Способ получения производных 1,5-бензотиазепина или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1988 года по МПК C07D281/10 A61K31/551 

ы

Изобретение относится к способу получения новых производных 1,5-бен- зотиазепина формулы

0

ЧснОп-О соон

где ,

или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают активностью ингибитора фермента, превращающего ангиотензин,.и могут найти применение в медицине при лечении гипертонии, кардиопатии и церебральной апоплексии.

Целью изобретения является получение производных 1,5-бензотиазепина обладающих активностью ингибитора фермента, превращающего ангиотензи

Пример 1. Смесь третбутило- вого эфира 3(Юамино-4-оксо-2,3,4,5- тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксус ной кислоты (3 г), 100 мл ацетонит- рила, 4,0 г этилового эфира 6-(1- бензилоксикарбонил-4-пиперидил)-2-: хлоргексановой кислоты, 1,0 г три- этиламина и 1,6 г йодистого калия пе ремещивают при 80 С в течение 3 сут. Добавляют этиловый эфир 6-(1-бевзил- оксикарбонил-4-пиперидил)-2-хло.ргек- сановой кислоты (2,0 г) и 0,8 г йодистого калия и продолжают перемешивание при 80 С дополнительно в течение суток. Смесь концентрируют в вакууме, разбавляют 100 мл вода и экстрагируют этилацетатом (300 мл). Экстракт промьгоают водой, сушат безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме. При хроматографической очистке остатка (масло) на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат 2:1) получают третбутиловый эфир 3(R)- з-(1-бензилоксикарбонил-4-пи- перидил)-1(К)-этоксикарбонилпентил амино-4-оксо-2, 3,4,5-тетрагидро- 1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты (3,1 г) в виде бесцветного масла и третбутиловый эфир 3(R)(1-бeнзил oкcикapбoншl-4-пипвpидил)-1-(S)-этoк cикapбoниJIпeнтилЗ амино-4-оксо-2,3, 4,5-тетрэгидро-1,5-бензотиазепин-5- уксусной кислоты (2,1 г) в виде бесцветного масла.

5

0

5

0

5

0

5

0

5

Пример 2, Смесь третбути- лового эфира 3(К)-амино-4-оксо-2,3, 4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5- уксусной кислоты (2,05 г) и 1,5 г этилового эфира 6-(1-бензш1оксикар- бонил-4-пиперидил)-2-метаИсульфонил- оксигексановой кислоты нагревают при 90 С в течение суток. После охлаждения к смеси добавляют 300 мл этилацетата и образовавшийся раствор промывают двумя порциями -(по 30 мл) 5%-ного раствора фосфорной кислоты и затем водой (20 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме, получая маслянистый остаток, который очищают хроматографическн на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат 2:1), получая 0,7 г третбутилового эфира 3(R)(1-бензилоксикарбонил- 4-пиперидил)-1(R)-этоксикарбонилпен- тил амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро- 1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветного масла. Из последующей фракции получают 0,55 г третбутилового эфира 3(R)(1-бeнзилoк- сикарбонил-4-пиперидил)-1(S)-этокси- карбонилпентилЗ амино-4-оксо-2,3,4,5- тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксус- ной кислоты в виде бесцветного масла.

Пример 3. В1501-Ш горячего ацетона растворяют 3,7 г 6-(1-бензш1- оксикарбонил-4-пиперидил)-2-оксигек- сановой кислоты и 4,4 г хинина. После удаления нерастворивщегося вещества посредством фильтрации, раствор помещают выдерживаться в холодильник. Выделившиеся кристаллы собирают посредством фильтрации и перекристаллизо- вывают их три раза из ацетона, получая 1,9 г хининовой соли в виде бесцветных кристаллов. Эту соль (1,2 г) добавляют к смеси 200 мл этилацетата и 50 мл 1 и. соляной кислоты и образовавшуюся смесь тщательно перемешивают. Этилацетатный слой промывают 1 н. соляной кислотой (30, 20 мл) и затем водой, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме. К маслянистому остатку (0,6 г) добавляют 50 мл толуола, 10 мл этилового спирта и 0,05 г паратолуолсульфокислоты. Образовавшуюся смесь перемешивают в течение 3 ч при , охлаждают, разбавляют этилацетатом, промывают дважды водой (по 50 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Выпариванием растворителя получают 0,6 г

