Производные эндо-3-гидрокси-анти-2-(4-фенокси-3-гидрокси-1 @ -бутенил)-бицикло- @ 3,2,0 @ -гептан-6-она в качестве полупродукта для синтеза 16-феноксизамещенных аналогов простагландина @ и (4-фенокси-3-алкокси-1 @ -бутенил)-1-пентилкупраты лития в качестве исходного для получения производных эндо-3-гидрокси-анти-2(4-фенокси-3-гидрокси-1 @ -бутенил)-бицикло- @ 3,2,0 @ -гептан-6-она Советский патент 1986 года по МПК C07C49/577 C07C35/06 C07C177/00 

1

Изобретение относится к новым химическим соединениям, а именно производным эндо-3-гидрокси-анти- -2-(4-фенокси-3-гидрокси-1Е-буте- нил)-6шщкло- (3,2,0 -гептан-6-она общей фЬрму;ш

где R4 се, Н, CFj. в качестве полупродуктов для синтеза 16-феноксизамещенных аналогов проста- гландина F и (4-фенокси-З-алкокси- -1Е-бутенил)-1-пентинилкупратам лития общей формулы

LlCu

-.

ztCHjWljP

где R, - указанные значения,

Rj - 1-этоксил,2-тетрагидропираНИЛ или диметил-трет-бутил- силил

в качестве исходного для получения производных зндо-3-гидрокси-анти- -2-(4-фенокси-3-гидрокси-1Е-буте- нил)-бицикло 3,2, о -гептан-6-она.

Указанные соединения являются универсальными полупродуктами для синтеза 16-феноксизамещенных анало- г ов простагландина F ряда, а последние находят широкое примене- -ние в медицине и ветеринарии. 16-Фе- ноксизамещенные аналоги простагландина F ряда применяют в сельском хозяйстве как лютеолитические препараты, обусловливающие значительное повышение продуктивности крупного рогатого скота.

Целью изобретения является изыскание новых полупродуктов для получения простагландинов Fj ряда, приводящих к упрощению процесса и увеличению выхода 16-феноксизамещенных аналогов простагландина F.

Изобретение иллюстрируется следующими 2(4-фенркси-3-гидрокси-1Е-бу- тенил)-бицикло 3,2,0 -гептан-6-она.

Пример 1. 4-Фенокси-3-(1- -этокси)-этокси-1Е-бутенил-1-пенти- нилкупрат лития формулы (II), где R,-H, Rj - 1-этоксиэтил.

11251

В реактор к 0,58 г 4-фенокси- -3-(1-этокси)-этокси-транс-1-иод- -1-бутена в 7 мл абсолютного -ди- этилового эфира при -78 С в атмос5 фере чистого аргона добавляют 1,6 мл 1 н. Н -бутиллития в гексане и полученную смесь перемешивают при -78 С в течение 1,5 ч. К полученной смеси добавляют комплексообра10 зователь, приготовленный из 0,209 г 1-пентинилмеди и 0,522 г трис(ди- метиламино)фосфина в 8 мл абсолютного диэтилового эфира. Перемешивают при -78°С в течение 1,5 ч. Из

15 реакционной смеси под азотом берут 0,5 мл раствора и прибавляют к равному объему 15%-ного раствора Н-бромид-метиланилина в сухом бензоле. Прибавляют 1 мл 15,%-ного раст20 вора бензофенона в бензоле и через несколько секунд смесь гидролизуют водой и подкисляют НС. В водном слое не должно появиться красного . окрашивания, что укажет на отсут25 ствие литийорганического соединения. Бензольный слой анализируют качественно газохроматографически на присутствие 4-фенокси-3-гидрокси-1- -бутена, которьй является продуктом

2д гидролиза в кислой среде купрата, и отсутствие 4-фенокси-З-гидрокси- -транс-1-иод-1-бутена, который образуется в кислой среде из исходного иодида. Бензольный слой анализируют количественно газохроматографически

на содержание 4-фенокси-З-гидрокси- -1-бутена.

Найдено 7,11 мг, вычислено 7,41 мг.

