Способ получения 7-аминозамещенного-9 @ -метоксимитозана Советский патент 1988 года по МПК C07D487/14 

4

со

О5

00

00

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 7-аминозамещенного- 9а-метоксимитозана формулы О где R, - низший алкил; R,, - низший алкил или R и R вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют пирролидин, пиперидин или тио- морфолин, на основе митомицина С, который обладает противоопухолевой активностью. Цель - упрощение процесса и расширение ассортимента целевых продуктов. Пол.учают их из хлорида хлор- формимидиния формулы (R,)(R) N CHCl С1, гд е R, и R,j указаны вьше, в присутствии третичного амина при 0°С в среде полярного апротон- ного растворителя формулы (R)(R)- -NCHO, где R, и R указаны выше. 1 табл. i О)

см

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 7аминоя амещенно1 о-9а-метоксимнтозанаобщей формулы:

CHgOCONHj

оснз

н

10

RJ

RI и R где R, - низший г1лкил;

низший алкил или вместе с атомом азота, к которому они присоединены образуют пирролидин, пиперидин или тиоморфо- лип.

Целью изобретения является упрощение процесса за счет сокращения стадий и расширение ассортимента целевых продуктов, обладающих противоопухолевой активностью,,

Пример 1 , Получение 7- ((ди- метиламино)-метилен -амино-9а-меток- симитозана,

К раствору митомицина С (ЗЗА мг; 1 ммоль) в 5 мл К,Ы-димеа илформамида (ДМФА) добавляют при-20 С 4 мл 0,5 М раствора Ы,Ы-диметилформимиди- ний хлорида в CHClj, После 5-минутного перемещивания добавляют 1 мл три- этиламина. Реакционную смесь подогревают до О С за 20-минутный период времени. Реакционную смесь разбавляют с помощью и промывают водой. Высушивание над .и удаление растворителей при пониженном давлении дает зеленый остаток. Его хроматографиругот на колонке с окисью алюминия (2% - СНгС12)8 чтобы получить 310 мг (80%) названного вьш соединения.

П р и м а р 2. Получение 7-(1-п рролидинилметилен)-амино-9а-метокси митозана.

Подставляя пирролидинилформимиди ний хлорид иК-формилпирролидин вместо К,К-диметилформимидиний хлорида и ДМФА, соответственно в примере I, получают названное выше соединение с 68%-ным выходом. Данные 5IMP идентичны с литературными данными.

Пример 3. Полунение 7-(1 пиперидинилметилен)-амино-9а-метокс митозана.

Подставляя пиперидинилформимиди- ний хлорид и N-формилпиперидин вместо Г1,Ы-диметилформимидиний хлорида

и ДМФА соотйетственно в примере 1, получают названное выте соединение с 64%-ным выходом. Данные ЯМР идентичны с литературными данными.

Пример 4. Получение (ди- изопропиламино)-метилен -амино-9а- метоксимитозана.

Подставляя Ы,Ы-диизопропилформ- имидиний хлорид и Ы,К-диизопропил- формамид вместо Н,Ы-диметилформ- имидиний хлорида и ДМФА соответственно в примере I, получают названное выше соединение с 37%-ным выходом: ЯМР (пиpидин-d5); 1,20 (мультиплет, 2Н); 2,20 (синглет, ЗН); 2,76 (уширенный синглет, Н); 3,18 (синглет, ЗН); 3,23 (синглет, ЗИ); 3,54 (септет, 1Н, Гц); 3,58 (лублет, Ш, I 14 Гц); 4,06 (двойной дублет, Ш, I 11,5 Гц); 4,48 (дублет, Ш, I 14 Гц); 4,74 (септет, 1Н, Гц); 5,13 (триплет, 1Н, I П Гц); 5,47 (двойной дублет, lli, I 11,5 Гц) 8,05 (синглет, 1Н).

Пример 5. Получение 7-(тио- морфолин-1-илмeтилeнa)-aминo-9a-мe- тoкcимитoзaнa.

Подставляя тиоморфолинилформими- диний хлорид и N-формилтиоморфолин вместо N,N-диметилформимидиний хлорида и ДМФА соответственно в примере 1, получают названное выше соединение с 16%-ным выходом: ЯМР (пири- дин-а5) : 2,00 (синглет, ЗН); 2,44 (мультиплет,.4Н); 2,60 (уширенный синглет, 1Н); 3,00 ( мультиплет, 1Н); 3,09 (синглет, ЗН); 3,44 (мультиплет, 5Н); 3,89 (двойной дублет, 1Н, I 11,1 и 4,2 Гц) 4,26 (дублет, 1Н), I 12,5 Гц) 4,80 (мультиплет, 1Н), 5,33 (двойной дублет, 1Н, I 10,4 и 4,1 Гц) (синглет, 1Н).

Активность против мьшзиной лейкемии Р-388.

В таблице представлены результаты лабораторных испытаний на мьпиах- самках типа CDF«, имплантированных внутрибрюшинно соевым материалом опухоли из 10 асци тных клеток мышиной лейкемии Р-388 и обработанных различными дозами испытуемого соединения примеров 4 и 5 и митомицина С.

Соединения были введены путем внутрибрюшинной инъекции. Группы из шести мьш1ей были использованы для каждого дозированного уровня и они были обработаны единичной дозой сое31436881

динения только один раз в день. Труп- где R и R имеют указанные зааче