Способ получения производных 1,5-бензотиазепина или их солей с галогенводородной кислотой Советский патент 1989 года по МПК C07D417/12 A61K31/554 

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, а именно к способу получения новых производных 5 1,5-бензотиазепина или их солей с га логенводородной кислотой, обладающих способностью ингибировать действие фермента,, превращающего ангистензин, и фермент (кининазу), разлагающего Ю брадикинин, у животных, з частности у шeкoпитaюп иx, и может применяться в медицина, например, для дийгности ки,предупреждения и лечения гипертонии и вызываемых гипертонией нарушений 15 кровеносной системы, таких как у.ар диопатия или церебр&льная апоплексия Цель изобретения получение новых производных: 1,5-бенз;отиазепина, обладающих новьм видом активности для 20 данного ряда соедин€;ний.

Пример 1. В 50 мл этанола растворяют 2 г тpeт-бyтил-3(R) НО-4-ОКСО-2,3,4,З-тетрагидро-1,5- . -бензотиазепин-5-ац€татар к раствору . прибавляют 0,43 г Уксусной кислоты, 4,5 г этил-4--(1-бензилоксикарбонил- -4-пиперидил)-2-оксобутирата и 10 г молекулярного сита ЗА. Смесь пераме- шивают при комнатной тем1ературе в 30 течение 1 ч и в смесь по каплям при

комнатной температуре и перемешивании в течение 2, 5 ч прибавляют раствор 0,4 г натрийцианоборгидрида в 30 мл этанола. Затем к смеси в течение 3 ч 35 по каплям дополнительно прибавляют раствор 0,5 г натрийцианоборгидрида в 20 мл этанола. Реакционный раствор оставляют стоять в течение ночи, концентрируют при пониженном давлении 40 н к остатку прибавляют 300 мл воды и 300 мл .этилацетата, после чего производят встряхивание, Нерастворимые соединения отфильтровывают, этилаце- татный слой сутпат над безводным суль-45 фатом магния и концентрируют при пониженном давлении. К остатку прибавляют раствор 1 г щавелевой кислоты в 50 мя диэтилового эфира и диэтило- вый эфир (50 мл) . ПрибаЕ1ляют петро- 50 лейный эфир (200 мл), затем тщательно встряхивают и смесь оставляют отстаиваться . Супернатант декантируют и к осадку снова прибавляют 100 мл пет- ролейного эфира и встряхивают. Слой 55 петролейного эфира удаляют декантированием, к осадку прибавляют 50 мл воды и 200 мл этилацетата и затем к

смеси для достижения нейтрализации прибавляют избыток бикарбоната натрия. Слой этилацетата промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния, концентрируют прИ пониженном давлении и получают маслянистое соединение. Этот продукт разделяют и очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этил- ацетат от 2:1 до 4:3) и получают первую фракцию, представляющую собой 0,6 г трет-бутил-3(К)(1-бензш1- оксикарбонш1-4-пиперидил)-1(Е)-эток- сикарбонилпропил амино-4 оксо-2,3,4, 5-тетрагцдро-1,5-бензотиазепин-5-аце тата 3 виде бесцветного маслянистого соединения.

ИК (чистый) V,c , 3320 (NH) U40, 1700, 1680 (). .

Масс-спектр (т/е) : 639 (М).

Из следующей фракции получают 1,3 г трет-бутил-3(К)(1-бензилок сикарбонил-4-пиперидил)-1(S)-этокси- карбонил амино-4-оксо-2,3,4,5-тетра- гидро-1,5-бензотиазепин--5 ацетата в виде бесцветного маслянистого соединения .

ИК, (чистый) V, , см- : 3320 (NH), 1740, 1700, 1690, 1670 (). Масс-спектр (т/е): 639 (М). Пример ы2иЗ. Сложные о/-ке- тоэфиры вводят в реакцию с трет-бу- тил-3(R)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетра- гидро-1,5-бензотиазепин-5-ацетатом аналогично примеру 1, получают в виде маслянистых соединений соединения, указанные в табл. 1.,

Пример4.В20мл5н. раствора хлористого водорода в этилаце- тате растворяют 0,3 г трет-бутил- -3(R)(1-бензилоксикарбонил-4-пи- перидил)-1(8)-этоксикарбонилпропил - амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5- -бензотиазепин-5-ацетата, полученного в примере 1, раствор оставляют стоять при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционному раствору прибавляют 200 ми петролейного эфира, в результате чего вьтадает в осадок хлористоводородная соль 3(R)(1- -бензилоксикарбонил-4-пиперидил)- -1(8)-этоксикарбонилпропил амино- -4-ОКСО-2,3,4,5-тетрагидро-1,5гбен- зотиазепин-5-уксусной кислоты. Супер- натантную жидкость декантируют, после сушки получают 0,22 г бесцветного порошка.

Вычислено, %: С 56,46; Н 6,32; N 6,58.

СзоН т ЬОтБ-НС - /) Найдено, %: С 56,29i Н 6,31,- N 6,57.

CO JD- 90 (с 0,6, в метаноле), Примеры 5-8. Бензотиааепи- новые производные, полученные в примерах 2 и 3, обрабатывают хлористым водородом аналогично примеру 4, получают соединения указанные в табл.

