Способ получения производных 1,3,9,9 @ -тетрагидро-2Н-имидазо [4,5- @ ]хинолин-2-она или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1990 года по МПК C07D471/04 A61K31/4745 A61P7/02 

)-KH-C(0)-CH-CH2-C6HB1R2R3-opTO-N02

Изобретение касается получения гетероциклических соединений, в частности производных 1,3,9,9A-тетрагидро-2Н-имидазо [4,5-B] хинолин-2-она общей формулы @ где R₁-галоген, низший алкил, низший алкокси или CF₃

R₂ и R₃ каждый - H, галоген, низший алкил или низший алкокси

R₄ - H, или низший алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, являющихся полупродуктами в синтезе ингибиторов фосфодиэстеразы, антиагрегаторов тромбоцитов и кардиотонических агентов. Цель изобретения - создание новых активных соединений указанного класса. Синтез ведут восстановлением замещенного гидантоина формулы NR₄-C(O)-NH-C(O)-CH-CH₂-C₆HR₁R₂R₃ - орто-NO₂, где R₁ - R₄ имеют указанные значения, с последующей циклизацией полученного соединения и выделением целевого соединения в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. Новые соединения являются полупродуктами при получении производных 2Н-имидазо[4,5-B]хинолин-2-онов, используемых для лечения и профилактики заболеваний, при которых наблюдается склеивание тромбоцитов и тромбозы. 3 табл.

.где Р f-R имеют указанные значения, с последующей циклизацией полученного соединения и выделением целевого соединения в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. Новые соединения являются полупроИзобретение относится к способу получения гетероциклических соединений, являющихся полупродуктами ингибиторов фосфодиэстеразы, антиагрега- тором тромбоцитов и кардиотонических агентов,

Целью изобретения является способ получения новых производных 2Н-нмидадуктами при получении производных 2Н- имидазо 4,5-Ь хинолин-2-онов, используемых для лечения и профилактики заболеваний, при которых наблюдается склеивание тромбоцитов и тромбозы. 3 табл.

СП

Од

ел

о

,5-Ь}хинолин-2-онов, обладающих ценными Фармакологическими свойствами.

Пример 1. Получение соединений формулы (III).

Раствор нитрогидантоина (8ммоль) формулы (II) в диметилформамиде (60 мл) гидрируют над 10%-ным палла

сн

31560056

нем на древесном угле (0,4 г) при ,219 кг/см. После того, как поглоение водорода прекращалось, смесь ильтровали через инфузорную землю и 5 растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаточное вещество состоит из аминогидантоина Лормулы (III А) , который может, использоваться для получения соединений формулы 10 (I) без дальнейшей очистки. Если небходимо, остаточное вещество может алее очищаться с помощью обычных етодов: растирание или кристаллизация из соответствующего растворителя. 15

Соединения Формулы (III А), привеенные в табл. 1, получают в соответствии с данным способом из соответствующего нитрогидантоина формулы (II).20

Соединение по примеру 1.3 растирают в порошок с диэтиловым эфиром, выход 90%, т.пл. 308-310°С (разл). Спектр ЯМР показывает частичный диме- 25 тилформамидный сольват.

Вычислено, %: С 59,58; Н 6,21;, N 19,17.

С 1(,Н14ЫэОг-0,2СзН.,ИО

Найдено, %: С 59,30; Н 6,17.3Q

N 18,75.

Пример 2. Получение 1,3,9, 9а-тетрагидро-2Н-имидазоС4,5-ЪЗхино- лин-2-оновых соединений формулы (I).

Смесь аминогидантоина Лормулы (III А), в которой а и b представляют водород (16 ммоль), и моногидрата п-толуолсульфокислоты (0,25 г) в метаноле (180 мл) нагревают до темпера- . туры кипения с обратным холодильником в инертной атмосфере (например, в аргоне) в течение 1,25 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырой тетрагидрохинолин формулы (II В). . Очистят с помощью кристаллизации или растирания в порошок остаточного вещества из таких растворителей, как метанол, простой эфир и аналогичные. Если необходимо, могут приготавливать ся кислотно-аддитивные соли тетрагид- рохинолина формулы (I) с помощью под- кисления остаточного вещества в соответствующем растворителе.

