Способ получения 6-амино-1,2-дигидро-1-окси-2-имино-4-пиперидинопиримидина Советский патент 1989 года по МПК C07D401/04 C07D239/50 C07D295/12 

ИК-сиектр, см- : 34SO; 3420; ЗАОО 3370; 3260; 12 SO; 1210; 1165; 1020.

и-ЯМР-спектр (ZlllCO-d): 1,52;

3,ДО; 5,36; 6,8Д.

С-ЯМР-спектр (IC CO-d 4 + )) : 156,6; 153,7; 152,1; 74,1; 45,7; 25,7; 24,7.

Пример 2. Получение 6-амияо- 1 , 2-дигидро- 1 -окси-2-имино-4-г1нпери- динопиримидина.

При перемешивании добавляют при комнатной температуре 2,02 г (Шммоль 6-лмино-1,2-ДИГИДРО-1-апетокси-2-ими- iio-4-хлорпиримидииа к 8 мл нинериди- ня. Смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, пиперидин отгоняют в вакууме. OcTaioK растворяют в смеси 20 мл этанола и 10 мл 1 и. водного раствора гидроокиси натрия и кипятят в 1 ечение 30 мин после чет о концентрируют в вакууме . Остаток растворяют в 20 NUI воды, кристаллы отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Получают 1,74 г (86%) указанного соединения, которое при смешении с продуктом, полученным в примере 1, ие показывает депрессии тe fflepaтypы плавления.

Пример 3. Получение 6-амиио 1,2-дигидро-1-окси-2-имино-4-пипери- динопиримидина.

К смеси 10 мл хлороформа и 2 мл пиперидина добавляют при перемошива- НИИ 0,3 г (0,88 ммоль) 6-амино-1.2- дигидро-1-ацетокси-2-имино-4-п-толу- олсульфонилоксипиримидина. Смесь кипятят при перемеишвании в течение 30 мин и концентрируют в вакууме. До бавляют 5 МП этанола и 1 мл 1 и. вод oгo раствора гидроокиси натрия. Затем смесь оставляют на 1 ч при комнатной температуре, после чего к)Н- центрируют в вакууме. Остаток смеши- вают с 10 мл воды, кристаплы oIфил т ровывают, промывают водой и высушивают. Получают 0,14 г (75%) указанного в заголовке соединения, которое при смешении с продуктом, полученным в примере 1, не показывает депрессии температуры плавления.

Пример 4. По;гучение 6-awino 1,2-дигидро-1-окси-2-имино-4-пипери- динопиримидина.

К смеси 10 MJ1 хлороформа и 2 км пиперидина добавлян1Т при перемсшппл- нии 0,49 г (2 ммо.чь) б-аи.с ; амидо-1 , дигидро- 1 -а1 етокси-2-и 11 Ио-4 -х. Г1Ц)1;11римидина. Затем смесь кипячи / в течение 30 мин и концентрируют в вакууме Остаток )а( тн1.|ряют в смеси 10 UI этанол,i п 3 мл 1 и. водног о раствора гидроокиси нагрия, затем оставляют на I ч при комнатнои температуре и снова концентрируют в вакууме. С статок растворяют в 10 мл воды, кристаллы (отфильтровывают, промывают в(. дой и иысушинают. Получают 0,34 г (80%) указанного в заголовке соединения, к.1(рое при смешении с продуктом, по- .. енцым в примере 1 , не показывает депрессии i-eMriepaTypbi планления.

Пример 5. Получение 6-амино- I , 2-дигидро- 1 -11Кс:и-2-имино-4-11ипери- дицопиримидина.

К 760 мл безводного пиперидина добавляют 1ри 0-5 С и при перемешивании 76 г (0,2 моль) б-ацетамидо-1,2-дигидро- 1 -am I о к си-2-ими но-4-ц-толуол- сульфонилоксипиримидина. Продолжают перемешивание при гзтой температуре, спустя 2 ч даь)Т температуре повысить- :я до комнатной и перемешивание продолжают еще в течение 24 ч. Пиперидин отгоняют в вакууме и к остатку д( бавляют 500 мл воды. Смесь оставляют н хол(5Д11Т1ьнике до следующего дня. Ньщелившеоси вешество отфильтровыва- , промывают лодой и тщательно от- гасьшают. Оставшееся на фильтре вещество трижды суспендируют в 50 NUT чфира, промывают, а затем высушивают Получают 23,0 г (55%) указанного в lariDJioBKe соединения .

К маточному раствору добавляют 75 мл 10%-ного раствора гидроокиси натрия, затем его концентрируют. К остатку добавляют 200 мл воды и рН раствора доводят до 7. Раствор оставляют в холодильнике до следующего дня, затем отфильтровывают образовавшееся криста.г1лическое вещество, про- М1.1ыают водой и высушивают. Получают дополнительное 8,9 г (21%) указанного и заголовке соединения. Получают всего 31,9 г (76%) указанного в заголовке соединения, которое при смешении с продуктом, полученным в примере 1, не показь1вает депрессии температуры плавления.

