 час пролускания хлороводородного газа почти полностью обесцвечивается. Реакционную смесь после этого отсасывают, осадок промывают петро лейным эфиром и сушат при комнатной температуре в глубоком вакууме. Получают 12 г дитидрохлорида 2-;ИМИ1НО-7-хлор-|1,3-дигидро-1-метил- 5 -фенил-2Н-1,4-бвнзодиазелина в т. пл. 170- 178°С (с разложением).

Полученный таки.м образом дигидрохлорид можно перевести в соответствующий мологидрохлорИД с т. пл. 198-204°С (с разложением) наг реванием в глубоком вакууме до 100°С.

Для CieHnClNs-HCl (молекулярный вес320) вычислено,, %: С 22,2; ISI 13,1; С1 11,1.

Найдено, %: С 22,4; N 12,9; С1 11,5.

Пример 2. 10 г полученной по примеру 1, А смеси изомеров 2-метиламино-5-хлорбензофенон-Ы-циан1метилими1на растворяют в 200 мл, безводного толуола. В раствор впускают лри охлаждении льдом су.хой хлороводородный таз. После окончания реакции взаимодействия выдувают 1избыточный хлороводородный газ сухим азото-м и суспензию насыщают лри охлаждении льдом сухим аммиаком. Реакционную смесь ле(ре,мешивают еще в течение 1 час и отсасывают образованный хлористый аммоний, который дополнительно промывают безводным толуолом. Объединенные фильтраты испаряют в глубоком вакууме. Как остаток получают 10 г 2-имино-7-хлор-1,3-дигидро-1-метил-5 фенил-2Н-1,4-бензодиазепина в форме свободного-основания. Продукт можно очищать перек;р«сталлиза,цией из безводного метанола. При этом получают метанол7 сольват, который имеет т. лл. 46-48°С. Осторожным нагреваБие.м в глубоком вакууме можно опять |це;ревести метанолсольват в свобадное ооногвание в т. 1пл.-76-79°С.

Для CieHnClNs (молекулярный вес 283,5) вычислено, %: С 67,7; Н 5,0; N 14,8; С1 12,5; ступень 1 98,4.

Пайдено, %; С 67,3; Н 5,0; N 14,5; С1 12,3; ступень 2 98,7.

Перек|ристаллизацией сырого 2-имино-4-хлор-1,3-дигидро-1 -метил-5-фенил-2Н-1,4- бензодиазепина из чистого дизтилового эфира

полусольват с 0,6 моль эфира с т. пл. 70,5-

71,5°С.

Пр и м ер 3. 16,3 г 2-бутиламино-5-.хлорбензофенонциайметилимида (антиформа) растворяют iB ,170 мл безводного .ксилола. После этого пропускают в течение 2 час су.хой .хлор.истый водород п.ри охлаждении льдом, потом пр.и ко.мнатной температуре. В тонкослойной хроматогр.ам,ме почти белой суспенз,ии исходное вещество доказать невозтйожно. Отсасывают, промывают безводным петролей.ным эфиром (пределы кипения 60-80°С) и сушат при комнатной температуре в вакууме. Получают 19,8 г дигидрохлорида 1-бутил-2-имино-5-фенил-7- хлор-1,2-дигидро-ЗН-1,4- бензодиавепина, который ллавится три 155-il65°C (с разложением). Вещество в томкослойной хромато-пр ам1Ме oк.a зaлoicь црактически однородным.

2,0 г дигидрохлорида нагревают в течение 20 мин до 120°С в вакууме, .полученном .масляным .насосом. Получают 1,8 г моногидро-хлорида 1-бутил-2-;имино-5-фенил-7-хлор-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бензодиазеп.ина, который плавится при .243-244°С (с разложение.м).

Для Ci9H2oClN3-HCl (молекулярный вес 362) вычислено %: С 63,0; Н 5,8; N 11,6.