Соединения формулы (I), полученные по примеру 2, приведены в табл. 2.

Подкисление остаточного вещества метанольным хлористым водородом и .осаждение диэтиловым эфиром дает с

50

выходом 62% гидра тиров энный хЛорГ ид- рат 8-метил-1 , 3,979а-тетрагидро-2Н- имидазо 4,5-ЬЗхинолин-2-она, т.пл. 220-225°С (разл.).

Вычислено, %: С 53,36; Н 5,33; N 16,97; HjO 4,00.

С НС1-0,55Н20

Найдено, %: С 53,03; Н 5,44; N 16,74; НгО 3,49.

ЯМР (ДМСО-dg): 2,29 (3, синглет), 2,78 (3, триплет, F 15 Гц), 3,30 (1, двойной дублет, F 15 Гц, F 8 Гц), 4,92 (1, двойной дублет, F - 15 Гц, F 8 Гц), 7,15-7,60 (3, мультиплет) , 9,20 (1, широкий синглет), 9,80 (2, широкий синглет).

Пример 3. 7,8-Дрметил-1 ,3, 9,9а-тетрагидро-2Н-имидазо 4, нолин-2-он

Н3С

0

Смесь 5- Х6-амино-2,3-диметилфе- нил)метил -2,4- имидазолилдиона (2,52 г, 10 ммоль), п-толуолсульфокислоты (0,25 г) и метанола (50 мл) греют с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 1 ч. Затем смесь охлаждают, серое твердое вещество отфильтровывают и растворяют в 10%-ном хлористом водороде в метаноле при нагревании. Добавление простого эфира.приводит к ранее описанному 7,8-диметил-1,3,9,9а-тетрагидро-2Н- имидазо А,5-Ь хинолин-2-ону (пример 2-;7) в виде хлоргидрата (1,68 г,87%), т.пл. выше 230°С.

.Вычислено, %: С 57,26; Н 5,61; N 16,70.

CflHfЈlЈ HCl.

Найдено, %: С 56,92; Н 5,48; N 16,44.

ЯМР (ДМСО-d): дельта, 2,20 (ЗН, синглет, СИ 3), 2,27 (ЗН, синглет, СН3)., 2,80 (1Н, триплет, F 14 Гц, бёнзильный Н), 3,34 (1Н, двойной дуб- лет, F 14 Гц, F 8 Ги, бёнзильный Н), 4,84 (1Н, двойной дублет, F - , F 8 Гц, СП; СО), 7,18 (1Н, дублет, F 9 Гц, ароматический Н), 7,31 (1Н, дублет, F 8 Гц, аромагический Н) и 9,22 (2Н, синглет, NH).

Пример 4. 1,3,9,9а Тетрагид- ро-1,8-диметил-2Н-имццазо 4,5-Ь хинот лин-2-он

сн

Получают по примеру 2 из 1-метип- 5- (2-амино-6-метилфенил)метил -2,4- имидазолидина, т.пл. 340-345°С (разл.)

Вычислено, %J С 57,27; Н 5,61; N 16,70.

CflHf3N30-HCl.

Найдено, %: С 57,47; Н 5,55; N 16,64.

Соединения по данному изобретению являются полупродуктами при получении производных 2Н-имидазо(4,5-Ъ хинолин- 2-онов Формулы

Соединения формулы (XII) или их фармацевтические приемлемые соли, а также соединения йормулы (I) обладаю фармакологическими свойствами, которые делают их полезными в качестве ингибиторов сЬосЛодиэстеразы, антиаг- регаторов тромбоцитов крови и/или кардиотонических агентов.

Фармакологические свойства соединений данного изобретения могут быть продемонстрированы с помощью обычных биологических испытаний ин витро и ин виво.

Кнгибирование ин витро агрегирования тромбоцитов.

