Комплексное соединение ацетилсалициловой кислоты с глицирризиновой кислотой, проявляющее противовоспалительную, противоязвенную и жаропонижающую активность Советский патент 1991 года по МПК C07J53/00 A61K31/704 A61P29/00 C07J63/00 

0

соон

&°ni3i

СООН

ОСОСН5

соон

Изобретение относится к стгрои- дам, в частности к комплексному соединению лцгтилсамииилотюй кислоты с глицирри жнопой кислотой, пронв - ляющему противовоспалительную,противоязвенную и жаропонижающую активности. Пет. изобретения - выявление соединения, обладающего более высоким терапевтическим индексом.Получение ведут реакцией ацетилсалициловой кислоты с глицирризиновой кислотой в растворе этанола при 50-60 С. ЬПТО комплекса составляет 4500 мг/кг. .ацетилсалициловой кислоты - 1900 мг/кг. 4 табл. 1 ил. с ю (Л Сл О) сэ -4

но

он но

соон

проявляющему противовоспалительную, противоязвенную и жаропонижающую актив HOJCTH,

Целью изобретения является изыскание нового комплексного соединения, обладающего более высоким терапевтическим действием, чем структурный аналог ацетилсалициловой кислоты, и высокой противовоспалительной активностью, сочетающейся с противоязвенным, жаропонижающим действием и низкой токсичностью.

Поставленная цель достигается комплексным соединением ацетилсалициловой кислоты с глицирриэиновой кислотой формулы (I).

Комплекс (АСК+ГК) получают взаимодействием ацетилсалициловой кислоты с глицирризиновой кислотой в растворе этанола при 50 - 60°С с последующим удалением растворителя и сушкой до постоянной массы в вакууме. Острую токсичность препарата определяют на белых беспородных мышах обоего пола при однократном введении в желудок. Параметры .токсичности вычисляют по Литчфильду и Уилкоксону на 10 дн. наблюдения. LD5o комплекса (АКОГК) составляет 4500 (3461 + + 5890 мг/кг). LD ацетилсалициловой кислоты составляет 1900 мг/г. Таким образом, комплекс (АСК+ГК) 2,4 раза менее токсичен, чем ацетилсалициловая кислота, Соединение относится к IV классу умеренно-опасных веществ. Противовоспалительное действие комплекса (АСК+ГК) было изучено на двух моделях воспаления, вызванных 1%-мым раствором каррагеннна и ЗХ-ным раетлорпм формалина, Прптиво- воспапигпльчое действие предляглрмо0

5

0

5

0

5

го комплекса сравнивают с активностью ацетилсалициловой кислоты, взятой в дозе 98 мг/кг, что составляет ЕД50 (эффективную дозу) ацетилсалициловой кислоты. На модели каррагенинп- вого воспаления комплекс (АСК+ГК) в различных дозах оказывает выраженное противовоспалительное действие, ЕЛ 5,, комплекса на данной модели воспаления составила Я2 (43-155,8) мг/кг. На модели воспаления, вызвлнного формалином, комплекс (АСК+ГК) в дозах от 25 до 100 мг/кг оказывает выраженное противовоспалительное действие.

Исследовано противовоспалительное действие комплекса (АПК+ГК) в дозах 200, 00, 50 и 25 мг/кг, что соответствует 4/5, 2/5, 1/5 и 1/10 от дозы (КД50) ацетилсалициловой кислоты в чистом виде. Комплекс (АСК+ГК) в указанных дозах не уступает по противовоспалительному действию референспрепарату в дозе 98 мг/кг, причем комплекс оказывает аналогичный ацетилсалициловой кислоте эффект противовоспаления в 4 раза меньшей дозе, Индекс терапевтического действия ацетилсалициловой

1900

кислоты составляет

98

19,38.

Индекс терапевтического эЛЛекта комплекса (АКС+ГК) составляет -о;

54,8, Таким образом, птирота терапевтического действия комплекса (АСК+ГК) Р 2,8 раза больше, чем у препарата сравнения. Глпцирриэиновая кислота в комплексе с ацетилсалициловой кислотой приводит к увеличе- . нию прптнророгпапительного действия

последней. Изучено раздражающее дей- стпие комплекса на слизистую оболочку желудка в сравнении с ацетилсалициловой кислотой в дозе I50 мг/кг при двух кратном введении в желудок. Введение комплекса (АСК+ГК) в равной доте 150 мг/кг - 2 раза HP уменьшает количество деструкции слизистой оболочки желудка. Введение же предлагаемого комплекса п дозе 375 мг/к двухкрттно (в данной дозе комппекса содержится 150 мг аспирина) статистически шачительно снижает копиче- ство деструкции слизистой оболочки гелудкл. Мучено жаропонижающее дейстпнр комплекса (АГК+ГК) на фоне повышения темперзтурм тела при введении пирог риала в дою 50 мг/кт нт трим 4ije чно , Под влиянием комилек- ст СЛГК-НК) н note 9Я мг/кг температуря те п аипгтимх снижается более им ит ( it но (Г О,001 ) во иге сроки измерения, чем v контропыптх жи- iidi них. MTV и но жт.ропопи аюп1( Р действие коми тек с 1 (AfK-MlO на кры ТУ ип сршмрнпю ( ше гнлс i пщиновоп кн