31

сложного этилового эфира в виде бесцветного масла, котсфое растворяют в 5 мл пиридина. К перемешиваемому раствору по каплям добавляют 0,5 мл метансульфонилхлорида при температур ледяной бани. После перемешивания в течение 2 ч при температуре ледяной бани, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и снова охлаждают в ледяной бане. Затем добавляют 0,5 мл воды и смесь перемешивают при температуре ледяной бани в течение 30 мин и при комнатно температатуре также в течение 30 мин Смесь разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют этклацетатом (.50 мл) . Экстракт последовательно промыв.ают 10%-ной соляной кислотой, водой, 1 н раствором гидроксида натрия и водой, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме, получают 0,6 г этилового эфира 6-C1-бeнзилoк cикapбoнил-4-пипepидил)-2-мeтaлcyль- фoнилoкcигeкcaнoвoй кислоты в виде бесцветного масла, oi. -12,8° (в метаноле) . Смесь этого сульфоната (0,5 г) и 0,1 г третбутилового эфира 3(R)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетра- гидро-1,5-бензотиазепин-5-уксусной йислоты нагревают при 80-100 С в течение суток. После охлаждения добавляют 200 мл этилацетата, и образовавшийся раствор последовательно промывают 5%-ным раствором фосфорной кислоты (30, 20 мл) и водой, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме, получают желтое масло, которое очищают хроматографически на колонке с силикагелем (гексан: :этилацетат 2:1). Из первой фракции получают 0,45 г третбутилового эфира 3 (.R) - 5- (. 1 -бензилоксикарбонил-4- пиперидил-1(К)-этоксикарбонилпеМ- тил амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро- 1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветного масла. Из второй фракции получают 0,09 г третбутилового эфира 3(К)-Г5-(1-бензилок- сикарбонил-4-пиперидил)-1-(3)-эток- сикарбонилпентил амино-4-оксо-2,3, 4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5- уксусной кислоты в виде бесцветного масла.

Пример 4. В 50 мл горячего ацетона растворяют 5 г 6-(1-бензил- оксикарбонил-4-пиперидил)-2-окси- гексановой кислоты и 4,2 г цинхони- дина. После охлаждения раствор раз

Q 5 n 5 n

0

52

бавляют 50 мл диэтилового эфира и выставляют выдерживаться в холодильнике. Осадившиеся кристаллы удаляют путем фильтрации, а фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 5 мл ацетона и образовавшийся раствор разбавляют 35 мл диэтилового эфира. После вьщерживания в холодильнике образовавшиеся кристаллы собирают путем фильтрации и получают 1,4 г цинхонидиновой соли. Эту соль (1,3 г) добавляют к смеси 200 мл этилацетата и 50 мл 1 н. соляной кислоты и образовавшуюся смесь тщательно перемешивают. Этилацетатный слой промывают 1 н. соляной кислотой (50 мл) и водой (50 мл), сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме, получают маслянистый осадок, который растворяют в смеси 30 мл толуола, 3 мл этилового спират и 0,05 г паратолуолсуль- фокислоты. Этот раствор перемешивают в течение 1 ч при 90-100 С, охлаждают, разбавляют этилацетатом (200 мл) и дважды промывают водой (по 50 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме, получают сложный этиловый эфир в виде бесцветного масла, которое растворяют в 5 мл пиридина. К перемешиваемому раствору по каплям добавляют 0,4 мл метансульфонилхлорида при температуре ледяной бани. После перемешивания в течение 30 мин в смесь добавляют 1 мл воды, и образовавшуюся смесь перемешивают в течение 30 мин при температуре ледяной бани и разбавляют 150 мл этилацетата. Органический слой промывают последовательно 1 н. соляной кислотой (2 раза по 50 мл), раствором бикарбоната натрия (50 мл) и водой, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме, получают этиловый эфир 6-(1-бензилокси- карбонил-4-пиперидил)-2-метансуль- фонилоксигексановой кислоты (0,8 г) в виде бесцветного масла.,7° (в метаноле). Смесь этого мезилата (0,72 г) и 1,46-г третбутилового эфира 3(К)-амино-4-оксо-2,3,4,5- тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксус- ной кислоты перемешивают в течение ночи при 90-100°С. После охлаждения реакционную смесь растворяют в 200 мл этилацетата и раствор промывают последовательно 5%-ным раствором фосформой кислоты (дважды но 30 мл).и родой, сушат над безводньт сульфатом |магния и выпаривают в вакууме, полу- ают желтое масло, которое очищают Ьсроматографически на колонке с сили- кагелем (гексан :этилацетат 2:1). Из первой фракции получают 0,12 г гретбутилового эфира 3(R)-5-(1-бен- зилоксикарбонил-4-пиперидил)-1(R)- этоксикарбонилпентил/амино-4-оксо- 2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин 5-уксусной кислоты в виде бесцветного масла. Из второй фракции получают 0,52 г третбутилового эфира 3(R)- 5- (1-бензш1оксикарбонил-4-пиперидил) 1(5)-этоксикарбонилпентил амино-4- QKCO-2,3,4,5-тетрагидро-1,5 бензо- тиазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветного масла.