Пример 2. 4-(3-хлор)-фенок- си-3(2-тетрагидропиранил)-окси-1Е- -бутенил-1-пентинилкупрат лития формулы (II), где R,-CP, Rj - 2-тетра- гидрогшранил. Аналогично примеру 1 из 1,14 г 3 2-тетрагидропиранш1)- -окси-4-(3-хлор)-фенокси-транс-1- -иод-1-бутена в 5 мл зфира, 1,75 мл 1,6 н.н -бутиллития, комплекса из 0,37 г 1-пентинилмеди и 0,93 г трис(диметиламино)фосфина в 10 мл зфира готовят купрат. Анализируют, как в примере 1.

Содержание 4-(3-хлор)-фенокси- -З-гидрокси-1-бутена в 0,5 мл раствора, найдено 14,1 мг, вычислено

55 14,5 мг.

Пример 3. 4-(3-Трифторме- тил)-3(1-зтокси)-этокси-1Е-.бутенил- -1-пентинилкупрат лития формулы

40

45

50

3

(II),где R - CFj.Rj - 1-этоксиэтил Аналогично примеру 1 из 0, 3 (1-этокси)этокси-4(3-трифторметил) -фенокси-транс-1-иод-1 бутена в 5 мл эфира, ;1,85 мл 1,0 н. н -бутил лития, комплекса из 0,242 г 1-пен- тинилмеди и 0,604 г трис(диметил- амино)фосфина в 6 мл эфира готовят купрат. Анализируют, как в примере 1.

Содержание 4(3-трифторметил)-фе- нокси-Зтидрокси-1-бутена в 0,5 мл раствора: найдено 14,6, вычислено 15,0 мг.

При м. е р 4. 4-(3-Хлор)-фенок си-З-диметилсшгалокси-1Е-бутенил- г1,-пвнтинилкупрат лития формулы (II где R. - СВ, Rj - диметил-трет-бу- тилсилил.

Аналогично примеру 1 из 1,22 г 4(3-хлор)-фенокси-3-диметил-трет- -бутилсилилокси-транс-1-иод-1-буте- на в 5 Мл эфира, 1,75 мл 1,6 н. Н-бутшшития, комплекса из 0,37 г 1-пентинидмеди и 0,93 г трис-(ди- метиламино)фосфина в 10 мп эфира готовят купрат. Анализируют, как в примере 1..

Содержание 4(3-хлор)-фенокси-3- -гидрокси-1-бутена в 0,5 мл раствор -после деблокировки: найдено 13,9 мг вычислено 14,5 мг.

Получение производных эндо-3- -гидрокси-анти-2(4-фенокси-3-гидрок си-1Е-бутенил)-бицикло- 3,2,0j-ren- тан-6-она иллюстрируется примерами 5-7..

Пример 5, Эндо-3- гидрокси- -анти-2(4-фенокси-3-гидрокси-1Е-бу- тенил)-бицикло- 3,2,оЗ-гептан-6-он формулы (1), где R, - Н.

: Купрат готовят, как в примере 1. При в реактор добавляют 0,269 г этиленкеталя эндо-2,3-эток- си-бицикло- 3,2,0 -гептан-6-она в 5 мл абсолютного диэтилойого эфира. Реакционнзто смесь перемешивают при температуре в течение 1 ч, а затем при -35°С в течение 18 ч.

Реакционную смесь гидролизуют добавлением по каплям насыщенного водного раствора хлористого аммония. Полученнзпо смесь экстрагируют трижды по 50 мл диэтилового эфира.

Эфирные вытяжки соединяют и промывают трижды по 20 мл 2,5%-ного водного раствора хлористого водорода, затем по 50 мл насьпценного водного раствора хлористого натрия.

251

бикарбоната натрия и еще раз хло- ристого натрия.

Получают 520.мг сырого этиленкеталя эндо-З-гидрокси-анти-2- 4- -фенокси-3)(1-этокси)-этокси-1Е- -бутенил -бицикло- 3,2, ОЗ -гептан- -6-она, который очищают фильтраци ей на 30 г силикагеля, элюируя смесью гексан-этилацетат по 200 мл в соотношении 10:1 (I фракция) и по 500 мл в соотношении 10:15 (II ф|ракция).