Пример9. В2мл уксусной кислоты растворяют 0,6 г трет-бу- тил-3-(Е)(1-бензилоксикарбонил- -4-пиперидил)-1 (К)-этоксикарбонилпропил амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагид-20 зотиазепин-5-уксусной кислоты в виде

ро-1,5-бензотиазепин-5-ацетата, полученного в примере 1, к раствору прибавляют 2 ЦП 30%-ного раствора бромистого водорода в этилацетате и затем оставляют смесь стоять при ком- 25 натной температуре в течение 1 ч. К реакционному раствору прибавляют 150 мл диэтилового эфира и смесь оставляют 1-отстаиваться. После, этого супернатант декантируют, осадок про- ЗО мывают диэтиловым эфиром, сушат и получают 0,5 г дигидробромида 3(R) (R)-этоксикарбонил-3-(4-пиперидил)- пропил Замино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагид- ро-1,5-бензотиазепин-5-уксусной .кис- с лоты в виде бесцветного порошка.

Вычислено, %: С 41,98; Н 5,60, N 6,68.

,Мз058-2НВг-КзО

Найдено, %: С 41,43; Н 5,39; 40 N 6,30.

Го З д - 106. (с 0,6, в метаноле).

Пример 10. Аналогично примеру 9 0,4 г трет-бутил-3(К)-ГЗ-(1-бен- зилоксикарбонил-4-пиперидил)-1(S)- -этоксикарбонилпропилJ амино-4-оксо-2, 3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин- -5-ацетата, полученного в примере 1, обрабатывают бромистым водородом.и получают 0,35 г дигидробромида 3(R)- g,. ft(S)-этоксикарбонил-3-(4-пиперидил ) пропил J амино-4-оксо-2,3,4, рагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксуснрй кислоты в виде бесцветного порошка. С 40,81i Н 5,76i

бесцветного порошка.

Вычислено, %: С 54,65 Н 6,65; N 9,56. .

N

Найдено, %: С 54,05; Н 6,17; 9,21.

Масс-спектр (т/е): 422 (NH), при добавлении К1: 460 (М+К).

«s/jp- 128(с 0,, в смеси метанол - вода).

Примеры 12и 13. Бензотиазе- плновые производные, полученные в примерах 6 и 8, подвергают гидролизу с помощью 1 н. водного раствора гидроокиси натрия аналогично примеру 11, после чего очищают колоночной хроматографией и получают соединения, указанные в табл. 3, в виде бесцветного порошка.

.Вычислено, N 6,49.

.,Nj05S-2HBr-KiO Найдено, %: С 40,47 Н 5,32i .N 6,28.

Пример14. ВЮмл этанола растворяют 0,25 г дигидробромида 3(R)(5)-этоксикарбонил-3-(4-пипе- ридил)пропил амино-4-оксо-2,3,4,5- -тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-ук- сусной кислоты, полученного в примере 10, и к раствору прибавляют 67 мг ацетата натрия и, 52 мг бензальдегида. В смесь по каплям в течение 30 мин прибавляют раствор 31 мг натрийциа- ноборгидрида в 10 мл этанола. Этанол выпаривают при пониженном давлении и к остатку прибавляют 50 мл воды. Смесь слегка подкисляют с помощью уксусной кислоты и три раза экстрагируют с помощью 50 мл хлористого метилена. Экстракт промывают . небольшим количеством воды и концентрируют при пониженном давле55

86 (с 0,6, в метаноле) . Пример 11. В 4 мл 0,1 н. водного раствора гидроокиси натрия растg воояют 0,15 г ди гидро бромида 3(R)- -Ц(8)-этоксикарбонил-3-(4-пипери- дил) пропил амино-4- Оксо-2,3,4,5-тет- рагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты, полученной в примере 10, и

0 раствор оставляют стоять при комнат- ной температуре в течение 2 ч. Раствор слабо подкисляют с помощью 1 мл уксусной кислоты и очищают колоночной хроматографией (метанол:вода 1:1).

5 Элюат концентрируют при пониженном давлё1нии, остаток лиофильно высушивают и получают 0,06 г 3(R)-t1(S)- -карбокси-3(4-пиперидил)пропил ами- но-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бенбесцветного порошка.

Вычислено, %: С 54,65 Н 6,65; N 9,56. .

N

Найдено, %: С 54,05; Н 6,17; 9,21.

Масс-спектр (т/е): 422 (NH), при добавлении К1: 460 (М+К).

«s/jp- 128(с 0,, в смеси метанол - вода).

Примеры 12и 13. Бензотиазе- плновые производные, полученные в примерах 6 и 8, подвергают гидролизу с помощью 1 н. водного раствора гидроокиси натрия аналогично примеру 11, после чего очищают колоночной хроматографией и получают соединения, указанные в табл. 3, в виде бесцветного порошка.

0

,.

Пример14. ВЮмл этанола растворяют 0,25 г дигидробромида 3(R)(5)-этоксикарбонил-3-(4-пипе- ридил)пропил амино-4-оксо-2,3,4,5- -тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-ук- сусной кислоты, полученного в примере 10, и к раствору прибавляют 67 мг ацетата натрия и, 52 мг бензальдегида. В смесь по каплям в течение 30 мин прибавляют раствор 31 мг натрийциа- ноборгидрида в 10 мл этанола. Этанол выпаривают при пониженном давлении и к остатку прибавляют 50 мл воды. Смесь слегка подкисляют с помощью уксусной кислоты и три раза экстрагируют с помощью 50 мл хлористого метилена. Экстракт промывают . небольшим количеством воды и концентрируют при пониженном давле5

НИИ Результирующее маслянистое соединение растворяют в Г мл хлористого метилена и к раствору прибавляют 0,5 МП 5 н, раствора хлористого водорода в уксусной кислоте. Выпавший в осадок бесцветный порошок промывают диэтиловым эфиром, сушат и получают 157 мг дигидрохлорида 3(R)( Т- бен- зил-Д-пиперидил)- (5)-этоксикарбо- нилпропилД амино-4-оксо-2,3,4,5-тетра- гидро-1,5-бензотиа;зепин-5 уксусной кислоты.