Найдено, %: iC 62,7; Н 6,0; N11,1.

Если при проведении р.еакции п.о изобрететшю употребленный в качестве растворителя

ксилол зам.еняют летролейным эфиром, .метиленхлоридом или монофтортрихлорметаном,

то лолучают тот же результат. ,

Употребл.енный ка.к исходное вещество 2-бутиламино-5-хлорбензофенонцианметиламид лолучают взаимодействием 2-бутиламино-5-хлорбензафенонимида с небольши.м избытком глициннитрилгидрохлорида в безводном ..метаноле пр,и комнатной температуре. После 2 час отфильтровывают хл.ористый ам.мон.ий, а раствор упаривают в вакууме. При этом получают 2-бутила.мино - 5 - хлорбензофеноБЦианметилимид с выходом 91-93%от теоретического, который после перекристаллизации .из лигроина находится в чистой антиформе с т. пл. 99-

юге.

что мостик водорода стабилиайрует антиф-ор.му

С-Шг

Вследствие этой ста-билизации .из стер ических 1П:рИчи,н ибльзя преДПолагать образование Д:иазепи.нов0го кольца из соединения III. Скор-ее следовало лредполагать, что при дайной конфигура.ци-и соедянааня HI ,из него образуется энертетичесКИ стаб ильный амидаоизохинолин |фО|рмулы IV.

Более подробные :исследовання показали, что при получении 2-;бутиламино-5-хло;рбензофено.нп:иа;нметили,м;ида сперва обр азуется смесь обеих стереоизо.меров (сияантиформа).

При.мер 4. 5,0 г 2-метиламино-5-метоксибензофено.Н:Цианм.етил.им:ид растворяют в безводном ксилоле. После этого проп}ч:кают в течение 2 час сухой хлороводород, .сначала при охлаждении льдом, далее лри комнатной темлературе. Белую сусп-ензию после этого насыщают лр.и охлаждени:И льдом сухим а.мм;иако.м и осадок хлорИстого аммония удаляют отсасыва-ннем, а раствор испаряют в вакууме. Остаток (5,4 г) перекристаллизовывают из циклогексаиа-бензола. Таким о-бразом, получают 4,2 г Л-.метил-2-им1И:НО-5-фвнил-7-метокси-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бензод.иазепнна, который плавится при 140-Л42°С (с разложением). Спектр ядерного резонанса подтверждает указанную структуру.

При .потенциом-етрическом титровании с НСЮ4 в ацетонитр;иле получают две точки перегиба, соответственно эквивалентным мол. веса.м 274 (ступень 1) и 275 (ступень 2). Вычислено 279.

Маногидрохлорид 1 -мет.ил-2-им,ино-5-фенил-7-,метокси-1,2-дигидро-ЗП-1,4- бенаодиазепина плавится П|р.и 246° С (с разложением).

Для CifHirNsO-HC/ (молекулярный вес 315,5) вычислено, %: С 64,7; Н 5,7; N 13,3.

Найдено, %: С 64,3; Н 5,8; N 13,1.

Употребленный как исходное вещество дианметилимлд .получают аналогично примеру 3 из 2-|Метиламино-5-мето;ксИбензафенони,м«да и гл.и ци н н и тр и лги др .ид а.

Пример 5. 3 г 2-метиламинобензофенонцианметилимида растворяют в 30 мл абсолютного диоксана. После этого впускают при температуре примерно 15°С сухой поток хлорозодорода. После 1 час тонкослойная хро,матограмма .показывает, что реакция взаимодействия окончена. Впускают аммиак до насыщения, отсасывают лт хлористого аммония .и диоксан отгоняют .в вакууме. Осгаток растворяют в бензоле и фракциовно осаждают рас;во,ро.м НС/В бензоле мо но гидрохлор ид 1-ме5 тил-2-ими.но-5-феБИл-1,2-дигидро-ЗН-1,4- белзодиазепи,на, т. пл. 258-259°С (с разложением). Для CigHisNsHtC/ (.молекулярный вес 285,5) вычислено, %: С 67,2; Н 5,6; N 14,7. Найдено, %: С 66,9; Н 5,4; N 14,3.