Последняя после отгонки растворителей на ротационном испарителе содержит 302 мг этиленкеталя эндо- -З-гидрокси-анти-2- 4-фенокси-3(1- -этокси)-этокси-1Е-бутенил -бицик- ло 3,2,0 -гептан-6-она.

Этосоединение деблокируют в 40 мл смеси ацетонитрил - вода - 2 н. НгЗО в соотношении 27:9:4, перемешивая при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь нейтрализуют 10%-ным раствором бикарбоната натрия до рН 3-5 и удаляют ацетонитрил на ротационном испарителе. Водный раствор экстрагируют четыре раза по 50 мл диэтилового эфира, эфирные вытяжки промывают 50 мл насыщенного раствора хлористого натрия и сушат над сульфатом натрия. После отгонки эфира получают 120 мг. ; сырого целевого продукта, который очи- I щают хроматографией на 30 г силикагеля, элюируя смесью бензол -ацетон в соотношении 10:3, отбирая фракции по 5 мл. Фракции 114+220 содержит 120 мг целевого продукта эндо-3- -гидроксианти-2(4-фенокси-З-гидрок- си-1 Е-бутенил)-бицикло 3,2, б -гептан-5-она. Выход целевого продукта составляет 26,1% от теоретического.

Rf 0,05, ацетон-бензол 1-10, пластинки Силуфол.

Найдено,%: С 70,24, Н 7,05.

С|7 .

Вычислено,%: С 70,81, Н 6,99.

Спектр ЯМ С приведен в таблице.

Пример 6. Эндо-3-гидрокси- -анти-2-L4(3-хлор)-фенокси-3-гидрок- си-1 Е-бутенил } -бицикло- з, 2, о -геп- тан-6-он формулы (1), где R - Cf.

Купрат Готовят аналогично примеру 2. Синтез проводили аналогично примеру 5. Из 0,5 г этиленкеталя эндо-2,3-эпоксибицикло- з,2,6 -геп- тан-6-она получают 168 мг эндо-3- -гидрокси-анти-2 4-(3-хлор)-фенок- си-3-гидрокси-1Е-бутенил -бицикло- р,2,0 -гептан-6-она, Вькод целевого продукта составляет 17,6% от георетического.

Найдено,%: С 62,82, Н 5,86.

,се

Вычислено,%: С 63,25, Н 5,94.

Спектр приведен в таблице.

Купрат готовили аналогично при- .меру 4. Синтез проводили аналогично примеру 5, Из 0,5 г этйленкета- ля эндо-2,3-эпоксибицикло- 3,2,. -гептан-6-она получили 172 мг эндо- -З-гидрокси-анти-2 4(3-хлор)-фенок- си-3-гидрокси-1Е-бутенил -бицик- ,2,о -гептан-6-она. Выход целевого продукта 18,0% от теоретического.

Найдено,%: С 62,60, Н 5,92.

,с„н о,се

Вычислено,%: С 63,25, Н 5,94.

Спектр ЯМР С в таблице.

Пример 7. Эндо-3-гидрок- си-анти-2 L4(З-трифторметил)-фенок- си-3-гидрокси-1Е-бутенил}-бицикло- - 3,2,0 -гептан-6-он формулы (I), где R, - CFj.

Купрат готовят аналогично примеру 3. Реакцию проводят аналогично примеру 5. Из 0,311 г этиленкеталя эндо-2,3-эпоксибицикло-З,2,0-геп- тан-6-она получают 110 мг эндо-3- -ги/фокси-анти-2- 4(3-тpифтopмeтил)- -фeнoкcи-3-гидpoкcи-1 Е-бутенил | - -бицикло-J3,2,о -гептан-6-она.

Выход целевого продукта 16,7% от теоретического. Найдено,%: С 60,74, Н 5,33.

18 I °4 Г Вычислено,: С 60,67, Н 5,37.

Спектр ЯМР с приведен в табл.1.

