Способ получения производных алкилендиамина Советский патент 1990 года по МПК C07D295/12 A61K31/132 A61P21/02 

Изобретение относится к способу получения новьж биологически активных химических соединений, в частности к способу получения новых производных алкилендиамина, обладающих способностью блокировать действие глутамата и может быть использовано в медицине .

Цель изобретения - получение новых производных алкилендиамина, обладающих новым видом активности в зтом ряду соединений.

Пример 1. (5-Метил-2- -фенилгексиламино)пропил}пиперидин.

а. Смесь 2,47 г 5-метил-2-фенил- гексановой кислоты и 1,43 г тионил- хлорида перемешивают при комнатной температуре в течение 27 ч, затем избыток тионилхлорида отгоняют под уменьшенным давлением при температуре ниже 40 С. Остаток растворяют в 5 мл бензола. К бензольному раствору прибавляют по каплям при охлаждении

4:

оо

ы

льдом и интенсивном перемешивании за 15-минутный период смесь 50 мл 1 н.водного раствора гидроксида натрия и раствора 1,42 г 1-(3-аминопро- пил) пиперидина в 50 мл хлороформа. Перемешивание продолжают в течение 30 мин при охлаяздении льдом и 40 мин при комнатной температуре. Отделяют органический слой и промывают его последовательно водой и насыш.енным водным раствором хлорида натрия. Затем органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают под уменьшенным давлением для: уда ления растворителя. Получают 3,0 г 5-метил- -2-фенил-К-(3-пиперидинопропил)-гек- санамида в виде вязкого масла, вькод

90,9%.

б. К раствору 3 г описанного про- дукта в 80 МП эфира прибавляют 0,65 г литийалюминийгидрата и полученную смесь нагревают при кипении п течение 20 ч. К реакционной смеси прибавляют по каплям при охлаждении льдом насыщенный водный раствор сульфата натрия для разложения избытка литийалюминий- /гидрида. Нерастворимую часть отделяют с помощью декантации. Органический слой сушат над.безводным сульфатом натрия и упаривают под yMeHbmeHHMsi давлением, получая маслообразный продукт. Маслообразный продукт очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент - хлороформ - ме- танол) с образованием 2,6 г целевого соединения.

В растворе полученного свободного основания в этаноле растворяют два эквивалента фумаровой кислоты. Полу- ченный раствор упаривают досуха под уменьшенным давлением, а остаток пере кристаллизовывают из этанола с образованием двойной соли (фумаровой кислоты) целевого соединения, т.пл. 189-

р ы 2-4. В соответстви получены следующие соеди192°С (разл.).

Прим с примером нения:

1-СЗ-(2-фенокси-2-фенилэ7иламино) пропил пиперидин, т.рл. 243-244°С (разд. в вид,е дигидрохлорида);

(2-бeнзил-5-мeтилгeкcилa: fинo пропил пиперидин, т.пл. 228-230 С (разл. в виде дигидрохлорида);

1- З-(б-метил-З-фенилгептиламино) пропил пиперидина, т.пл. 173-176 С (разл. в вице бифумарата) .

5

0 О 35

40 45

5

50

55

Пример 5. (3-ме- тилбутил)аминоДпропил пиперидин.

а. Смесь 23,2 мл .изоамиламина и 16,17 г 1-(3-хлорпропил)-пиперидина нагревают при 120 с в течение 1 ч. Затем реакционную смесь растворяют в 100 мл этанола. К этому этанольному раствору прибавляют 17 мл концентриг- рованной соляной кислоты..Смесь выдерживают ночь при комнатной температуре. Выпавшие кристаллы собирают, промывают этанолом и сушат, получая 14,70 г (3-метилбутиламино)про- пил пиперидиндигидрохлорида в виде белого кристаллического продукта. Маточную жидкость упаривают досуха, остаток перекристаллизовывают из 50 мл этанола и получают 3,64 г белого кристаллического продукта, выход 64%, т.пл. 263-265°С (разл.).

б. Смесь 1,43 г полученного продукта, 20 мл хлороформа и 24 мл водного гидроксида натрия перемешивают при комнатной температуре. Когда реакционная смесь становится прозрачной ее охлаждают льдом. К охлажденной смеси по каплям прибавляют 1,21 г хлорангидрида изовалериановой кислоты. Затем смесь перемешивают в тече - ние 30 мин при охлаждении лъдом 1 ч при комнатной температуре. Органический слой отделяют и промывают последовательно 2 н.водным гидроксидом натрия и насыщенным хлоридом натрия. Промытый продукт затем сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают для удаления растворителя. Получают 1,6 г N-(3-мeтилбyтил)-N-(3-пипepиди- нопропил)-3-метилбутанамида в виде неочищенных кристаллов.

в. В 10 мл тетрагидрофурана суспендируют 0,76 г лйтийалюминийгидри- да и эту суспензию охлаждают льдом. К суспензии по каплям прибавляют раствор 1,46 г выше полученного продукта в 20 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревают при кипении в течение 1 ч, затем охлаждают льдом. К охлажденной смеси прибавляют последовательно этилацетат и насьш1енный водный раствор хлорида аммония для разложения избытка литийалюминийгид- рид а. Органический слой отделяют декантацией, промывают насьщенным водным раствором сульфата натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают под уменьшенным давлением для удаления растворителя. Остаток очища-1

515900

ют колоночной хроматографией на сили- кагеле (элюент - хлороформ - метанол} получая 0,81 г целевого вещества в в}ще бледно-желтого масла, выход 57%. К этанольному раствору, содержащему 0,81 г полученного продукта, прибавляют избыточное количество соляной кислоты и этанола, смесь упаривают ; под уменьшенным давлением досуха. Остаток перекристаллизовывают из ацето

10

на, получают 0,78 г дигидрохлорида целевого вещества в виде белого кристаллического продукта, выход 76%, т.пл. 182-184°С.

Пример 6. (3-метилбу- тил)-1 -(4-метилпентил)амино пропил пиперидин,

а.По примеру 5 1,09 г Д-метил-N- -(3-метил-бутил)-N-(3-пиперидинопро- пил)пентанамида получают из 1,00 г (3-метилбутиламино)пропил пипе- ридина в виде дигидрохлорида и 0,95 г хлорангидрида 4-метилпентановой кислоты.

б.В 10 мл с.ухого эфира суспендируют 0,53 г литийалюминийгидрида. Полученную суспензию по каплям прибавляют к раствору 1,09 г полученного

1- 3-СЗ-метил-N-(3-фенилпропил)бу- тиламино пропил пиперидин, т.пл. П7- 119 С (разл. в виде дифумарата);

1-(3- 3-метил-Н-(4-фенилбутил)бу- ,5 тилaминojпpoпипJпиперидин, т.пл. 112- 114 С (разл. в виде дифумарата);

(3-мeтилбyтил)-N-(5-мeтил- гексил)амино пропил{пиперидин, т.пл. 139-141 С (разл. в виде дифумарат); 20 1- 3- К-гексил-К-(3-метилбутил) амино пропил пиперидин, т.пл. 138 - 139 С (в виде дифумарата);

1-13- Н-гептил-Ы-(3-метилбутил). амино пропил пиперидин, т.пл. 132 - 25 134°С (разл. в виде фумарата);

(3-метилбутил)-Ы-октил) амино пропил пиперидин, т.пл. 127 - 131 С (разл. в виде дифумарата);

1-f3-CN -(3-метилбутил)-Н-нонил амипри комнатной температуре в течение 1 ч и вновь охлаждают льдом. К охлажденной смеси прибавляют этилацетат для разложения избытка литийалюминий- гидрида. К смеси затем прибавляют насьп-ченный водный раствор сульфата натрия, органический слой отделяют декантацией. Органический слой сушат

35

продукта в 15 мл эфира. После оконча- о но про1Тил1пиперидин, т.пл. 136-138°С ния лрибавления смесь перемешивают (разл. в виде дифумарата);

t-{3-tN-(3,3-диметилбутил)-Ы-(3- -метилбутил)амино пропил пиперидин, т.пл. 152-154°С (разл. в виде дифумарата) ;

1-j 4-fN-(3-метилбутил)-N-(5-ме тил- гексил)амино бутШ1}пиперидин, т.пл. 130°С (в виде дифумарата); .

(3-мётилбутил)-Н-(5-метил- над безводным сульфатом натрия, упа- д. гексил)амино этил пиперидин, т.пл. ривают под уменьшенным давлением для 140-141°С (в виде дифумарата); удаления растворителя. Остаток очищают (3-метилбутил)-Н-(5-метил- колоночной хроматографией на силикаге- гексил)амино пропил}пирролидин, т.пл. ле (элюент - хлороформ - метанол), по- 134-135 С (в виде дифумарата) ; лучая 600 мг целевого вещества в виде д, 1- 3- N-3-мeтилбyтил)-N-(5-мeтил- бесцветного масла, выход 64%. гексил)аминоЗпропил пергидроазепин,

т.пл. 128,5-131,5°С (в виде дифумарата) ;

1 , N-бис (диметилбутил) амиК полученному свободному основанию в метаноле прибавляют двойное эквивалентное количество (0,52 г) фумаровой 50 но пропил пиперидин, т.пл. 159-163®С кислоты. Смесь нагревают до получения (разл. в виде дифумарата);

раствора. Затем к смеси прибавляют этилацетат и вьщерживают ночь. Вьтав- вие кристаллы отделяют фильтрованием, промывают последовательно этилацета- том и гексаном, сушат, получая 0,95 г дифумарата целевого продукта в виде белого кристаллического вещества, выход 51%, т.пл. 138-140°С.

55

1-СЗ-(3-бензил-6-метилгептиламино) пропил пиперидин, т.пл. 229-233°С (разл. в виде дигидрохлорида);

1- 4- 4-метил-2-(3-метилбутил)пен- Тиламино бутил пиперидин, т.пл. 263- 266 С (разл. в виде дигидрохлорида).

Глутаматблокирующий эффект нейро- мускульного синапса рака.

6

Примеры 7-21. и соответствии с процессами описанных примеров получены следующие вещества:

0

3- 3-Meтил-N-(2-фeнoкcиэтил)бy- тиламино пропил пиперидин, т.пл. 117- 119 С (разл. в виде дигидрохлорида);

1- 3-СЗ-метил-N-(2-фенилзт1ш)бутил- амино пропил пиперидин, т.пл. 144 - 146°С (разл. в виде дифумарата);

1- 3-СЗ-метил-N-(3-фенилпропил)бу- тиламино пропил пиперидин, т.пл. П7- 119 С (разл. в виде дифумарата);

1-(3- 3-метил-Н-(4-фенилбутил)бу- 5 тилaминojпpoпипJпиперидин, т.пл. 112- 114 С (разл. в виде дифумарата);

(3-мeтилбyтил)-N-(5-мeтил- гексил)амино пропил{пиперидин, т.пл. 139-141 С (разл. в виде дифумарат); 0 1- 3- К-гексил-К-(3-метилбутил) амино пропил пиперидин, т.пл. 138 - 139 С (в виде дифумарата);

1-13- Н-гептил-Ы-(3-метилбутил). амино пропил пиперидин, т.пл. 132 - 5 134°С (разл. в виде фумарата);

(3-метилбутил)-Ы-октил) амино пропил пиперидин, т.пл. 127 - 131 С (разл. в виде дифумарата);

1-f3-CN -(3-метилбутил)-Н-нонил амио но про1Тил1пиперидин, т.пл. 136-138°С (разл. в виде дифумарата);

35

но пропил пиперидин, т.пл. 159-163®С (разл. в виде дифумарата);

1-СЗ-(3-бензил-6-метилгептиламино) пропил пиперидин, т.пл. 229-233°С (разл. в виде дигидрохлорида);

1- 4- 4-метил-2-(3-метилбутил)пен- Тиламино бутил пиперидин, т.пл. 263- 266 С (разл. в виде дигидрохлорида).

Глутаматблокирующий эффект нейро- ускульного синапса рака.

Оценка глутаматблокирующего действия была проведена по методу Jshida с сотр. (J; Physiolo, 298-301-319 1980) и Shinosiaki с сотр. (Сотр. Bi- ochem. Physial, 70 с, 49-58, 1981). Более детально для проверки использовался открытьй мускул первой ходовой ноги рака, Нейромускульный образец фиксировался в сосуде, в котором дир- кулировал с постоянной скоростью физиологический солевой раствор для ра- кообраз ных состав; NaCl (195 1Ф1), ;СаС1г (18 ММ), КС1 (5,4 ММ), буфер

трис-малеиноБой кислоты (рН 7,5, 10 №1) и глюкоза (11 №1), Стеклянный микроэлектрод, наполненный ЗК раствором КС1, погружен в центральную часть миофибрилл и изменение электрического потенциала в сарколемме фиксировалось внутриклеточно. Глутаматблокирующий эффект тестируемого соединения оценивался по определению уменьшения соотношения деполяризации с участием L-глу- тамата, вызванной предварительной об- работкой тестируемой жидкостью (2 х X )за 5 мин, что оценивалось с использованием для расчета L-г лутама- :та

().