0 Исходный продукт получают из 2-метиламннобензофенонимида « глициннитрила.

Вместо диокса.на в качестве раств-арителя можно также применять абсолютный метанол н эта.нол. При этом же .метюде работы получают моногидрохлорид 1-метил-2-им.и,но-5-феНИЛ-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бензодиазепина (85- 95%).

При м е р 6. 8,0 г 2-метилами«обензофенон.цианметили,мида, раст.ворен:ного ,в 80 мл

0 без.вадного о-дихлорбензола, перемешивают с 2,6 мл безводной серной ки слоты при комнатной температуре. После 20 час .реакция вза имодействия окончена. Впускают аммиак, отсасывают выпавший в осадок сульфат ам-модня,

5 растворитель частично .испаряют в вакууме на водяной ванне и фракциоино осаждают осторожным впусканием хлористого водорода. Получают 6,5 г моногидрохлорида 1-метил-2-имино-5-фенил-1,1-дигидро- ЗН-1,4- бенз.одиазепи0 на, т. пл. 258-259°С (с разл.ожением). Гидро.хлорид .идентичен с гидр о.хлоридом примера 5.

При м ер 7. 8,0 г 2-бутиламино-5-хлорбензофенонцианметилимида, растворенного .в

80 мл о-дихлорбенз.ола, впускают при 5-10°С

5 сухой бромистый водород. 2 час отсасывают почти белый осадок. Тонкослойная хроматограмма буферного раствора этого остатка 11дентична с .хроматограммой описанного в прФ1мере 3 вещества, и.сключая следы загрязне0 НИИ. Получают после суспенд-ирования в безводном толуоле и .пропускания аммиа.ка, соответственно по примеру 5, описанный в примере 3 мо.ногидрохлорид с т. пл. (с разложением).

5 Пример 8. 3,5 г 2-метиламино-5-метоксибензофе.но.нцианметилимпда и 4,6 г трихлорукоусной кислоты перемешивают в 35 мл монохлорбензола в течение 15 час при комнатной температуре. После этого насыщают су.хи,м

0

аммиаком при охлаждении льдом и осадок

отделяют отсасы.ванием. Фильтрат испаряют .в вакууме при температуре ванны до 50°С и остаток перекристаллизовывают из бензолациклогексана. Получают 3,0 г 1-.метил-2-ими5 но-5-фенил-7-метокси-1,2-дигидро- ЗН -бензодиазепина, т. пл. 140-142°С (с разложением). Вещества идентичны с Соответствую1цими веществами примера 4. Подобные результаты получают, если вместо

0 трихлоруксусной кислоты применяют эквивалентное количество дихло1р-, монохлср- или незамещенной уксусной к. или их смеси. П р и.м ер 9 2,8 г 2-метиламино-5-трифторметилбензофеноннианметилимида, 4,0 г безо-дихло,рбензола перемешивают в течение 4 час щ-я 20°С. После этого насыщают aiMмиа-ком пр.и охлаждении .льдо,м. Так же, как в inipHMeipe 6 получают 2,0 г метил-2-имИ.но-5-фбнил-7-тр,ифто;рм€тил- 1,2-дигидро- ЗН- 4,4-бензод:иазепи,нмояо.гид|рохлор.ида; т. лл. 250С (с разложением), по,сл,е окрашания в бурый цвет ,с 230°С.v

Для CirHuFsN s-HCl (молекулярный вес 353,5) вычислено, %: С 57,7; Н 4,25; N М,9.

Найдено, %: С 57,1; Н 4,4; N 12,0.

Если вм-есто /г-толуолсульфо«овой кислоты применять эквивалентное количество безводной ладхлорной кислоты, то лолучают тот же результат.