Пример 6. Получение 6-апет-- амидо-1,2-дигидро-1-окси-2-имино-4- пицер1щинопиримидина.

смеси 20 ми хлороформа и 5 ми липеридии добанляют 1,01 г (5 ммоль)

6-ами Ю-2-ацетамидо-ч-хлор 1примидии- 1-г)Ксида. Смесь кипятят при перемешивании в течение 30 NUUI . Полученньй раствор охлаждаю и экстрчт прхт- т трижды 10 м; 1 н. г-о;1япсй кислоты, затем трижда мр| МЬП ают 10 мч волы. Хлороформную фазу сушат бе энг)дным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток перемеитиван Т в 50 мл эфира, кристаллы отфильтровыван)т, промынают эфиром и высушивают. Получают 0,86 г (69%) ука;,- нного в заголовке соедине)1ия , Т . пл . 204-205 С.

ИК-спектр (КВг), см- : 1670; 1600 1570; 1500.

УФ-спектр (Eton), им-, 245; 325.

ЯМР-снектр (СВС1э + CD,OD): 1,63 (ш, 6Н); 2,30 (S, 311) ; 3,57 (т, 61) ; 7,04 (S, 111).

Пример 7. Получение 6-апет- амидо-1,2-диг1щро-1-апетокси-2-имино 4-11иперидино11Иримидина.

Смесь 20 мл ацетонитрила, 0,5 ьш пиперидина и 0,5 г- (0,0013 моль) 6- ацетамидо-1,2-дигидро-1-ацетокси-2- имино-4- (н-толуолсульфоншюкси) пиримидина и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем смесь концентрируют при пониженном

давлении и к остатку добавляют 30 мл эфира. Образующееся кристаллическое вещество белог о двсуга отфильтровывают, промывают сначала эфиром, потом водой и высутнивают. Получают 0,24 г (64%) указанного в заголовке соединения. Т.пл. 217-218°С.

ИК-снектр (КВг), см- : 1710; 1680 1630; 1530,

УФ-спектр (Eton), им: 241; 293;

323.

ЯМР-снектр (CDClj + TFA-d): 1,76 (n, 6К); 2,43 (S, ЗН); 2,57 (S, ЗН); 3,80 (гп, 4Н) ; 7,55 {S, 111).

Пример 8. Получение 6-амино 1,2-дигидро-1-окси-2-имино-4-пипери- динопиримидина.

В смеси 10 мл этанола и 4 мл 1 н. раствора гидроокиси натрия растворяют 0,5 г полученного по примеру 6 6-ацетамидо-1,2-д1п-идро-1-окси-2-ими но-4-пиперидинопирпмидина. Рас твор кипятят в течение 30 мин, затем концентрируют в вакууме и остатс.ж раст- иоряют в 10 MJT воды. Кристаллы от- фильтровьпзают, промынают водой, затем сушат. Получают 0,35 г (85%) указанного в заголовке соеди1 ения, кото рое при смешении с: П1н аукгом, полу590

ченным в примере I, не показывает депрессии температуры плавления.

Пример 9. Получение 6-аниио 1 ,2-дигидро-1 -окси-2-имино-4-г1Ипери- ;:ино 1иримидина .

В смеси 20 NUI этанола и 5 мл 1 н. раствора гидроокиси натрия растворяют 1,0 г (3,4 ммоль) 6-ацетамидо-1,2 дигидро-1-ацетокси-2-имино-4-пипери- динопиримидина, Г7олученного согласно примеру 7. Раствор кипятят в течение 30 мин, затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 10 мл воды, кристаллы отфильтровывают, промывают нодой и сушат. Получают 0,54 г (76%) указанног о в заголовке соединения, которое при смешении с продуктом, полученным согласно примеру 1, не показывает депрессии температуры плавления .

Пример 10. Получение 6-амино- 1 , 2-дигидро-1-окси-2 -имино-4-пи- пepидинo lиpи a динa .

2,0 г (0,0093 моль) 6-амино-1,2- дигидро-1-проционилокси-2-имино-4- хлорпиримидина и 6 мп пиперидина кипятят в течсмше 30 мин, а затем добавляют 10 мл 1 : водного раствора гидроокиси натрия и 5 мл . После кипячения в течение еше 30 мин раствор осветляют животнь1м углем и концентрируют в вакууме до половины объема. Кристаллы оставляют на I ч, пптом отф1и1ьтровывают и промывают во- . Получают 1,36 г (83%) указанного в заголовке соединения.