Различные испытываемые соединения растворялись в диметилсульфоксиде (ДМСО )так, чтобы 5 мкл, добавленных к плазме богатой тромбоцитами, давали бы требуемую испытываемую концентрацию . Проделывались контрольные опыты с носителем и сравнивались с опытами агрегирования, вызванного в богатой

10

15

)

600566

тромбоцитами плязме, содержащей различные концентрации ИСПЫТ-Е аемнн динений. Были получены кривые ответной реакции на дозу v вычислялись величины эффективной концентрации () . данном опыте вегичины EC,U для ципиридолола, Hcrrxnb3veM - го з клиниках антитромбогенного агента, составляют более 512 мкг/ыл по сравнению с АДФ и 45 мкг/мл по сравнению с коллагеном.

В табл. 3 приведены результаты дл« различных соединений Формулы (I)

-Шгибирование агрегирования тромбоцитов после оралькогс назначения.

Агре ометрия проводится ин вктрс на пробах плазмы, богатой тромбоцитами, полученных от крыс, которым были даны дозы испытываемых соединений или носителя. So всех случаях активность определяется через 2 ч после того, как лекарство назначается - орально в различных дозах п/тем кормления через зонд з виде суспензии в 0,9% воды плюс несколько капель ТБИП 20. Активность лекарства выражается в виде ЕД5о (это доза, требуемая для ингибирования вызванного агрегирования на 50%, вычисленной по результатам, полученным на группах из 10 животных, подвергнутых лечению различными дозами испытываемого соединения в сравнении с отдельными контрольными группами),

В данном опыте величина днпи20

25

30

35

0

100 мг/кг, а анагрелила 4,9 мг/кг.Результаты приводятся в :абл. 3 для различных соединений Лормул (XII) и tl) .

Ингибировакие циклической аденозин- монофосфат (AMP) Фосфодиэстеразы.

Меченый тритием сАМР инкубируется с фосфодиэстеразой (РДЕ) ферментом, с полученным из тромбоцитов человека, который превращает часть сАМР в 5 AMP в пробирках для культуры. Данная реакция заканчивается путем погружения пробирок в кипящую водяную баню, п ос ле чего помещают на лед и в каждую пробирку добавляют аликвоту змеиного яда. Данная реакция при erte одном инкубировании превращает 5 AMP в аде- нозин. Для связывания остающегося сАМР добавляют ионообменную смолу. Пробирки центрифугируют для осаждени.: смолы а часть прозрачного плавающего сверху слоя, который содержит радиоактивный аденозин, просчитывают в

0

5

жидкостном сцинтилляционном счетчике. Активность ингибирования сАМР фоссЪо- диэстеразы испытываемого агента определяют с помощью предварительного инкубирования РДЕ ферментного препарата с испытываемым агентом. Получаются значения ответной реакции на дозу, и активность испытываемого агента приводится в виде молярной концентрации (М) испытываемого агента, ингибирую- щей 50% активности РДЕ (IC,). В данном опыте значение IC милринона, известного инотропного агента, составляет моль. Результаты дают- ся в табл. 3 для различных соединений формул (XII) и (I).

Соединения формулы (XII) относятся к категории малотоксичных.

Таким образом, соединения данного изобретения, которые обладают антит- робогенными свойствами и свойствами ингибировать фосфодиэстеразу, по™ез- ны при профилактике или лечении заболеваний, при которых имеют место склеивания тромбоцитов и тромбозы.

Формула изобретения

Способ получения производных 1,3, 9,9а-тетрагидро-2Н-имидазо 4, нолин-2-она общей бюрмулы

(О

45

40

i-

где R, - галоген, низший алкил, низший алкокси или трифторме- тил; каждый водород, галоген,

низший алкил или низший алкокси;

R 4 водород или низший алкил, или их фармацевтически приемлемых солей,, отличающийся тем, что замещенный гидантоин общей Лорму- О лы

(II)

где R - R имеют указанные значения, подвергают восстановлению с получением соединения оПшей формулы

(III)

где R., - RJ имеют указанные значения, с последующей циклизацией полученного соединения формулы (III) и выделением целевого соединения в свободном виде или в виде Фармацевтически приемлемой соли.

Приоритет по признакам:

Таблииа I