С 55,23 Н 6,55i

N

HjO

Вычислено, N 6,66,

C gHg NjOfS 2РгС1

Найдено, %: С 54,92 Н 6,74; 6,14.

76°(С 0,4, в метаноле).

Пример 15. В5мл этилацета- та растворяют 0,1 г дигидробромида 3(К)(8)-этоксикарбонил-3-(4-пипе- ридил)пропил амино-4-оксо-2,3,4,5- -тетрагидро-t,5-бензбтиазепин-5-ук-- сусной кислоты, полученного в примере 10, и К раствору прибавляют 66, 2 г триэтиламина.- К смеси по каплям в течение 2 мин при охлаждении на ледя-- ной бане и перемеш:«вании прибавляют раствор 23 мг бензоилхлорида- в 2 мп этилацетата. Реакционный раствор пе- ремепшвают при комнатной температуре в течение 50 мин, прибавляют 20 мл петролейного эфира и затем 6 раз проводят экстрагирование с помощью 20 м насьш1енного водного раствора бикарбоната натрия. Водный слой слегка подкисляют хлористоводородной кислоС 56,98, Н 5,99i

Найдено, N 7,oi.

Пример 16. Аналогично примеру 15 0,12 г дигидробромида 3(R)- (5)-этоксикарбонил-3-(4-пипери- дил)пропилJaминo-4-oкco-2,3,4,З-тет- рагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты, полученного в примере 10,

вводят в реакцию с ацетилхлоридом и получают 77 мг хлористоводородной соли 3(R)(1-ацетил-4-пиперидил)- 1(8)-этоксикарбанилпропил}амино- -4-ОКСО-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветного порошка,

97 (С , в метаноле). Пример 17. В 30 мл этилового спирта растворяют 2,1 г трет-бутилового эфира 3(К)-амино-4-оксо-2,3,4,5- -тетрагидро-1,5-бензотиазепин- 5-ук- сусной кислоты, Oj4 г уксусной кислоты, 2,5 г этилового эфира 5-(1-бензил оксикарбонш1-4-пиперидил)-2-ок(:о

валериановой кислоты и 10 г молекулярного сита ЗА добавляют к этому раствору. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин, и к смеси при перемешивании по каплям в течение 3 ч добавляют раствор 0,4 г цианоборгидрида натрия в 50 мл этилового спирта. Реакционный раствор выдерживают при комнатной температуре в течение ночи и концентрируют при

пониженном давлении, к остатку добавляют 300 мл воды и 300 MJ4 этилацетата, после этого встряхивают. Нерастворенное вещество удаляют посредством фильтрации, и этилацетатный слой вы

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 1,5-бензотиа- зепина формулы Н (CH2)m-R3(i) WlJ-CH-COORi тл, CH2-COOR2 где R и R независимо друг от друга- Н или низший алкил, m 2-6, P-j 4-тетрагидропиранил, 4-тетрагидротиа- пиранил, 4-пиперидил, незамёщенньй или замещенный по атому азота ациль ной или бензильной группой, или их солей с галогенводородной кислотой, которые могут использоваться в медицине . Цель - выявление новых соединений указанного класса, обладающих способностью ингибировать действие фермента. Получение ведут из 3-ами- НО-4-ОКСО-2,3,4,5-тетрагидро-1,5- -бензотиазепин-5-уксусной кислоты или ее алкилового сложного зфира и соединения формулы R, - 0-СО-СО-(СН j) -R, где R,, R и m - указано выше, в восстановительных условиях с последующим в случае, когда в соединении формулы (I) RI - низший алкил и/ил и R - низший алкил, гидролизом его для получения соединения формулы (I), где. R, и/или R - И, или. в случае, когда в соединении форьгулы (I) группа R3 1-ацил-4-пиперидил, сольволи- зом последнего дЛя получения соединения формулы (I), где группа R 4-пиперидил, или в случае, когда в соединении формулы (I) Rj 4-пиперидил, взаимодействием его с соедй- нением формулы R4 Hal, где Кч ацил, Hal - галоген, для получения соединения формулы (I), где R 1-ацил-4-пиперидил, или в случае, когда в соединении формулы (I) Р-з 4-пиперидил, взаимодействием последнего с бензальдегидом в восстановительных усло1виях для получения соединения формулы (I), где Rj - 1-бен- зил-4-пиперидил,, и полученное соединение формулы (I) выделяют в свободном виде или в виде его соли с гало- генводородной кислотой. 6 табл. I (У) «й 2 ts9 сл to см

45

той и три раза экстрагируют с помощью 40 сушивают над безводным сульфатом маг- 30 мл хлористого метилена. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Результирующее маслянистое соединение растворяют в 1 мл этилацетата и к раствору прибавляют 0,3 мл 5 н. раствора хлористого водорода в этилацетате, после чего проводят разбавление диэтиловым эфиром. Выпавший осадок промывают диэтиловым эфиром, сушат и получают 28 мг хлористоводородной соли 3(К)-3- 1-бензоил-4-пипе ридил(-1(8)-этоксикарбОнил)пропил - амино-4 Оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5- -бензотиазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветного порошка.