Пример 11. Получение 6-ами- НО-2-ИМИНО-1-окси-4-пиперидино-1,2- дигидропиримидина.

В круглодонной колбе, оборудованной мешалкой и термометром, нри перемешивании и охлаждении смесью воды со льдом обрабатывают 40,8 г (0,1 моль) неочитденног о б-ацетамидо- 1-ацетокси-2-имино-4-мезитиленсуль- фонилокси-1,2-дигидропиримидина, 380 ul (327 г, 3,84 моль) пиперидина. После нагрева реакционной смеси до комнатно1( температуры перемешивание нродолжают до обнар очения исходного продукта (продолжительность 24 ч). Затем гп:перидин отг-оняют в вакууме при 60 С н к остатку добавляют 250 мл воды. Выделившееся iiocjie охлаждения вешество отфильтровывают и промывают водоГ, затем сушат на фильтре. Из ос- Г яв1легося на фнльтре твердого вещест- ня вымывают небольшим количеством толуола амид су. п фокис.ткзты, образующийся клк побочный продукг. Путем пере- 1Ч)г1ки толуольного раствора получают 3,9 г (14,5%) мезитилеисульфонилпипе- Г- . Uina. Оставшееся на фильтре вещест- ио (13 г) пр€ тставляет собой целевой прпдукт.

Маточный раствор подвергают даль- ейшей обработке. К нему добавляют 38 мл 10%-ного водного раствора гид- роксида натрия и упаривают в вакууме до маслянистого состояния (удаляют остаточ1Ш1Й пиперидин. Затем добавля рлт 100 мл воды и доводят рН раствора до 7 путем добанле1шя 10%-ной соляной кислоты. После длительного охлаждения выделившееся вещество отфильтровывают и промывают водой. Получают дополнительно 5,3 г- вещества. Всего получают 17,9 г (85,5%) 6-ами- ilo-2-имино- 1-окси-4-пиперидино-1 ,2- дигидропиримидина. Т.пл. 240-260 С ,(разл . ) .

Хроматографические и спектроскопи ческие свойства продукта совпадают со свойствами, приведенными в примерах .

В результате осуществления предлагаемого способа выход повыщается до 70-80% (с 55-65% по известному способу ), при этом ДОСТИ1 ается упрощени процесса за счет осуществления его в мягких условиях с применением легк - доступных исходньгх веществ.

Формула изобретении

1. Способ получения 6-амино-1,2- дигидро- 1 -окси-2-имино- 4-пиперидино- пиримидина формулы

40

ОН

H2N

t Т

о

45

Редактор М.Петрова

где R, и К.2 имеют указанные значения, при необходимости выделяют и гидроли- зуют.

2.Способ ПОП.1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют избыток пиперидина.

3.Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве раст- .ворителя используют растворитель, вы- бранный из числа этанола, ацетонит- рила или хлороформа.

Составитель В.Волкова

ТехредМ.ЛидыкКорректор М.Пожо

N

50

путем взаимодействия произц(; 4пого 6-амино-1,2-дигидро-1-окси-2-имино- пиримидина и пиперидина в органическом растворитнле при нагревании, о т- л и ч а ю щ и и с я тем, что, с целью упрогцения процесса и повышения выхода целевого продукта, в качестве производного пиримидина используют иримидин общей формулы

Д .

Ri-UHv N,II т

1

NH

где К

где

R,R

X

- водород или группа общей формулы

-CO-R, где R - С,-С -алкил;

гидроксил или группа общей формулы -0-CO-R, имеет указанные значения ; хлор, бром, п-толуол или мезитиленсульфонилоксигруп- па, при условии, что если R, - водород, то RJимеет значения, отличные от гид- роксила, полученное производное общей формулы

RZ

R КН

Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ, в частности получения 6-амино-1,2-дигидро-1-окси-2-имино-4-пиперидинопиримидина, который может быть использован в качестве химико-фармацевтического лечебного средства. Цель изобретения - упрощение процесса и повышение выхода целевого продукта. Процесс ведут из производного пиримидина общей формулы: X-C=N-C(=NH)-NR₂-C(NHR₁)=CH, где R₁-H или C(O)R при R - C_1-6-алкил

R₂ - OH или -OC(O)R

X - CL, BR, N - толуол, мезитиленсульфонилоксигруппа при условии, когда R₁=H, то R₂≠OH, который обрабатывают пиридином в среде либо его избытка, либо в среде этанола, ацетонитрила или хлороформа, либо другого растворителя. Полученный продукт при необходимости выделяют и гидролизуют. Эти условия обеспечивают повышение с 55-65 до 70-80% выхода целевого продукта при использовании доступных исходных веществ и мягких условий. 2 з.п. ф-лы.

4463/58

Тираж 352

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное