Способ разделения смеси @ -, @ -, @ -стереоизомеров 1,2,5-триметил-4-винилэтинилпиперидола-4 Советский патент 1990 года по МПК C07D211/06 A61K31/40 

Изобретение относится к усовер- ,шенствованному способу разделения jсмеси с/- , /}- , -стереоизомеров 1,2,5-триметил-4-винилэтинилпипери- дола-4 (ТМВЭП), которые могут найти применение в качестве полупродуктов для синтеза биологически активных соединений.

Целью изобретения является повышение выхода индивидуальных стерео- изомеров при их-разделении за счет использования селективного растворителя - изооктана и предварительного отделения т-изомера при 10-15 С, в течение 30-40 мин.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 60 г исходной смеси , состоящей из об-, /з-, -у-сте- реоизомеров помещают в химический стакан, охлаждают до 10°С, при перемешивании приливают охлажденный до

этой же температуры абсолютированный изооктан в количестве 60 мл. Дают смеси отстояться в течение 30 мин при температуре не превышающей 15 С, изооктановый слой отделяют от нерастворившихся кристаллов декантацией. Для полного извлечения -изо- мера процесс вымывания в тех же условиях повторяют еще один раз. Из полученных растворов изооктан отгоняют под уменьшенным давлением и выделяют 3,75 г (6,25%) т-изомера с т.пл. 112-112,5°С.

Нерастворившиеся кристаллы подвергают трехкратной фракционной кристаллизации из 60 мл изооктана и вначале выделяют 33,24 г (55,4%) -изомера с т.пл. 96-97°С, а затем 19,14 г (31,9%) о/-изомера с т,пл. 82-83°С. Кроме того, получают 3,54 г (5,9%) (неразделенной смеси стереоизомеров.

ел

О

J

СЛ

1

ел

Пример 2. Способ осуществляют, как в примере 1, но в отличие от него предварительную обработку ведут в интервале температур 5-10°С. Получают 1,98 г (3,30%) -изомера, 33,06 г (55,10%) /Э-изомера, 18,96 г (31,60%) о -изомера и 5,72 г (9,53%) неразделенной смеси.

Снижение температуры предварительной обработки до 5-10°С приводит к уменьшению выхода v-изомера с 6,25 до 3,30%.

Пример 3. Способ осуществляют , как в примере 1, но в отличие от него предварительную обработку ведут в интервале температур 15-20°С. Получают 3,78 г (6,30%) р-изомера, 33,22 г (55,36%) р-изоме- ра, 19,1 г (31,83%) о/-изомера и 3,14 г (5,23%) неразделенной смеси.

Повышение температуры предварительной обработки до 15-20°С приводи к загрязнению yi-нзомера вторым изомером.

Пример 4. Способ осуще- .ствляют , как в примере 1, но в отличие от него предварительную обработку ведут в течение 20 мин. Получают 1,92 г (3,20%) -к-иэомера, 33,12 г (52,2%) /з-изомера, 19,02 г (31,7%) о(-изомера и 5,81 г (9,68%) неразделенной смеси.

Уменьшение продолжительности предварительной обработки до 10 мин приводит к снижению выхода -v-изомера .с 6,25 до 3,20%.,

Пример 5. Способ осуществляют, как в примере 1, но в отличие от него предварительную обработку ведут в течение 50 мин„ Получают 3,78 г (6,30%)- у-изомера, 33,26 г (55,43%) /з-изомера, 19,14 г (31,9%) о/-иэомера и 3,56 г (5,93%) неразделенной смеси.

Увеличение продолжительности предварительной обработки до 50 мин не оказывает заметного влияния на выход .-{-изомера,,

0

5

0

5

0

Результаты по оптимизациии пара- метров предварительной обработки сведены в таблицу.

Влияние температуры и продолжительности предварительной обработки на выход лл-изомера при выделении из смеси стереоизом,еров селективным растворителем - иэооктанрм дано в таблице.

i

Как видно из таблицы, выход - -изомера зависит от температуры и продолжительности предварительной обработки исходной смеси изомеров ТМВЭП селективным растворителем. Наиболее оптимальной температурой выделения у-изомера является температурный интервал 10-15°С при продолжительности 30-40 минс Снижение температуры предварительной обработки приводит к уменьшению выхода r-изомера, а повышение температуры этого процесса приводит к загрязнению у-изомера вторым изомером.

Таким образом, преимуществом данного способа по сравнению с известным является повышение выхода of-изо- мера с 21,3 до 31,9%, -изомера с 43,8 до 55,4% и ъ-иэомера с 3,2 до 6,3%; Данный способ обеспечивает 90 - 95% разделения всех стереоизо- меров ТМВЭИ, которое по известному способу составляет 65-70%.

формула изобретения

Способ разделения смеси о(-, р-, v-стереоизомеров 1,2,5-триметил-4- -винилэтинилпиперидола-4 путем дробной кристаллизации из селективного растворителя, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода индивидуальных стереоизомеров при их разделении, в качестве селективного растворителя используют 2,2,4-триме- тилпентан (изооктан), при этом j-изомер отделяют при 10-15°С в течение 30-40 мино

При тонкослойном хроматографическом контроле индивидуальности v-изомера появляются следы «/-изомера (на пластинке Silufql - 254, хлороформ насыщенный аммиаком - метанол при соотношении 9 ,-5:0,5 по объему). Наряду с тр-изомером начинает растворяться и о -изомер.

Изобретение касается производных пиперидина, в частности разделения смеси α-,β-,γ-стереоизомеров 1,2,5-триметил-4-винилэтинилпиперидола-4, которые находят применение в качестве полупродуктов для синтеза биологически активных соединений. Процесс ведут дробной кристаллизацией из 2,2,4-триметилпентона (изооктана), при этом γ-изомер отделяют при температуре 10 - 15°С в течение 30 - 40 мин. Эти условия повышают выход индивидуальных стереоизомеров при их разделении α-изомер с 21,3 до 31,9%, β-изомер - с 43,8 до 55,4%, γ-изомер - с 3,2 до 6,3%. 1 табл.