Вычислено, %: С 57,27 Н 6,30; N 6,91.

CiaHjirNjf tS-b Cl -H,jO

50

55

ния и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют 20 i этилацетата и 2 г щавелевой кислоты, смесь тщательно встряхивают и мешают с 300 МП петролейного эфира, после чего оставляют смесь выдерживаться. Часть раствора удаляют посредством декантации, к оставшемуся осадку добавляют 100 мл воды и 200 мл этил- ацетата, после чего добавляют избыток гидрок арбоната натрия для осуществления нейтрализации. Этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магыия и концентрируют при пониженном давлении, получая маслянистый материал . Этот продукт вьщеляют и очищают хроматографически на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат 2:1), получая из первой фракции

сушивают над безводным сульфатом маг-

ния и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют 20 i этилацетата и 2 г щавелевой кислоты, смесь тщательно встряхивают и мешают с 300 МП петролейного эфира, после чего оставляют смесь выдерживаться. Часть раствора удаляют посредством декантации, к оставшемуся осадку добавляют 100 мл воды и 200 мл этил- ацетата, после чего добавляют избыток гидрок арбоната натрия для осуществления нейтрализации. Этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магыия и концентрируют при пониженном давлении, получая маслянистый материал . Этот продукт вьщеляют и очищают хроматографически на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат 2:1), получая из первой фракции

I

0,4 г трет-бутилового эфира :J( -(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)- -1 СК.)-этоксикарбонилбутил 1амино-4-ок со-2,,5-тетрагидро-1,5-бензотиазе пин-5-уксусной кислоты в виде бесцветного маслянистого материала.

ИК-спектр (в чистом виде),-, , см- : 3310 (NH), 1730, 1680 (С ). Масс-спектр (т/е): 653 (М). Из следующей фракции получают 0,8 г трет-бутилового эфира 3(R) -(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)- -1 (5)-этоксикарбонилбутил амин9-4-ок со-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазе пингЗ-уксусной кислоты в виде бесцветного маслянистого материала.

ИК-спектр (в чистом виде) , , см- : 3320 (NH), 1730, 1690 ().

Масс-спектр (т/е): 653 (M). Пример 18. В 2мл уксУсной кислоты растворяют 0,4 г трет-бути- лового эфира 3(К)(1-бензилокси- карбонил-4-пиперидил)-1(Е)-этокси

карбонилбутил амино-2,3,4,5-тетрагид- 25 кислоты, раствор вьщерживают при ком- ро-1,5-бензотиазепин-5-уксусной кис- натной температуре в течение 30 мин. лоты и к этому раствору добавляют Этот раствор нейтрализуют 2 мл уксус- 2 мл 30%-ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте, после ченой кислоты и очищают методом гель- хроматографии КС1-гель (СНР 20Р от

150 до 300 мкм) на колонке (элюент вода:метанол 2:1). Элюент концентрируют при пониженном давлении и остаток лиофилизируют, получая 0,3. г 3(R)-.l (5)-карбокси-4-(4-пнперидил)- бутил амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро- 1 ,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветного порошка.

го смесь вьщерживают при комнатной 30 температуре в течение 1,5 ч. В реакционный раствор добавляют 50 мл ди- этилового эфира, дают смеси отстояться. Жидкость над осадком декантируют, осадок промывают диэтиловым эфиром 35 и высушивают, получая 0,4 г дигидробромида 3(R)(К)-этоксикарбонил- -4-(4-пипepидил)бyтилJaминo-4-oкco-2, 3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиаз епин- -5-уксусной кислоты в виде бесцвет- 40 ного порошка.

Вычислено, %: С 41,76; Н 5,94 N 6,35.

CljH-asNjOsS 2HBr-2K O

150 до 300 мкм) на колонке (элюент вода:метанол 2:1). Элюент концентрируют при пониженном давлении и остаток лиофилизируют, получая 0,3. г 3(R)-.l (5)-карбокси-4-(4-пнперидил)- бутил амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро- 1 ,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветного порошка.

Вычислено, %: С 53,49 Н 7,05; N 8,91.

,H.25Nj05-S-2H O

Найдено, %: С 42,07; Н 6,16; N 6,09.

111 (в метаноле). Масс-спектр (т/е): 463 (М). Пример 19. В 2мл уксусной

.45

Cat

Найдено, %: С 53,77 Н 7,11; N 8,96.

Co Jxi 117 (в смеси метанол - вода).

Масс-спектр вторичных ионов (т/е) 436 (МН).