ЛИТОЙ Н I (l Illf ИИрОГРНН )Н Р 1КПИИ,

рычмтмп ;инитрг rfjrur чом (см. |рртгж KOMI пс м (А( KJ } при подкопном вне дении в дг з 1 ()Я,Я н 50 мг/ю PTI- тисммгсм ММЧНТРЛЬНО сйия-лрт ТРМПГ pmvpy т РМ i no пге сроки цзмгргния ( 1 ,1 , Т , i ч i т ч мог ич но мррп ipaTV гртв t пнп н дг IP 48 мг /кi (дот i зс- пириш, -ни кччрго температуру ТРЛЗ) (ом.черг )„ (одержзние чигтои -щр- тнчгапипи пои кислоты п комнгексе (АГК + ГК) п юзчннпх оз пх составляет cof чг тпрнно 1°,2, 17,8 и

0 МГ Л I , I 1 50 Рпт1 1НИ НОП1СГО ПРИствня комчп i г i С 1 ) рnuti 85 мг/кг 1 жим оГрмпч, комппркг4 (ЛСК + IK) лтягтч я МГНГР токсичннм, чем реЛе- ррц -г рс п ip тт , и обтдтет п 2,8 раз fiojibi i и пшротои Tf рапевтического про- ТИНОВОСПЯЛИГРЧЬНОГО действия, Пред- лз ГОГДИНГНИР проявляет жаро- i 1ктигпюсть, аналогичную ТПРТИЛ ггип-1 опон кастете при введении в р шин и меньших, чем реЛеренс- препарчт лому (содержащих меньшие дозы чистой ацетилсалициловой кислоты),, Противовоспалительное и жаропонижающее действия комплекса (АСК+ГК) сочетается с противоязвенным действием в отличие от ацетилсалициловой кислоты. Кроме того, комплекс (АСК+ГК) растворим в воде, что вы0

годно отличает его от ире ч IT я сравнении н монет найти применение в медицине для парентерального введения.

Пример I . Методик.: испытаний противовоспалительной активности комплекса. Противовоспалительная активность комплекса (АКОГК) ИЗУЧЯ- ется на мшпх на двух модели воспаления, вызванных введением в апоневроз стопы 1Я-пого раствора кгрраге- нннп и 3%-1 ото раствор т форм лнна. Исследуемое соединение дают жипотным 5 внутрь в дозах 700, 100, 50 и 75 мг/кг за 1 ч до воспроизведения воспаления и через 1 и 7 ч после вводе пин Ллого- генз. И ктчегтве pediepenc-преп чртта ИСПОЛЬЗУЮТ ипнрин - чротиноноснзли- ТРЛЫЮР срртстпс, пироко применлрмое в медицинской пртктике. VWn кт сордн НРННЙ оценит т по проценту У1«омнче пня отекз нижи. Результзты протиго- ВОСПЛЛИТРГП ног о деист пия комнле кс i (АГК « I К i приведрнн в тлгп.1. Ня модечи вое m 1М1НЧ , мп IT in о ч зрр 1- генином, fOMiittKc () п рмлич- П1 х доззх oh i ШЧЗРТ mip PHi Of проти

Ч ОСП 1ЧИТОЧЫ1 М Д Ч( II HP . Hll П(Г И НИ 1Я

по ЧнтчЪиш к н п IM i пч1 11,0 i омп

If ( 1 ( л( К+1 V ) IM П 1НН П Ь И 114 ПОГП 1

лени ч ( i т i и ч ж т Я ( А 1 I г i, Я MI /i

Hi ПОДТИП ПМГП1ЧРНП, П11 ИМ О Ьо р

мзлином, мм i г f Л +1 i з% от 75 п /Ki чо 1(10 MI 01 i i i i роТИРО1Н1 IM НП I 41 HOP U Н( Ч , 1111ГЮГИ1 ПОР Н Ч рИП . Нес Н М1 1 I IР 1ТНПО

ноги uiH Р гмк i i( i IM ЛМ 1 I н

0

е.

0

5

0

5

доз iv ОС, 100, 5П,

СООТГ( Т Г- I nvf Т Г4( Г Г 1НИ U1 1011 Ш I H( IOTI ,

копите i г (АГ 1(н I К 2/5, 1 /т, 1 /К) г т до)

Т01 О П ЧИСТОМ HH4f . (

п оГо ппче нннх

0

, чи

1 1 М1РТНЛ- I I I I Ч П

I IX А/5;

i м m i и i м , гм н - м i(АГМПО

II Г ПО

i v тин

прогиюиогп uiHTe пьно i рииу. Тткнм ohpi3OM, i 4|м i in пневая кие гот а в комплекте г чтимм 1мет противове сп титр t i п и i НИР . тшlcaл)цlш той кип i.