Пример 5.В2мл уксусной кислоты растворяют 0,6 г третбутил- 3 (R) - 3- (1 -бензилоксикарбонил-4-пипе ридил -1CR)этoкcикapбoнилпpoпилЗ амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5- бензотиазепин-5-ацетата, к раствору прибавляют 2 мл 30%-ного раствора бромистого водорода в этилацетате и затем оставляют смесь стоять при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционному раствору прибавляют 150 мл диэтйлового эфира и смесь оставляют отстаиваться. После этого растворитель декантируют, осадок промывают диэтиловым эфиром, сушат и получают 0,5 г дигидробромида ;3(R)- 1 (R)-этoкcикapбoни,п-3-(4-пипe- :ридил) пропил амино-4-оксо--2,3,4,5- тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксус |ной кислоты в виде бесцветного по- рошка. - 106° (с 0,6 в метаноле) .

Найдено, %: С 41,43, Н 5,39, N 6,30

C,jHj, . 2НВГ.Н20 .

Вычислено,%: С 41,96; Н 5,60; N 6,68.

Пример 6, Аналогично примеру 5 0,4 г тpeтбyтил-3(R)(1-бензил оксикарбонил -4 -пиперидил)- (S)- этоксикарбонилпропил амино-4-оксо-2, 3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотказепин 5-ацетата обрабатывают бромисть м водородом, 0,35 г дигидробромида 3(К) - 1 -(S) -этоксикарбонил-3-(4-пиперидил)пропил амино-4-оксо-2,3,4,5- тетрагидро-1,5-бензотиазепик-5-уксусной кислоты в виде бесцветного порошка.. fixLln метаноле

3SI326

Найдено, Z: С 40,47; Н 5,32; N 6,28.

C2,H.,,N,05.S 2 HBr-HjO. Вычислено, %: С 40,81-, Н 5,76;

N 6,49.

Пример 7. Б4млО,1Н водного раствора гидроокиси натрия растворяют 0,15 г дигидробромида 3(R)D(5)-этоксикарбонил-3-(4-пиперидил) пропил амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагид- ро-1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты, полученной в примере 6, и раствор оставляют стоять при комнатной

температуре в течение 2 ч. Раствор слабо подкисляют с помощью 1 мл уксусной кислоты и очищают колоночной хроматографией на Amberliti XAD-2 (метанол:вода 1:1). Элюат концентрируют при пониженном давлении, остаток лиофильно высушивают и получают 0,06 г 3(R)(S)-кapбoкcи-3-(4-пи- перидил)пропил амино-4-оксо-2,3,4,5- тетрагидро-1,5-бензотиазепин-уксусной кислоты в виде бесцветного порошка. . - 128° (с 0,1 в смеси метанол-вода). Масс-спектр (m/fe): 422 CMH ); при добавлении KJ: 450 СМ+К).

Найдено. %: С 54,05, Н 6,17;Ы 9,21

C.H.N.O.S .

Вычислено, %: С 54,65$ Н 6,65;N 9,56. П р и м е р 8. Смесь 0,4 г третбутилового эфира 3(R)-aMHHo-4-pKco- 2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин5-уксусной кислоты, 1 г этилового эфира 4-(1-бензилоксикарбонил-4-пи- перидил)-2-хдормасляной кислоты, 0,2 г триэтиламина, 0,9 г иодида калия и 50 мл ацетонитрила нагревают

с обратным холодильником в течение 2 суток. После охлаждения реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, и остаток очшцают хроматографически на колонке с сипикагелем (гексангэтилацетат 2:1), получают 0,15 г третбутилового эфира 3(R)(1-бензштоксикарбонил-4-пи- перидил)-1(R)-этoкcикapбoнилпpoпшI- амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5бензотиазепин-5-уксусной кислоты и 0,25 г третбутилового эфира 3(R)-3 1 -бензилоксикарбонил-4-пипе- ридил -1(8)-этоксикарбонШ1Пропил/ амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5бензотиазепин-5-уксусной кислоты

в виде бесцветных маслянистых продуктов .