Пример 21. В 30 мл этилового спирта растворяют 3 г трет-бутилово го эфира 3(R)-aминo-4-oкco-2,3,4,5кислоты растворяют 0,8 г трет-бутило- §0 тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-уквого эфира 3(К)(1-бензилоксикар- бонил-4гпиперидил)-1(8)-этоксикарбо- нил бутил - амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1 ,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты и к этому раствору добавляют 3 мл 30%-ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте, после чего смесь вьщерживают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. В реак55

сусной кислоты и к этому раствору добавляют 0,58 г уксусной кислоты, 4,4 г этилового эфира 6-(1-бензилок- сикарбонил-4-пиперидил)-2-оксогекса- новой кислоты и 10 г молекулярного сита ЗА, Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин в эту смесь при комнатной температур по каплям, в течение 3 ч при переме

8

ционноспособный раствор добавляют 50 мл диэтилового эфира, дают смеси отстояться. Жидкость над осадком декантируют, осадок промывают диэти- ловым эфиром и высуишвают, получая 0,75 г дигидробромида 3(R)-C1(S)- -этоксикарбонил-4-(4-пиперидил)бутил амино-4-оксо-,3,4,5-тетрагид- ро1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветного порошка.

Вычислено, %: С 42,34; Н 5,87i N 6,44.

С

2НВГ-3/2П10

N

Найдено, %: С 42,35j Н 6,08; 6,Т-2.

89° (в метаноле).

Масс-спектр (т/е): 463 (М).

Пример 20; В 12мл 1 н. ного раствора гидроксида натрия воряют 0,5 г дигидробромида 3(R)- С1(5)-этоксикарбонил-4-(4-пинрри- дил)бутил амино-4-оксо-2,3,4, 5-тетра гидро-1,5-бензотиазепин-5-уксусной

вод раскислоты, раствор вьщерживают при ком натной температуре в течение 30 мин. Этот раствор нейтрализуют 2 мл уксус

ной кислоты и очищают методом гель- хроматографии КС1-гель (СНР 20Р от

кислоты, раствор вьщерживают при ком- натной температуре в течение 30 мин. Этот раствор нейтрализуют 2 мл уксус-

150 до 300 мкм) на колонке (элюент вода:метанол 2:1). Элюент концентрируют при пониженном давлении и остаток лиофилизируют, получая 0,3. г 3(R)-.l (5)-карбокси-4-(4-пнперидил)- бутил амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро- 1 ,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветного порошка.

Вычислено, %: С 53,49 Н 7,05; N 8,91.

,H.25Nj05-S-2H O

Cat

Найдено, %: С 53,77 Н 7,11; N 8,96.

Co Jxi 117 (в смеси метанол - вода).

Масс-спектр вторичных ионов (т/е): 436 (МН).

Пример 21. В 30 мл этилового спирта растворяют 3 г трет-бутилового эфира 3(R)-aминo-4-oкco-2,3,4,5 тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-ук

сусной кислоты и к этому раствору добавляют 0,58 г уксусной кислоты, 4,4 г этилового эфира 6-(1-бензилок- сикарбонил-4-пиперидил)-2-оксогекса- новой кислоты и 10 г молекулярного сита ЗА, Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин и в эту смесь при комнатной температуре по каплям, в течение 3 ч при переме9

1454252If

.шивании добавляют раствор 0,61 г ци- зотиазепин-5-уксусной кислоты в виде ,аноборгидрида натрия в 50 мп этиле- бесцветного порошка.

вого спиртаРеакционнуга смесь выдерживают при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют 100 мл воды и 200 мл этилг,цетата, после че го смесь-тщательно вс тряхивают. Не- г- растворимое вещестЕю удаляют ф шьтра- цией, этилацетатньш слой промывают 10%-ным раствором фосфорной кислоты .в воде, затем 0,1 к, водным раство

Вычислено, %: С 43,85; Н 4,98; N 6,39.

Cl HjsNjOjS -2KBr.%0 Найдено, %: С 43,95i Н 6, N 6,47.

108 (в метаноле). 1 Масс-спектр (т/е); 477 (М). П р и м е р 23. В 1 мл уксусной кислоты растворяют 0,75 г трет-бути- пового эфира 3(К)-С1-(1-бензилокси- карбонил-4-пиперидил)-1(8)-этокси- ром гидроксида натгжя и водой, высу- ig карбонилпентил амино 4-оксо-2,3,4,5- шивагот над безводным сульфатов маг- ,-тетрагидро-1;5-бензотриазепин-5-ук- ния и концентрируют при пониженном сусной кислоты и к этому раствору до- давлении. Остаток отделяют и очища- бавляют 2 мл З0%-ного раствора бро- ют храматографически на колонке с си- мистого водорода в уксусной Кислоте, ликагелем (элюент гексан:эти.пацетат 0 после чего оставляют смесь выдержи- - 2:1), пс лучая из первой фракции ваться при комнатной температуре в 0,45 г трет-бутилового эфира 3(R)- течение 1,5 ч. В реакционньгл раствор (1-бензилоксикарбонш1-4-пипери- добавляют диэтиловьй эфир (200 мл), дш1)-1(Е)-этрксикарб нилпентил ами- дают смеси отстояться. Жидкость наД но-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бен-25 ос.адком декантируют, осадок промьша- зотиазепин-5-уксусной кислоты в виде ют диэтиловым эфиром и высушивают,

получая 0,6 г дигидробромида 3(Ю Г (3)-этоксикарбонил-5--(4-пипери- дил)пентил}амино-4-оксо-2,3,4,5-тет- 30 рагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветного порошка. 89 (в метаноле). Масс-спектр (т/е): 477 (М). Пример24. В10мп1н. вод- 2g ного раствора гидроксида натрия растворяют 0,45 г дигидробромида 3(R)- 1.1 (8)-этоксикарбонил-5-(4-пипери- дил)-пентил амино-4-оксо-2,3,4,5-тет- рагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксусной Q кислоты и этот раствор оставляют выдерживаться при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционный р ас- твор нейтрализуют 2 мл уксусной кислоты и очищают на колонке методом

бесцветного маслянистого материала.