Исходный продукт получают .из 2-метилаМ.ино-5-тр« фтор.мет;Илбе.нзофеноНИмида « небольшого -избытка тлициннитрилгидрохлорида стояяием лр.и «амлатлой тем1перату ре. Помеле 2 час лоступают соответственно указаниям в лримере 3; Таким образом лолучают 2-мет,иvia.MHiHO- 5- црафтор.метилбенз офенолциайметилимида в форме смеси обеих стереоизомеров (сив- и антиформа), который плавится при 95-105°С.

Пример 10. 20,0 г 2-эталамино-5-хлорбензафенол- {2-этилгексил) -имина перемешивают с -150 ллабсолют.ного и 6,5 г глицинвитрилгидрохлорлда .в течение 5 час щя 40С. Растворлтель испаряют--в вакууме, остаток перемешивают с безводным толуолом и фильтрат «асыщают лри О-10°С сух.и,м хлористым водородом. После 2 час пропускают сухой азот через раствор в течение 15 мин и по1сле этого прибавляют юо каплям 20 г триэтиламина етрл охлажден-ии льдом. После отсасывалия и испарения раствора остаток растворяют в бензоле и фр акционно осаждают хлороводородом. Чистый 1-этлл-2-имино-5-феНИл-7-хлор 1,2-дит.идро-ЗН- 1,4-бензодиазеаил,мо;ногидрохлорлд плавится пр-и 241-244°С (с разложением).

2-Этиламино-:5-хлар|бенЗофенан- (2-9 т и л г с ксил)-и,,н получаютНагреванием 2-этнлами1Н-5-хлорбенз1афвно1на с избыточным 2-этилгексил амином до 170°С отгонкой образованной воды. После отго НК-и избыточного этилгекоиламина в вакууме маслянистый сырой лродукт без дальней шей оч.истки подвергают взаимодействию с глициннитрилгидрохлоридом.

Пр,и,мер И. 17,2 г бензнла.мино-5-хлорбензофенон.ИМина подвергают взаимодействию с 6,3 г гЛИци.Н|НИтрилтидрохлорида, дальше с НС1 и позже с триэтиламином соответственно указаниям в приме;ре 10. Получают 12,3 г 1 -бенз.ил-2-имИно-5-фен.ил-7-хлор-1,2- дигидро-ЗН-1,4-банзодиазепин-моногидрохлорид с т. пл. 175-li80°C (с разложением).

Для C22Hi8ClN3-HCl (молекулярный вес 396) вычислено, %: С 66,7; Н 4, N 10,6.

Найдено, %: С65,8; Н 4,8; N 10,4.

Пример 12. 6,7 г 2-метиламино-5-хлорбензофенонимила растворяют в 70 мл абсолютного метанола и добавляют 3,1 г алаииннитрила-НС1. После 2 час перемешивания- при

ко-мнатн-ой температуре -испаряют в -вакууме, остаток перемешивают с абсолютным толуолом .и раствор олять испа|ряют в вакууме. После однок,ратной перек:ристалл,иза-ции из литроина получают 6,7 г 2-метиламино-5-хлО|рбензофеноя-(цианэтил)-имйна ка-к нрактически чистую смесь стереоизамеров, т. пл. 131 - 133°С. Пер-екгристаллязацией из петролейного эфира .из -нее выделяют 4,1 г чистой а.нт:ифор-м,

т. 1ПЛ. 138-.140°С. Спектр ядер-ного рез;ананса подтверждает указанную структуру.

3,0 Вышеуказанной смеси и-зомеров растворяют в 30 мл безводн-ого толуола. При .перемешивании при О-10°С впускают сухой хлороводород до О1бесцвеч.И1вания (лр-имерно 2 час), после этого отсасывают, промывают петролейньш эфирОМ и сушат в вакууме. Получают 3,9 г дигидрохлО|рида 1,3-д:имет,ил-2-;имино-5-фенил-7-хл-схр-1,2-дигидро-3|Н-1,4- бензодиазепина, т. п. 249-25{)°С (с разложением).