Пример 9.-В1МЛ уксусной кислоты растворяют 0,5 г третбутило7

вого эфира 3(R)(1-бензилокси- карбонил-4-пиперидил)-1-(R)-этокси- карбонилгексил амино-4-оксо-2,3,4,5- тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксус ной кислоты и к этому раствору добав ляют 2 мл 30%-ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте, смес выдерживают при комнатной температур в течение 1 ч. К реакционному раство ру добавляют 200 мл диэтилового эфира и дают смеси отстояться. Жидкость над осадком декантируют и осадок растворяют в 20 мл 1 н. водного раствора гидроксида натрия, после чего

дают раствору отстояться при комнатной температуре в течение 30 мин. Этот раствор нейтрализуют, добавляя в него 2 мл уксусной кислоты, и очищают на колонке методом МС1 гель-хроматографии (вода: метанол 1:2). Элюент концентрируют при пониженном давлении, и остаток лиофилизуют, полчают 0,23 г 3(R)(R)-Kap6oKCH-6- (4-пиперидил)гексил амино-4-оксо-2,3 4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5- уксусной кислоты в виде бес цв етного порошка, 144° (в воде).

Пример 10.В1мл уксусной кислоты растворяют 0,9 третбутилово- го эфира 3(К)(1-бензилоксикарбо- нил-4-пиперидил)-1-(S)этоксикарбонил гeкcилJ амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1 ,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты и к этому раствору добавляют 2 мл 30%-ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте, вьщер- живают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Б реакционный раствор добавляют 200 мл диэтилового эфира, и дают ему отсто- яться. Жидкость над осадком декантируют и осадок растворяют в 30 мл 1 н. водного раствора гидроксида натрия, после чего оставляют раствор вьщерживаться при комнатной темпера- туре в течение 30 мин. В раствор добавляют 3 мл уксусной кислоты и i; очищают методом МС1 гель-хроматографии (водагметанол 1:2). Элюент концентрируют при пониженном давлении и остаток лиофилизируют, получая 0,43 г 3(К)(8)-карбокси-6-(4-пи- перидил)гексил амино-4-оксо-2,3,4,5- тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксус- ной кислоты в виде бесцветного порош- ка. oi}j3 - 121° (в воде), масс-спектр вторичных ионов (м/е) : 464 (MH) .

Пример 11, В 1,5 мл уксусной кислоты растворяют 0,3 г трет

20

- - ье - ,

ib

у, „с

- 35 4550- 55

528

бутилового эфира 3(R)(1-бенэил- оксикарбонил-4-1Ш11еридил)-1 (5)-эток- сикарбонилгептил амино-4-оксо-2,3, 4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5- уксусной кислоты и к этому раствору добавляют 1 мл 30%-ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте, смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 0,5 ч. В реакционный раствор добавляют 80 мл диэтилового эфира, и дают раствору отстояться. над осадком декантируют, осадок растворяют в 10 мл 1 н. водного раствора гидроксида натрия, выдерживают раствор при комнатной температуре в течение 30 мин. Раствор нейтрализуют 2 мл уксусной кислоты и очищают хроматографически на колонке ХРД-2 (вода:метиловый спирт 1:1). Элюент концентрируют при пониженном давлении и остаток лиофилизируют, получая 0,1 г 3(R)-fl (S)-кapб- oкcи-7(4-пипepидил)-гeптилЗ-aминo- 4-oкco-2,3,4,5-тeтpaгидpo-1 ,5-бензо- тиазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветного порошка. (в воде). Масс-спектр вторичных ионов (т/е): 478 (МН).

Пример 12. ВЮмл уксусной кислоты растворяют 5,2 г третбутило- вого эфира 3(К)(1-бензилсксикар- бонилпиперидин)-1(S)-этоксикарбонил- пентил амино-4-оксо-2,3,4,5-тетра- гидро-1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты и добавляют 10 мл 30%-ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте. Смесь вьщерживают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, а затем в смесь добавляют 200 мл диэтилового эфира. После отстаивания жидкость над осадком удаляют посредством декантации, осадок растворяют в 90 мл 1 н. водного раствора гидроксида натрия. После выдерживания смеси при комнатной температуре в течение 1,5 ч, смесь нейтрализуют уксусной кислотой (10 мл), очищают хроматографически на колонке с МС1-гелем (вода:метанол 1:1). Элюат концентрируют при пониженном давлении приблизительно до объема 10 мл и вьщелившиеся кристаллы собирают посредством фильтрации и сушат, получают 2,1 г 3(R)-fl(S)- карбокси-5- (4-пиперидил) -пентил амн- но-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5- бензотиазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветного кристаллического порошка, плавящегося при температуре