Ж-спектр .(в чистом виде), ).„«,,.,-, см- : 3330 Ш), 1740, 1700 ().

Масс-спектр (ш/е): 667 (М).

Из следующей.фракции получают 0,8 г трет-бутилового эфира ) (1-бензил©ксикарбснил-4-пиперидил)- 1 (8)зтоксйкарбонилпентил амино- -4-рксо-2,3,4,5-тетраг1адро-1,, зотиазепин-5 уксусной кислоты в виде бесцветного маслянистого материала,

Ж-спектр в чистом виде) , VMOCSCC s см-Ч 3320 (NH), 1740, 1690 ().

Масс-спектр (т/е): 667 (М).

П р и м е р. 22, В 1 мл уксусной кислоты растворяют 0,45 г трет-бути- лового 3(К)-1:5-(1-бензилокси- карбонил-4-пиперидип)1(К)-этоксикарбонилпентил амино 4-оксо-2,3,,4,5-тет- 45 гель-хроматографии МС1 (вода:метанол рагидро-1,5-бензотиазеиин-4 уксусной 2:1). Элюент концентрируют при по- кислоты и к этому раствору добд1вляют ниженном давлении, остаток лиофили- 1 МП 30%-нрго раствора бромистого во- зуют, получая 0,3 г 3(R)(5)-кар- . . Дррода в уксусной кислоте, после че- бокси-5-(4-пиперидил)пентил амино- го оставляют эту смесь выдерживаться QQ -4-оксо-2,3,4,5г-тетрагидро-1,5-бензо- в течение 1,5 ч при комнатной TeNme- тиазепйн-5-уксусной кислоты в виде ратуре, В реакционнъш раствор добав- бесцветного порошка, ляют 200 мгЕ дизтилового эфира, дают

смеси отстояться, Жвдкость над осад- Вычислено, %: -С 54,42; Н 7,27; ком декантируют, осадок промьгоают ди- gg N 8,66. этиловым эфиром и сушат, получая C-j-jH 0,3 г дигидробромида 3(R) (И)-эток- Найдено, %: С 53,84, Н 7,38,- сикарбонил-5-(4-пнперидил)пентш13ами- N 8,61. но-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бен- Гс 3к-131° (в смеси метанол - вода).

11

Масс-спектр вторич-ных ионов (т/е) 450 (МН).

Пример 25. В 30 мл этилового спирта растворяют 2,5 г трет-бутило- вого эфира 3(R)-aMHHo-4-oKco-2,3,4, 5-тетрагидро-1,5:гбензотиазепин-5-ук- сусной кислоты и к этому раствору добавляют 0,5 г уксусной кислоты, 3,2 г этилового эфира 7-(1-бензилок- сикарбонил-4-пиперидил)-2-оксогепта- новой кислоты и 1Q г молекулярного сита ЗА. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10, мин, и к этой смеси при комнатной температуре, при перемешивании в течение 3 ч по каплям добавляют раствор 0,51 г цианоборгидрида натрия в 50 мл этилового спирта.

Реакционный раствор оставляют выдерживаться при комнатной температуре в течение ночи, концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют 50 мл воды и 200 мл этилаце- тата, после чего смесь тщательно встряхивают. Нерастворенное вещество удаляют посредством фильтрации, а этилацетатный слой последовательно промывают 0,1 н. соляной кислотой, 0,1 н. водным раствором гидроксида натрия и водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентри- рую при пониженном давлении. Отделяют осадок и очищают его хромато- графически на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат- 2:1), получая из первой фракции 0,5 г трет-бутило- вого эфира 3(К)(1-бензилоксикар- бонил-4-пиперидил)-1(К)-этоксикарбо- нилгексил амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро- 1 ,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветного маслянистого ;.материала.

ИК-спектр (в чистом виде) ,-J ,g, 3320 (NH), 1730, 1680 ().

Масс-спектр (т/е): 681 (М),

Из последующей фракции получают 0,9 г трет-бутилового 3(R)-6- -(1-бензил оксикарбонил-4-пиперидил)- -1(5)-бензотиазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветного маслянистого материала.

ИК-спектр (в чистом виде) ,-,)e,«c см- : 3330 (NH), 1730, 1690 ().

Масс-спектр (т/е): 681 (М).

Пример 26.В1мп уксусной кислоты растворяют 0,5 г трет-бутилового эфира 3(К)(1-бензилоксикар- бонил-4-пипериднл)-1(К)-этоксикарбо

454252 2

нилгексил}амино-4-оксо-2,3,4,5-тетра- гияро-1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты и к этому раствору добавляют g 2 мл 30%-ного раствора бромистого во- дорода в уксусной кислоте, после чего оставляют смесь выдерживаться при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляют

10 200 мл диэтилового эфира, дают смеси отстояться. Жидкость над осадком декантируют, осадок растворяют в 20 млг 1н. водного раствора гидроксида натрия, после чего дают раствору отсто15 яться при комнатной температуре в течений 30 мин. Этот раствор нейтрализуют, добавляя в него 2 мл уксусной . кислоты, и очищают на колонке методом МС1 гель-хроматографии (вода:мета20 НОЛ 1:2). Элюент концентрируют при пониженном давлении, остаток лиофили- зируют, получая -.0,23 г 3(R)-D{P-) -карбокси-6-(4-пиперидил)гексил ами- НО-4-ОКСО-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бен