Получение известных промежуточных у-лактонов иллюстрируется при- мерами 8,9 и 10.

Пример 8. Эндо-3,5-ди- гидрокси-анти-2(4-фенокси-3-гидрок- си-1Е-бутенил)-эндо-2-циклопентан- уксусной кислоты у -лактон.

В реактор к 500 мг эндо-3-гидрок- си-анти-2(4 фенокси-3-гидрокси-1Е- бутеНИЛ)-бицикло- 3,2,0 -гептан-6- -ону в 50 мл хлористого метилена добавляют 100 мг уксуснокислого натрия и 5 мл 40%-ного раствора над- уксусной кислоты в ледяной уксусной кислоте и перемешивают при комнатной темпера;туре в течение 30 мин. Затем добавляют 20 мл 10% раствора

сернистокислого натрия и через 5 мин реакционную смесь нейтрализуют добавлением кислого углекис- лого натрия. Водный слой экстрагируют трижды по 50 мл хлористого метилена, слой органики соединяют и промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над без- водным сульфатом натрия. После отгонки растворителя получают 504 мг эндо-3,5-дигидрокси-анти-2-(4-фе- нокси-3-гидрокси-1Е-бутенил)-эндо- -1-циклопентан-уксусной кислоты J-лактона с выходом 95,4%.

Найдено,%: С 67,02, Н 6,60. Вычислено,%: С 67,10, Н 6,58. Пример 9. Эндо-3,5-ди- гидрокси-анти-2 4-()-фенокси- -3-гидрокси-1Е-бутенил}-эндо-1-цик- лопентан-уксусной кислоты у -лак- тон.

Аналогично примеру 8 из 380 мг эндо-З-гидрокси-анти-2- 4(3-хлор)- -фенокси-3-гидрокси-1Е-бутенип - -бицикло- з,2,о -гептан-6-она получают 368,5 мг эндо-3,5-дигидрок- си-анти-2 4-(3-хлор(-фенокси-3- -гидр окси-1Е-бутенил -эндо-1-цикло- пентан-уксусной кислоты У-лактона с выходом 92,4%.

Найдено,%: С 59,94, Н 5,91. Вычислено,%: С 60,09, Н 5,89. Пример 10. Эндо-3,5-ди- гидрокси-анти-2 4-(3-трифторметил)- -фенокси-3-гидрокси-1Е-бутеншт -зн- до-1-циклопентен-уксусной кислоты у-лактона.

Аналогично примеру 8 из 430 мг зндо-З-гидрокси-анти-2 (3-три- фторметил)-фенокси-3-гидрокси-1Е- -бyтeнилJ-бицикло 3,2,О -гептан-б- -она получают .4,05 г эндо-3,5-дигидрокси-анти-2 4-(3-трифторметил)- -фенокси-З-гидрокси-1Е-бутенил -эндо-1-циклопен-уксусной кислоты у-лактона. Выход 90,2%. , Найдено,%: С 57,84, Н5,41. Вычислено,%: С 57,91, Н 5,36. Получение 16-феноксизамещенных аналогов простагландинов Fj, иллюстрируется примерами 11, 12 и 13.

Пример 11. 17,18,19,20-тет- ранор-16-феноксипростагландин К 504 мг эндо-3,5-гидрокси-анти-2(4-фенокси-3-гидрокси-1Е-бутенил)- -эндо-1 циклопентан-уксусной кислоты Y-лактону в 10 мл абсолютного

толуола при -78°С в инертной атмос фере добавляют 5 мл 20%-ного раствора диизобутилалюминийгидрида в толуоле и перемепшвают в течение 60 miH. После медленного добавления 5 мл тетрагидрофурана и 2 мл воды температуру поднимают до комнатной. Полученную смесь фильтруют, фильтрат промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и кон- . центрируют. Получают 500 мл эндо- -3,5-дигидрокси-анти-2(4-фенокси- -З-гидрокси-1Ё-бутенил)-эндо-1- -циклопентанацетальдегида jf -лакто- на.