Результаты п{ едставлены в таблице Новые производные алкилендиамина сравнивали с известными глутаматбло- кирующими соединениями - дилт газемом и кароберином.

t--- «-..f.,-р-.-.-,.-Соединение по . Глутаматблокирующий примеру I эффект, %

1 2

5

7

8

9 12 13 14 15 17 19 20

илтиазем ароберин

99

94

91

72

80

96

83

91

94

94

.96

94

100

30

г ЗО

ю

15 20 25

30

35

40

45

0

Как видно из таблицы предлагаемые производные алкилендиаминов настоящего изобретения особенно полезны в качестве глутаматблокирующих агентов. Глута- матблокирующее действие предлагаемых производных алкилендиамина составляет от 10 до 100%. Известно, что введение глутаминовой кислоты в мозг млекопитающего вызывает конвульсии. Следовательно, предлагаемые производные алкилендиамина, обнаруживающие значительное глутаматблокирующее действие, имеют значение в качестве фармацевтических средств для головного мозга, вызванных несбалансированной нервной системой или ненормальным раздражени- -ем. мускульного импульса.

Кроме того, производные алкилендиамина могут быть использоваться в качестве сельскохозяйственных химических средств в качестве инсектицидов, так как оно является эффективным для блокирования передачи на нервномус- кульные соединения насекомых, в которых глутаминовая кислота служит воз- буждаюпщм передатчиком на их нервно- мускульные соединения, что понижает активность насекомых. Кроме того, производные алкилендиамина, описанные в настоящем изобретении, имеют низкую острую и,субострую токсичность.

Фор м у ла изобретения

1. Способ получения производных алкилендиамина формулы (I)

A-CH2-N {CH2)p-N(CH2)e , В

где А - группа формулы (II)

Ri-CH(R)-(CH2)nгде R - фенил или фенил-(С.-С.)-ал 4КИЛ, С,-с .-алкил;

Rg - линейная или разветвленная Сз -Сд-алифатическ-ая углеводородная группа или фенокси- группа,

п - О или 1;

В - водород, или А - группа формулы (III)

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям в частности к получению производных алкилендиамина фор-лы A-CH 2-N(B)-(CH 2) P - N(CH 2) Q, где A - группа фор-лы R 1-CH(R 2)-(CH 2) N-, где R 1 - фенил или фенил-(C 1-C 4)-алкил

R 2 - линейная или разветвленная C 3-C 8-алифатическая углеводородная группа или феноксигруппа

N=0 или 1

B - H, или A - группа фор-лы R 3(CH 2) K, где R 3 - линейная или разветвленная C 3-C 8-алифатическая углеводородная группа, фенил или фенил-(C 1-C 4)-алкил, K=0-3

B - группа фор-лы R 4-, где R 4 - линейная или разветвленная C 3-C 9-алифатическая углеводородная группа, фенил или фенил-(C 2-C 4)-алкил, содержащий простую эфирную связь

P=2-6

Q=4-6, которые обладают способностью блокировать действие глутамата. Цель - выявление новых соединений, обладающих указанной активностью. Получение ведут реакцией карбоновой кислоты фор-лы A-COOH, где A указано выше, или ее реакционноспособного производного с производным амина фор-лы HN-(B)-CH 2) P-N(CH 2) Q, где B, P и Q указаны выше (предпочтительно в присутствии растворителя и при температурах от комнатной до 160°С) с последующим восстановлением полученного соединения фор-лы A-CON(B) (CH 2) P N(CH 2) Q, где A, B, P и Q указаны выше. 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

Примечание. Дилтиазем и кароберин использовали в дозе 2x10 М, в , то время как соединение по изобретению где R - меньше 2x10 М,

Кз(СН.,)линейная или разветвленная Cj-Cg-алифатическая углеводо

1590043

родная группа, фенил или фенил- ( С -С ) -алкил , 0-3; группа формулы (IV) . ,

4-,

е R линейная или разветвленная

Сз-Сд-апифатическая углеводе- д родная группа, фенил или фенил- (С -С )-алкил, содержащий простую эфирную связь, 2-6;

Р

q

4-6,

тличающийся новую кислоту формулы

А-СООН ,

15

тем, что кар- (V)

где А имеет указанные значения, или ее реакционноспособное производное подвергают взаимодействию с производным амина формулы (VI)

10

№-(CHj)p-N(CHj) В

где В, р и q имеют указанные значения, с получением соединения формулы (VII) В

A-CON-(CHj ) p-N(CH.j )

где А, В, р и q имеют указанные значения , которое подвергают восстановлению.

3.Способ по п. 1, отличающийся тем, что взаимодействие соединения формулы (V) с соединением формулы (VII) осуществляют при температурах от комнатной до .