ПолучеЕНое из это,й соли обычным образом основание ллавится три 136-136°С, указанная структура л-адт1ве|рждается спектром ядерного резона-НС а.

Для CiyHieCb (молекулярный вес 297,5) вычислено, %: С 68,6; Н 5,4, Cl 11,9, N 14,1. Найдено, %: С 68,0; Н 5,0; С1 11,9; N 14,1. Пример 13. Если соответственно указа-н,ия1М в примере 12, 2-.метилам;и-но-5-хлор-бензофеноЕими-н подвергают взаимодействию с норвали-ннитрилгидр-охл-ор-идом И л-олученный таким образом 2-.метиламин-о-5-хлор-банзофенон-(а-|ци-ан-н-бутил)-:ими-н (смесь стереоизомеров) обрабатывают также по указаниям прлмере 12 хлороводородным газ-о,м, то .получают 1-метил-2-И,М;ИНО-3-н-про-Л:ил-5-фен.ил-7- х л о р-1,2-дигидро-ЗНп1,4-.банзодиазепин, как слаб ожелтоватые кристаллы, т. пл. 114-117 С (из диэтилового эфлра).

Для Ci9H2oClN3 (молекулярный вес 325,5) вычислено, %: С1 10,9; N 12,9.. Найдено, %: С1 10,8; N 12,7. Потенциометрическое титрование с НС1О4 в без1вод-н.ом а|Цето.нитриле 1П.оказыБает две точки перегиба, соответственно содержанию 98,6 и 98,2% основа1ния, м.олекуля р«ый вес 325,5.

Пример 14. 11,6 г 2-ам-ино-б-хлорбензофенона и 35 мл 2-этилгек-с. нагревают в течение 10 час с водоотделителем. После отгонки избыточного ами-на в вакууме раст&оряют маслянистый .остаток в 100 мл безводного спирта и перемешивают с 6,3 г глициннитрил-НС в течение 18 час при 40°С. Спирг отгоняют ;в вакууме и -остаток перемешивают с

толуолом, фильтрат промывают водой, тщательно сушат и испаряют в вакууме. Остаток представляет собой малозаарязнен.ную смесь сте:реоизомеров 2-ами.но-5-хлорбензофе-нонцианметили.м-ида, из .к,отор-ой м-ожно изолировать

из-омер кристалл-иза-цией из лигроиитолуола, т. пл. 119,5-120,5°С.

В 10,0 г вышеуказанной смеси изомеров, растворенных в i200 мл /безвод-но го толуола, влускают в течение 2 час при О-10°С сухой

.дорода удаляют азотом, суспензию насыщают аммиаком при охлаждении льдом и лосле этого от.сасьшают. Остаток леремеш;ивают с метиленхлоридом, фильтруют, и фильтрат испаряют. Получают 7,5 г сырого 2-амино7-хлор-5-фенил-ЗН-1,4-(бензод.иазепи;на, т. пл. 229- 232°С, после однократной аерек р:и€таллиза1ции из метадола 236-237°С. Вещество таутомерно с 2- И|Мино-7-хлор-5-фен:ил-1,2-диГ|ИДро-ЗН-1,4-бензоДИазеП1Ином.

, Пример 15. 30 г 2-метилам:И.но-5--метилбензофенонимина, 460 мл абсолютного спирта и 17 г глициннитрил-НС1 перемащивают в течение 12 час при «омна7ной температуре. Испарением в вакууме, перемешиванием с толуолом, фильтровая-ием :и :ИСпарением фильтрата ;в ва кууме получают 35,5 г сырого 2-.м€Т|Иламино-5-метилбензофенонцианметилимина.