В реактор под аргоном добавляют 560 мг 55% суспензии гидрида натрия и масло удаляют с гексаном. Добавляют 10 мл абсолютного диметил-. сульфоксида и реакционную смесь нагревают до 60-65°С в течение 2 ч Смесь охлаладают до комнатной температуры и к ней добавляют 2,6 г 4-карбоксибутил-трифенилфосфоний бромистого и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин Затем добавляют 500 мг V -лактона в 5 мл диметилсульфоксида и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 15 ч. Реакционную смесь гидролизуют добавлением 20 мл бензола и 3 г кислого сернокислого калия в 10 мл воды. Воду отделяют и промьгоают трияды по ; 50 мл эфира. Органические слои соединяют, промывают дваязды по 50 мл насыщенного раствора хлористого

J

натрия и сушат над сульфатом натрия. После отгонки растворителей получают 3,2 г сырого продукта, ко- торый очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью бензол: ацетон 10:4. Получают 420 мг 17,18,19,20-тетранор-16-феноксипро- стагландина F с выходом 64,7%. Пример 12. 17,18,19,20- -тетранор-16-(З-хлор)-фенокси- простагландин.

Аналогично примеру 11 из 368,5 мг эндо-3,5-дигидрокси-анти-2 4-(3- -хлор)-фенокси-3-гидрокси-1Е-буте- нил -эндо-1 -циклопе нтан- уксусной кислоты у -лактона получают 285 мг 17,18,19,20-тетранор-16-(3-хлор)- -феноксипростагландина F с выхо- дом 59,6%.

Пример 13. 17,18,19,20- -тетранор-16-(3-трифторме тил)-фе- ноксипростагландин

Аналогично примеру 11 из 405 мг эндо-3,5-дигидрокси-анти-21 4-(3- -тpифтopмeтил)-фeнoкcи-3-гидpoк- си-1 Е-бутенил -эндо-1 -циклопентан- уксусной кислоты У -лактона получают 373 мг 17,18,19,20-тетранор-16-(3- -трифторметш1)-феноксипростагла:нди- на. Fy с выходом,65,7%.

Использование соединений формулы (I) существенно упрощает процесс получения аналогов простагландинов F ряда, сокращает на семь этапов общее количество стадий синтеза, сокращает номенклатуру необходимых реактивов и позволяет более чем в 2 раза повысить выход целевых про- дУКтов.

33,9 55,6 80,3 38,2 60,8 213,3 52,8

55,7

38,1

се

33,9 55,5 80,3 38,2 60,8 213,3 52,8

129,0

133,8

213,4

128,9 334,0

128,6

134,1

9121125110

Продолжение таблицы/

усГ рГ7 сГусГ у У Г 7

55,738,1 60,7 213,4128,5134,4

СГ, 33,9 55,5 80,3 38,1 60,7 213,4 52,7128,5 134,1

55,7 .38,3 60,8 213,5 52,8128,6134,4

Н70,7 71,9 158,6, 114,8 129,5 121,4 129,5 114,8

70,8 се 70,7 72,0 159,3 115,2 134,9121,4 130,3 113,2

70,8 СГз 70,6 72,1 158,6 118,0 132,0111,5 130,2 118,2124,2

70,7

1. Производные эидо-3-гидрок- си-анти-2-(.4-фенокси-3-гидрокси-1 Е-бутенил-бицикло- 3,2,0 -гептан- -6-она общей формулы (I) где R, - водород, хлор или трифторметил, в качестве полупродукта для синтеза 16-феНОКСИзамещенных аналогов прос- тагландина F. 2. (4-Фенокси-3-алкокси-1Е-буте- нш1)-1-пентинилкупраты лития общей формулы (II) i (Л iCu -CsC-CsHt OR 2 tCHi iNljP ь o где R, - указанные значения/ Rj - 1-этоксизтил, 2-тетрагидропиранил или диметил-трет-бутилсилил в качестве исходного для получения производных эндо-3-гидрокси-анти- -2-(4-фенокси-3-гидрокси-1Е-буте- нил )-би1чакло7 3,2, Oj -гептан-6-она. . 2