Комплекс глицирризиновой кислоты с 9-оксо-11 @ , 15 @ -дигидрокси-13Е-простеновой кислотой или N-метан-сульфонамидом-16-фенокси-17,18,19,20-тетранорпростагландина Е @ , проявляющий утеротоническую активность Советский патент 1992 года по МПК C07J17/00 A61K31/704 C07C405/00 C07J53/00 C07J63/00 

проявляющим утеротоническую активность. Ближайшими аналогами по структуре и фармакологической активности к описываемым соединениям являются ПГЕ,(Ш) 9-OKco-lleL, 15сЬ-дигидрок- еи-1ЗЕ-простеновая кислота и суль- простон - Н-метансульфонамид-16-фе- нокси-17,18,19,20-тетранорпроста- гландина Еа (IV), являющиеся изве- стнымн утеротоническими препаратами простагландипового ряда.Глицнрризнно вая кислота, являющаяся основным фармакологически активным началом солодки голой (Olycyrrhizae glabrn,), уте- ротонической активностью не обладает.

Цель изобретения - изыскание новых производных простагландинов,про- являющих более высокую утеротоническую активность.

Поставленная цель достигается Комплексами глицнрризиновой кислоты с 9-оксо-Мб1, I5 -дигидрокси-1 3F-

простеновой кислотой (ПГЕ) или N- метансульфоиамидом-16-феиокси-1 7,18, 19,20-тетрлнорпростагландин; Ег (сульпростон } пышеуказанной thop- мулы, проявляющими утеротоническую активность. Комплексы (Т) и (IT) получают взаимодействием ПГЕ, (III) или сульпростона (IV) с глицирриэи- новой кислотой в растворе чтлнола с последующим удалением растпсрнтеля в вакууме при комнатной температуре. Острая токсичность комплексоп была определена на белых беспородных мышах при внутривенном способе введения в сравнении с натриевыми соля- ми ПГЕ, и сульпростона в фосфатном буфере. Параметры токсичности вычисляются по Питмфильду и Уилкоксону. LDro ПГЕ составляет 39,0 (АО,5 - 36,7) мг/кг, a комплекса ПГЕ« с глицирризинояой кислотой (Т) - АО,О (41 ,6-38,А) мг/кг, LD50 суль- простона - 19,0 (10,9 - 17,2) мг/кг a LD 50 комплекса сульпростона с

глицирризинояой кислотой (ТТ) 26,0 (25,0 - 27,1) мг/кг. vTep0TO- ническая активность комплексов (I) и (IT) Пыла изучена на белых беспородных крысах intact методом Магнус Об утеротонической активности судят по 7. увеличения амплитуды маточных сокращения и по Z увеличения тонуса матки. Статистический анализ проводят методом СТЬЮДРНТЯ. Устан тгюнп,

« , j

0

5

что комплексы (Т) и (ТТ) проявляют инотропный эффект в 2-3 раза превосходящий аналогичные эффекты референс-препаратов. Тонотропные эффекты комплексов (l) и (П) также выше, чем у натриевых солей ПГЕ, и сульпростоне в фосфатном буфере.Так, сульпростон увеличивает амплитуду маточных сокращений на 50,0i5,l%, а тонус матки на |)5Ј9,5% (,00f), в то время как его комплекс с глицир- риэиновой кислотой (Tl) в том же разведении Ь10 9г/мл вызывает изменение амплитуды на 150±11% (,00l j (таблица), а тонуса матки на 135110% Г 6,001 ).

ПГЕ в фосфатном буфере увеличивал амплитуду маточных сокращений на 24,3±1,5% (,05), а тонус матки на 3(),7±2,2% (,05), в то время как его комплекс с глицирризиновой кислотой (l) обладает инотропными свойствами на 53,415,0% (,002), а тонотропным эфг|)ектом на 49,41:1,2% (Р 0,002) при одном и том ЖР разве депии (при одной и той же концентрации активного вещества), таким о(5п- зом, описываем че комплексы ПГК и сульпростона с глицирризннопой кислотой (Т) и (ТТ) обладают ь п 2-3 раза большим инотропным эффектом,чем референс-препараты. Топотропнме зф- фекты комплексов (т) и (ТТ) также превосходят аналогичную активность пре арятов срлпнении в АосАлтном буфере при одном и том же разведении, что позволяет увеличить в 2-3 раза эффективность известных утеротоничес- ких препаратов простагландинового ряда, а также разовую дозу препаратов простагландинопого ряда п расчете мкг/кг. Наряду с возрастанием утсро- тонической активности наблюдается некоторое снижение токсичности проста- гландиновых препаратов при образовании комплексов с глицирризиновой кислотой. В отличие от рефергнг-препа- ратов комплексы (I) и (IT) рлствориг п воде.

Пример 1. Получение комплекса ПГЕ( с глицирризннопой кислотой (I). К раствору 3, 54 мг ПГ F , в 1 5 мл перегнанного этянола добавпяют 8,22 гли- цнррнзиновой кис моты (т.пл. 216- 21В°С,о(,р +iO° 0,2Д, 50% Ft. ОН) пергмстпплют чл агннгкпй мешллке I ч, уплриялит р.ц:тцгритрль п някууме при ьнмн ттиой -очч-р.чггре.