25 зотиазепин-5-уксусной кислоты в -виде бесцветного порошка, Uji,- 144° (в воде). Пример 27. В 1мл уксусной кислоты растворяют 0,9 г трет-бути30 лового эфира 3(К)(1-бензило.кси- карбонил-4-пиперидил)-1(5)-этоксикар- бoншlгeкcилJaминo-4-oкco -2,3,4,5,-тет- рагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты, к этому раствору добавляют 2 мл 30%-ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте, после чего выдерживают реакционную СМЕСЬ при комнатной температуре в течение 1,5ч, В реакционный раствор добавляют 200 мл

40 диэтилового эфира и дают отстояться, Жидкость над осадком декантируют, осадок растворяют в 20 мл 1 н, водного, раствора гидроксида натрия, пес- ле чего оставляют раствор вьщержи-

45 ваться при комнатной температуре в течение 30 мни. Раствор нейтрализуют, добавляя в него 3 мл уксусной кисло35

ты, и очищают методом МС1 гель-хроматографии (вода - метанол 1:2), Эпю- ент концентрируют при пони:кенном давлении, остаток лиофилизируют, получая 0,43 г 3(К)(8)-карбокси-6-(4-пи- перидил)гексилЗамино-4-оксо-2,3,4,5- -тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-ук- сусной кислоты в виде бесцветного порошка,

121 (в воде).

Масс-спектр вторичных ионов (т/е): 464 (МН).

Пример 28. В 30 мл этилового епирта растворяют 2 г трет-бутилового эфира 3(К)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тет- рагидро-1,5-бензотиазе:пин-5-уксусной кислоты, к этому раствору добавляют 0,47 г уксусной кислоты, 3 г этилово- to эфира 8-( 1-бeнзилoI cикapбoнил-4- пипepидил ) -2-оксоокта новой кислоты и 10 г молекулярного сита ЗА. Смесь леремешивают при комнатной температу :зе в течение 10 мин и добавляют к не при перемешивании и комнатной темпе- : атуре в течение 3 ч раствор 0,45 г :д1аноборгидрида натрщг в 40 мл эти- левого спирта.

Реакционный раствор оставляют выдерживаться при комнатной температу- :зе в течение ночи и затем концентри- ;5уют при пониженном давлении, к ос- татку добавляют 100 мг воды и 200 мл этилацетата, после чего смесь встряхивают. Нерастворившееся вещество удаляют посредством фильтрации, а тилацетатньш слой промьгеают водой, Ьушат над безводны - сульфатом магния концентрируют при пониженном дав- |1ении. Остаток вьщеляют и очищают сраматографически на колонке с сили- (сагелем (гексан;этилацетат от 3j1 jp,o 2:1), получая 0,3 г трет-бутило- Ього эфира 3(R)-t7(1 бензилоксикар- бонил-4-пиперидил)-1 (;)-этоксикарбо- Нилгептил амино-4-оксо-2,3,4,5-тетра |гидро-1,5-бензотиазепина-5-уксусной Кислоты в виде бесцветного материала

ИК-спектр (в чистом виде), см-«: 3320 (NH), 1730,, 1690 ().

Масс-спектр (т/е): 695 (М).

Пример 29. В 1,5 мл уксусной Кислоты растворяют 0,3 г трет-бутилового эфира 3(R)-C7-(1 бензилоксикар- бонил-4-пйперидил)-1 (Е)-этоксикарбо- нилгептил амино-4-оксо-2,3,4,5-тет- рагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты и к этому раствору добавляют 1 МП 30%-ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте, после .чего оставляют смесь выдерживаться при комнатной температуре в течение 0,5 ч. В реакционньй раствор добавляют 80 МП диэтилового эфира, затем дают раствору отстояться. Жидкость над осадком декантирутзт, осадок растворяют в 10 мл 1 н. водного раствора гидроксида натрия, после чего вьщер- живают раствор при комнатной температуре в течение 30 мнн. Раствор нейтрализуют 2 мл уксусной кислоты и

очищают хроматографически на колонке ХАД-2 (вода:метиловый спирт 1:1). Элюект концентрируют при пониженном давлении, остаток лиофияизируют, получая 0,1 г 3(R)-Cl(5)-карбокси-7- -(4-пиперидил)гептил амино-4-оксо-2, 3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин- -З-уксусной кислоты в виде бесцветного порошка.

,- 116 (в воде).

Масс-спектр вторичных ионов (т/е): 478 (Mil).

Приме-рЗО. В 10мл уксусной 1СИСЛОТЫ растворяют 5,2 г трет-бутилового эфира 3(К)(1-бензилокси- карбонилпиперидил)-1 (З)--этоксикарбо- нилпентил амино-4-оксо-2,3,4,5-тетра- гидро-15 5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты, 10 мл 30%-ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте добавляют в первый раствор. После выдерживания смеси при комнатной температуре в течение 1,5 ч ив эту смесь добавляют 200 мл дизтилового эфира, образовавшуюся смесь подвергают отстаиванию. Жидкость над осадком удаляют посредством декантации, осадок растворяют в 90 мл 1 н. водного раствора гидроксида натрия. После вьодер- ж:ивания смеси при комнатной температуре в течение 1,5 ч, смесь нейтрализуют уксусной кислотой (10 мл) и очищают хроматографически на колонке с МС1-гелем (вода:метанол 1:1). Элюат концентрируют при пониженном давлении приблизительно до объема 10 мп и выделившиеся кристаллы собирают посредством фильтрации и сушат, получая 2,1 г 3(R)(S)-кapбoкcи-5-(4- -пипepидил) пeнтилJ амино-4-оксо-2,3, 4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин- -5-уксусной кислоты в виде бесцветного кристаллического порошка, плавящегося при температуре выше 270 с .(разложение). Wj,- -130° (в воде), j Вычислено, %: С 58,78j Н 6,95}

N 9,35.