гства гиппуровой кислотыу производимой ФПА при добавлении соединения Раствор соединения I в буферном Растворе 5%-ного диметилсульфоксида 100 мМ обратной соляной кислоты (Н 8,3 5.содержит 300 мМ хлористого натрия) добавляют к 100 мл ФПА (концентрация белка 200 мг/мл) и 100 мкл 1,25 мМ ГГЛ. В этом эксперименте

бКгферный раствор, содержащий диметил сульфоксид в концентрации5 равной концентрации в испытуемом растворе, использовался в качестве контрольного. После нагревания раствора при в течение 1 ч в него добавляют 1150 мкл 1 и. соляной кислоты, для 10ГО, чтобы прервать реакцию. После добавления 0,8 мкл этилацетата раствор центрифугируют со скоростью 1|1500 об/мин в течение 2 мин. Из эти 4цетатного слоя отбирают аликвоту в 0,5 мл и сушат ее при температуре не йыше 40°С в потоке газообразного с1зота. Остаток тщательно смешивают е, 4,5 мл дистиллированной воды, и с1месь подвергают колориметрическому г нализу при длине волны 223 нм.

Результаты испытания, полученные ля соединения i 5 представлены в абл. 1 .

Экспериментальный пример 2.

Влияние соединений 1 на гипёрто- ь ическую активность ангиотензина 1

(Методика эксперимента).

В качестве экспериментальных жи йотных применяли самцов, крыс ССпра- i ye-Ауолей) весом от ЗбО до 400 г, йоторьк кормили при свободном достуственно, для того чтобы измерить гипертоническую активность. Затем внутривенно вводят 300 мкг/кг соединения

1 в виде изотонического солевого раствора и через 5, 10, 30, 60, .90 и 120 мин после этого введения повторно инъектируют ангиотензин I и II, чтобы проследить гипертонические реакции„ При расчете процента ингибирования гипертонической активности ангиотензина I, величину процента ингибирования корректировали на основании изменения во времени гипертонической реакции, вызываемой ангио- тензином II.

Результаты испытания, полученные для соединения; 1, представлены в табл. 2

Соединения 1 относятся к малотоксичным соединениям и могут найти приенение в медицине.

45

Формула изобретения

Способ получения производных ,5-бензотиазепина формулы

/-

(CH2)

У-:МНСИ- Соон

N I 0

сн.соон

где п 2-6,

или их фармацевтически приемлемых солей, отлкч-ающийся тем, что соединение общей формулы

л

I о

CHjCOORi

где R - разветвленный низший алкил, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

, 1435152

Кд - бензилоксикарбонил, полученное соединение подвергают гидролизу и выделяют целевой продукт в виде фармацевтически приемлемой соли или в свободном виде.

Т а б л и ц а 1

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности лучения производных 1,5-бензотиазе- пина общей формулы 6н СН-СН СН-9-С-.. -I(CH,COOH)-c a -CHl-CHir. где X ь - ЫН-СН СООЮ- СНг1„-СН-СН4-СНг- -NH-CH -CH, , или их фармацевтически приемлемых солей, которые позволяют ингибировать фермент, превращающий ангиотензин, и могут найти применение в медицине при лечении гипертонии, кардиопатии. и церебральной апоплексии. Цель изобретения - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут ре- акцией соединения общей формулы.II CH CH-CH CH-C C-N снг-соок -С Го1 -СИ NHiT-СНг-S, где R - разветвленгг I ный низший алкил, и соединения общей формулы АгООС-СНК СсН -СН-СН -СН,- -NR., где R низший алкил; R-j - галоген или низшая алкилсульфо- нилоксигруппа, бензилоксикар- бонил. Полученное соединение гидроли- зуют и вьщеляют целевой продукт в свободном виде или в виде соли. Новые вещества малотоксичны и ннгиби- руют фермент, превращающий ангиотензин I на 98%. 2 табл., § xsfA.

(CH2)

I , R 7 - СН СООК 2

Rj низший алкилJ

Rj - галоген или низший алкил- сульфонилоксигруппа;

10

300

100

100

Таблица 2

100

100

95

79