Получают I I,1) мг молекулярного комплекса (Г) в виде желтоватого аморфного вещества. ИК, $ 3550 - 3200(ОН); 1740-1710 (СО(Ж), 1660 (Г.м - ПЬ УФ. ъ EA°jt 7SO им (1с,

(С1

250 им (lgЈ

14,49). + 11,2°(С 0,34,Et ОН. Т.пл. 60-65 С.

Найдено,%: С 62,81; I 7,76,

C41H6I0I6

С о Ч«°

Вычислено,%: С 63,24; И 8,21, П р и м е р 2. Получение комплекса сульпростонл с глнцнрричиновой кислотой (И). К рагтпору 4,65 мг сульпростонз в I5 мл перегнанного этанола добавляют 8,22 мг глицнррн- эиновой кислоты и перемешивают на магнитной мешалке ч, уплрнпают ра- створитель в пакууме при комнатноп температуре. Получают 12,86 мг аморфного комплекса (ТТ) ПК, , : 3350-3200 (ОН,N10; 1-740-1700 (СООИ), 1660 ), 1600 (РЬ), 133 (SO),

Meflti

220 км (Jr (lR E 3,64), (V I10

Т,пл. 80-90°С.

Найдрно,Ј: С N 0,Р2; Л 2,1.

13

)0

zH6t°«6

Г„П

а 60.

61; II 7,19;

N

Вычислено,%; I ,09; S 2,М.

Пример 3. Mi -nvtiiK, игпм .п- ний утеротоничсскоп лк i иннпсти .

Утеротоничсгк,|н iiKinnti icTi. комплексов (Т) и (тт 1 огфц||(1м Руфе- ре ипслрдопанл ч Гющгх. Ги цпродкых крысах по мотоду М.ццугп. (( изолированного рпгл матки помещают в аэрируемый вочмухом термостатируе- мый рагтно}) (37° Г) Рннг ерп-Локка (NnCl Ч г/л, К П. 420 мг/ri, ПчМС03 150 мг/л, ПаС12 240 мг/л, гчкжота I г/л) и присоединлют к самописцу. 06 утеротоиической лктинпогти препаратов судят по 7, увеличения амплитуды маточных сокрл цсин 1 Гинотрогпшп эффект) и по % увелнч -нию тонуса (то нотропный 3(1Лект). В качестве препаратов сравнения нспольчуют натриевые соли ПГЕj и сульпростона и Фосфатном буфере с аналогичной концентра,1566697

цией. Результаты утеротонической активност комплексов I и TI в сравнении с ПГЕГ н сульпростоном Е фосфатном Суфере представлены п тяй- лице.

Таким образом, описанные комплексы ПГЕ, или сульпрос70 |а с глицнррк- тиновой кислотой оВладяют более кой утеротонической активностью. I

Формула изобретения

Комплекс глицирризиноной кислоты с 9-оксо-П(Ј, 15«6-дншдрокси-13Е- простеновой кислотой или N-метан- сульфонамидок-16-фенокси-17,18,19,20- тетранорпростаглаг дином формулы

F. общей

20

соон

О.

25

30

R

ОН

СООН

CNHS02CH3

проявляющий утеротоническую активность.

1 -10

1-1.0

1-10

г

г

.-8

150±11

0,001135±10

:o,ooi

Ичобретенне огиоснтгя к проста- гландинам, п частности к комплексам Изобретение относится к новым химическим соединениям, я именно, к комплексам глнцирричинопой кислоты с 9-OKCO-I Ipd, 1 5 Ј-лигидрокон-1 ЗЕ- простеновой кислотой (l) (ИГЕ,) или N-метансульфонамидом 16-фенокси-17, 18, 19, 20-тетранорпростягланднна Е (II) (сульпростоном) Формулы: соон соон 1101 j Л if, Я N OK глицнррнтиновой кислоты с 9-оксо-МоЈ, I 5o -flHrfi poKCH-l 3F,-ttpocTeiionort кислотой (ИГЕ,) или с N-метансульАонил- ямидом 1б-фенокси-17,18,19,20-тгтрл- норпростатландином Е. (сульгфостои), проявляющих утгротоническуп лктип- ность. Цель изобрете гия - сочдлнне новых более актииг ых вещестп укячлн- ного класса. Синтез ведут сметенир.м гли(и ррияиновой кислоты с ПГГ: ( или сульпростоном в растпоре зтлнолл с последующим упярнваннрм растворителя в вакууме при комнатной температуре: выход,2; т.пл,,°С; (концентрация, растворитрль ); Лрутто -лл; токсичность, LTsoj мг/кг: а) 100; 60-65; ( + П,2)Й (0,34; этанол); « «lOfe1 Cf0H,405; 40; б) |ПО;ЯП-ОП; ( + 10)° (0,03; метанол); С41Н5,0,вх х Cj H NOYR; 26. Утеротоннческая активность новых комплексов п 2-3 p. превосходит активность ПГП , и суль- простона, I табл. соон (/ I СП О О CD