Через 10 г этого остатка, растворенного в 200 мл безводного толуола, пропускают в течение 2 час пр;и сухой хлористый водород и по1сле этого также при охлаждении льдом - сухой амм;иак до «асыщения. Суспензию отсасывают, остаток промывают толуолом, фильтр ат .испаряют в вакууме до поллого удаления аммиака, и остаток опять растворяют в .безводном толуоле. Фракционным осаждением (раствором НС1 в безводном толуоле), отсасывавибм и сушкой Пр-и 120°С и 0,1 торр получают 6,2 г ч.истого 1,7-ди,метил-2-им.ино-5-фе..нил-1,2-дигидро-ЗН- 1,4- бензодиазепингидро.члорида, т. пл. 259-260°С (.с разложением).

Для CiTHirNsHCl (молекулярный вес 299,5) зычжлено, %: € 68,1; Н 6,0; N 14,05.

Найдено, %: С 67,6; Н 6,1; N 14,2.

Соответственно указаниям этого примера получают, например, следующие соединения: .нек-0|рр.ит Ирова.н.ные точки разложения мояогидрохлоридов:

ВеществоТ. Пл., °С

1 -М-ет.ил-,2-им:И:но-5- (2-хл,0|рфенил) -хлор - 1,2-диг,идро-ЗН-1,4-бензодиазепин249-251

1-Метил-2-.ими:НО-5- (2-фторфенил)- 7-хлор1,2-дигид|ро-2Н-1,4-1бензодиазепи« 240-243

1 -Мет1ИЛ-2-им1Ино-5- (2-меток сифенгИл) -7-хлО|р-1,2-дИЛИ;Д)ро-ЭН-1,4-1бвнзодиазепин 237-239 1-Метил-2-ИМИНО-5- (2-трифторметилфенил)-7-хлор-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бензодиазепин

1 -Мет,ил-2-имино-5- (отолил) - 7-хлор-1,2-ди:пид|ро-ЗН-1,4-|бензод1И азепе«242-246

1 -Метил -2- и м И1НО-5- (3-три|фтор мети лфен ил) -7-х тор-1,2-дигидро-ЗН-1,4 бензодиазепин

247-252

1 -Метил-2- ИМ:ино-5- (З-литрофенил) - 7-хлор-1,2-дипидро-ЗН-1,4-бензодиа:зепйн 2&1 -2-82

1 -Метил-2-Я1Мино-5- (З-хлорфенил) -7-хлор-11,2-ди;пид.ро-3Нн1,4-бе1Нзод1И азепиаг250-254

.1 -метил-2-1Имино-5- (З-фтарфенил) -7-хло|р-1 ,2ди1пидро-ЗН-11,4-бе«зодиазеииН251-255

ЬМетил-2-,ими1НО-5-(4-хлорфенил)-7-.хлор-1,2-д1игидро-ЗП-1,4-бе1нзодиаз€П1Ин257-261

1 -Метил-2-ИМино-5- (4--лр:ифтормеТИлфенил) -7-ХЛОР-.1,2-Д1Итидро-ЗН-1,4-беяаодяазет1И;Н

257-Н262

2-Метил-2-1имино-5- (4нметокснфенил) -7-хлор-1,2-д.Егидро-ЗН-1,4-бензод1иазели« ;1 -Метал-2-:И,м.И1НО-5-(2-фтор-4-метилфен.ил) -7хлор-1,2-Я1Игидро-ЗН-Ч ,4-;бензодиазепии

250-1256

I -Метил-2-и.ми«о-б- (2- фтор-4-мето.кшфенил) -7-хлор-1,2-дигидро-ЭН-1,4-.б©нзод.иазетеин

246-249

1 -.МеБИл-2-им,И НО-5-(.п-тол«л) - 7-хлор 1,2-ДЯги:Дро-ЗН-|1,4-бензодиазеп И1Н: 264-265

1,6-Ди,метил-2-1иминО5-фен.ил-7-хло.р- 1,2-д«гидро-ЗН- ,4-бе.нзодИазепин236-239

-Метил-2-И1М1И,но-5-ф-еНИл-7,,р- 1,2-дигидро-ЗН-1,4-бензодиазеп1ИН252-264

1-Изопропил-2- имино-5- фенил-7- хлор-1,2дигидро-ЗН-1,4-бензодиазепин237-242.