П р и м с р 2. f ii п 1ннй

раздр i)1 тютего дню п нч i имистую оболочку желудка, f млр i( APIH iвие комплекса (ACK+iК IM с i nf ТУЮ оболочку желулкз и i IAT HI крьк ix в дозах 150 и 375 мг/i щ и ;в кратном введении п жел док ч сh IHIH пен С ацетилсстлициловой кигчтои н чозе 150 мг/кг. Известно, чт гичдмже

25

W «

вием глицирриэнновой кислоты. Резуль- в 50 мл 95%-ного этанола добавляют- -аты противоязвенного действия ком- лекса (АСК+ГК) представлены в табл.2.

П р и м е р 3. Методика изучения жаропонижающего действия комплекса (АСК+ГК). На морских свинках изучают жаропонижающее действие комплекса (АСК+ГК) на фоне повышения температуры тела при введении пирогенапа в дозе 50 мг/кг внутримышечно. Через I ч после введения пирогенала у животных повышается температура тела на 1-1,5°С, На этом фоне первой группы животных подкожно вводят комплекс () в дозе 98 мг/кг (исходя из дозы ацетилсалициловой кислоты, снижающей температуру тела). Под влиянием комплекса (АСК+ГК) температура тела животных снижается более значительно (,001) во все сроки измерения, чем у контрольных животных (см.табл.3). В табл.3 дано влияние комплекса (АСК+ГК) на температуру тела после введения пирогенала.

На крысах изучают жаропонижающее действие комплекса (АСК+ГК) по сравнению с ацетилсалициловой кислотой на фоне пирогенной реакции,вызванной динитрофенолом. Комплекс (АСК+ГК) при подкожном введении в дозах 98,82

0,36 г ацетилсалициловой кислоты и перемешивают на магнитной мешалке- 2 ч при 50°С. Упаривают растворитель в вакууме при 50еС, остаток сушат 2Q в вакууме масляного насоса 2 ч при 50°С. Получено 1,98 г комплекса в виде аморфного вещества с желтоватым оттенком, Т.пл, 175-180°Г,.

D - 25 (С 0,04,6tOH). ИК,} ,

3550-3200 (ОН), 1730-1700 (ОСОСН,, СООН), 1660 (), 1610 (Ph

Ј104

У Moinc j 230 им (lg 6 3,80); 250 н

(lg E 4,72).

Найдено, С 61,03; Н 7,35.

30

Г 41Н

,6

С9 Н Й0,,,

35

40

45

Вычислено,%: С 61,06; Н 7,03.

В табл.4 дано жаропонижающее действие комплекса (АСК + ГК). Комплекс ной соединение растворимо в этаноле, метаноле, водном спирте, изопропано- ле, воде. Таким образом предлагаемое комплексное соединение имеет фармакологические преимущества перед извест ным препаратом - ацетилсалициловой

кислотой.

Формула изобретения Комплексное соединение ацетилса- лициловой кислоты с глицирризиновой кислотой формулы СООН

СООН

ер-

но1 L. г с

он но

W «

в 50 мл 95%-ного этанола добавляют-

0,36 г ацетилсалициловой кислоты и перемешивают на магнитной мешалке- 2 ч при 50°С. Упаривают растворитель в вакууме при 50еС, остаток сушат в вакууме масляного насоса 2 ч при 50°С. Получено 1,98 г комплекса в виде аморфного вещества с желтоватым оттенком, Т.пл, 175-180°Г,.

D - 25 (С 0,04,6tOH). ИК,} ,

3550-3200 (ОН), 1730-1700 (ОСОСН,, СООН), 1660 (), 1610 (Ph).

Ј104

У Moinc j 230 им (lg 6 3,80); 250 нм

(lg E 4,72).

Найдено, С 61,03; Н 7,35.

Г 41Н

,6

С9 Н Й0,,,

5

0

5

Вычислено,%: С 61,06; Н 7,03.

В табл.4 дано жаропонижающее действие комплекса (АСК + ГК). Комплексной соединение растворимо в этаноле, метаноле, водном спирте, изопропано- ле, воде. Таким образом предлагаемое комплексное соединение имеет фармакологические преимущества перед известным препаратом - ацетилсалициловой

кислотой.

Формула изобретения Комплексное соединение ацетилса- . лициловой кислоты с глицирризиновой кислотой формулы СООН

с

СООН

проявляющее противовоспалительную, противоязвенную и жаропонижающую

98

1,56±0,3 0,9810,18

1,,17 1,92±0,1

. 1566700

активности.

10

Таблица I

Таблиця2

т а П л и и а 3

1,16± 0,17 |,84±0,07

0,4А40,034 1,,13

1,г w

0.8 0.6

ы

0,2

Иск.

t

щ

zt

Таблица

W