Найдено, %: С 59,59j Н 6,99 N 9,37,

ИК-спектр (КВг) }

WCfKC

см

1670

(амид), 1635, 1610 (карбоксилат) .

Эксперимент по ингибированию фермента, превращающего ангистензин 1 (ФПА), посредством предлагаемых соединений проводят в соответствии с видоизменением методаJ описанного Каш5

маном (Biochemical Pharmacology т. 2 с, 1637, 1971). Используя в качестве субстрата гиппурил-с/-гистидил- /- лейцин (ГГЛ), ФПА-ингибирующая активность определяется от количествя гиппуровой кислр,ты, производимой ФПА при добавлении предлагаемого соединений. Раствор предлагаемого соединния в буферном растворе 5%-ного ди- метилсульфоксида - 100 мМ боратной соляной кислоты (рН 8,3, содержит 300 мМ хлористого натрия) добавляют к 100 мМ ФПА (концентрация бедка 20 мг/мл) и 100 мкл 1,25 мМ ГГЛ. В этом эксперименте боратно-солянокис- лый буферный раствор, содержащий ди- метилсульфоксид в концентрации, равной концентрации в испытуемом растворе, используется в качестве контрольного. После нагревания раствора при 37°С в течение 1 ч в него добавляют 150 мкл 1 н. соляной кислоты дл того, чтобы прервать реакцию. После добавления 0,8 мкл этилацетата раст- вор центрифугируют со скоростью 11500 об/мин в течение 2 мин. Из этилацетатного слоя отбирают аликво- ту в 0,5 мл и сушат ее при температуре не выше 40°С в потоке газообраз ного азота. Остаток тщательно смешивают с А,5 МП дистиллированной воды, смесь подвергают колориметрическому анализу при длине волны 228 нм.

Результаты испытания, полученные для предлагаемых соединений, представлены в табл. 4.

Влияние предлагаемых соединений на гипертоническую активность анги- стензина I.

В качестве экспериментальных животных применяют самцов крыс (Спра- гус-Аулей) весом от 300 до 400 г, которых кормят при свободном доступе к питьевой воде и пище. Крыс анесте- зируют, задавая им внутрибрющинно пентобарбитал натрия (50 мг/кг) за сутки до дня испытания, в каждую бедренную артерию вставляют.полиэтиленовую трубку для измерения давления крови, в каждую бедренную вену - для введения ангистензина I и II. Эти трубки фиксируются.

В день испытания.измеряют среднее давление крови в контрольной фазе при помопш электрического гемодина- мометра и записывают самописцем. После этого ангистензин I, а затем ан- гистензин II инъектируют через бед

25 зо

1454252

16

ренную вену в дозировке 300 и 100 нг/кг, соответственно, для того, чтобы измерить гипертоническую активность. Затем внутривенно вводят 300 мкг/кг предлагаемого соединения в виде изотонического солевого раствора, через 5, 10, 30, 60, 90 и 12-0 мин после этого введения повторно инъектируют ангистензин I и II, чтобы проследить гипертонические реакции. При расчете процента ингиби- рования гипертонической активности ангистензина I величину процента ин- гибирования корректируют на основании изменения во времени гипертонической реакции, вызываемой ангистензином II.

Результаты испытания, полученные для предлагаемых соединений, представлены в табл. 5.

Данные по токсичности по примеру 24 представлены в табл. 6.

Формула изобретения

Способ получения производных 1,5- бензотиазеиина общей формулы

Н СН2)

25 зо

5

35

0

COOR

0

О -. I I

)-ъг-сн- Ко

CHz-COOKj

где R к Pv независимо друг от друга водород или низший алкил m 2-6;

Rj - 4-тетрагидропиранил, 4-тетра- гидротиапиранил, 4-пиперидИл, незамещенный или замещенный по атому азота ацильной , или бензильной группой,

или их солей с галогенводородной кис лотой, отличающийся тем, что соединение формулы

11)

о

CHj-COORj

где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соедине- нием формулы

Ri-0-CO-CO-(CH)-Rj, (III) где R, R и m имеют указанные значения.

Z)- 5

J 0 CHjCHiR СООС(СНз)з

2

Ш - СН- еОО С 2Н 5 НС1

ноо

2

т а б л и ц а 2

ноос

145425220

Т а б л и ц а 3

1

iraCHCOOH . I

/ 0 CH CHJ-R

Соединение по примеру

Доза, мкг/кг, внутривенно

19 24 27

300- 100 100 100 90 67 62 300 96 94 99 89 96 91 300 100- 100 100 100 95 79

Та5лица4

Таблица5

Ингибирование гипертонической реакции, вызванной ангистен- зином I, %, при продолжительности периода . после введения соединения, мин

5 Гю ГзО ГбО I 90 I 120

21

145425222

Таблицаб