1-Аллил-2-|И,М:ино-5-фен1ил-7-хлор- 1,2- дигидpo-3iH-il ,4-бензоди азепин250-i2&I

1 -«-пропил-2-1ИМи«о-5- (2-хлорфан1ил) -7-хлор1,2-дигидро-ЗН-.1,4-б©нзодиазвпдан

1-Метил-2-имино- З-этил-5-фенил-7-хлор-1,2-ди.гидро-ЗН-1,4-бензод:иазепин248-250

1 -Meтил-2-ИM нo-3-,мeтил-5- (2-хлО(рф&нил) -7-хлор-1,2-Д1ИГ:иаро-ЗН-1,4-белэодиазеп:ИН

236-239

1 -Мет,ил-2-им1шю-3-ме-пил-5- (2-.фтО|рфе ил) -7-хлор-1,2-ди:Гидро-ЗН- 1,4-бвнзодиазеп«|Н

245-248

1 -Метил-2-;и,миио-5-фвнил- 7-фтор- 11,2-дйгад1ро-ЗН-|1,4-бензодиазепИ1Н 256-258

1-Мотил-2-;иМИно-5- (2-фтор фенил)- 7-фтор-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бензодиазепин 233-240 1-,мет1ИЛ-2-имино-5-(2-хлорфен1Ил)-7-фтор-il,2-дигидро-ЗН-1,4-бензод.иазеп,ин251-253

1 -Метил-2-1ИМ И«о-5- (2-три1фтор|Метилфе.нил) -7-фтор-1,2-дипидро-ЗН-11,4-бензодиазеп:и.н 248-S51

1 -MeтiИл-2-fИlMflнo-5- (4-хло,рфенил) -7-фто|р-11,2-дипидро-ЗН- ,4-бензодиазеп.И1Н251-254

1 -Метил- 2нимяно- З-метил-5- (4-хлорфенил) 7,9-д;ифтор-1,2-дигид ро-ЗН--1,4-бенз10д«азе1Пин 256-258

1-Метил-2-ими«о-5- (4-фторфенил)- 7-фто|р1,2-дигидро-ЗН-|1,4-бензоДИ азепин 245-249 1 -|Бенз1ил-2-и,МИ1Но-5-фен.ил-7-фтор-|1,2- дяг д241-245ро-ЗН-1,4-бе1Нводиазепин177-182

1-Метил-2-и,ми,но-5-фенил- 7-бром- .1,2-Д|И:пидро-Ш-1,4-бензоди азепии25в-26,1

1 -Метил- 2-iHMHiHO- 5- (.-хлорфенил) - 7-бром-1,2-д;и,гидро-ЗН-:1,4-бензод;иазепин 249-262 1 -Мет.ил-2-имино-5- (2-|фто1рфенил) -7-6pOM-il ,2 -диги-дро-ЗН-1,4-бензод1иазепи1Н242-244

1,3-Диметил- 2-;Имяно-5- (2-хлО|рфенил)- 7-бр.ом-1,2-дипидро-3Н-1,4-бензоД;иазепи1Н

249-251

1,3-Ди|Мет1Ил-2-имиио- 5-1фенИЛ-7 -трифторметил-1,2-дИг,идро-3 Н-1,4-:бензод.иазепиН 258-259 1 -Метил-2-им1Ино-5- {2-трифторметилфен«л) -7-бром-:1,2-Д1а.пидро-ЗН-1,4-.бензодназепин