Способ получения тиазолиноазетидинонов Советский патент 1982 года по МПК C07D513/04 

(5) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИАЗОЛИНОАЗЕТИДИНОНОВ

Изобретение относится к способу получения новых соединений - .тиазолиноазетидиионов формулы N H-W-H t-k ЬоВг р которой R. - алкил, содержащий от ДО | атомйв углерода, фенил или феноксиметил;алкоксигруппа, содержащая от 1 до k атомо углерода; представляет собой -0-СО-алкил, где алки содержит от 1 до Ц ат мов углерода, фенилтиогруппа, которые служат полупродук тами в синтезе цефалоспоринов. Известен способ получения цефалоспоринов, заклочакхцийся в том, что тиазолиноазетидион подвергают взаимодействию с диэфиром азодикарбоновой кислоты в среде ацетона в присутствии П -толуолсульфокислоты при комнатной температуре и образующийся 2|i-N,N -диалкоксикарбонилгидразотиоазетидион обрабатывают неорганической основной или слабокислотной окисью, или неорганическим ,или органическим основанием в среде растворителя при температуре от -20 до ГП. Однако ни физико-химические свойства тиазолиноазетидинонов, ни способы их получения в литературе не описаны. Целью изобретения является создание нового способа получения полупродуктов в синтезе антибиотиков цефалоспорйнового ряда. Эта цель достигается тем, что со ласно способу получения тиазолиноаз tидиномов формулы I соединение форм |W н-V-f- Х л сок «которой R и R имеют значения, ук занные выше, подвергают взаимодействию с N-бромсукцинимидом в бензольном растворе в присутствии окиси алюминия при ко натной температуре; образующееся со единение формулы RI 1 j-N-. а которой R и R имеют значения, указанные выше, растворяют в безводном ацетоне и за тем вводят в реакцию с безводным ац татом калия или тиофенолятом калия при комнатной температуре в:течение ч; образующееся соединение фо Сов г в которой R, RnИ Z имеют значения, указанные выше, подвергают взаимодействию с N-бромсукцинимидом в бензольном растворе под действием света и образующееся соединение фоомулы В которой к , Z имеют значе 1ия, указанные выше, подвергают взаимодействию с цинковой пудрой и 2)%-ной водной уксусной кислотой при о г, в течение 25-30 мин и целевое соединение. Пример 1. Метил сС-бромизопропилйден-3 Феноксиметил-1о(., 5ct - -тиа-2,6-диазаГЗ,2,01 -2-гептен-6-ацетат-7-он (VI) бООСНэ СооСНз к раствору метил ct-изопропенил-3- г еноксиметил-1с{,5о1 - -тиа-2,6-диаза 3,2,0 -2-гептен-6-ацетат-7-она (VI) (8 г) в бензоле (200 мл) добавляют N-бромсукцинимйд (7 г) и (40 г), и полученную в результате суспензию перемешивают в течение 20ч. После фильтрации растворитель удаляют в вакууме, а остаток подвергают хроматографическому разделению (силикагель, бензол - этилацетат 95:5) с образованием 8,2 г VII в виде смеси двух стереоизомеров. ПНР (CD Cl-s), с : 2,05 (.S-, 2,1 н COOCCHj) )-, 2.43 (S, 0,9 Н, tOOC(Hj) 3.93 (S, 0,9 Н, 0 боосн,, YH,, 3,95 (S, 2,1 Н, СООСНл, .QЗ (S, 0.6 Н. ) и «4,73 (два d, J 9.5 HZ, 1, 6oOC(Hj) 5,12 (п, 2П, -аь- О), 6,0 (d, J ,0 HZ, 1Н, протон fJ -лактама); 6,22 (два t, J Л,О MZ, j-1 Н протон fb-лактама); .7, (т, 5Н, ароматические про тоны). Пример 2. Нетил (А-бромизопропилиден-3-феноксиметил-1с(,5,с -Ц-тиат2,6-диаза 3,2,0 -2-гептен-6ацетат-7-он (VII). Соединение VI (З.+б г) растворяю в CCl. (200 мл); добавляют СаО (4 г и к полученной в результате перемешиваемой суспензии добавляют по кап лям раствор брома (1,92 г) в СС14 (10 мл) при комнатной температуре. Через 20 мин нерастворимое вещество отфильтровывают, а растворитель вып ривают в вакууме. Остаток подвергаю хроматографическому разделению (сил кагель, бензол - этилацетат 95:5) с образованием (3,3 г) соединения VII в виде смеси двух стереоизомеро (Е « Z). Пример 3. Метил ot-бромизопропилиден-З-фенил-1 d , 5с1-- -тиа-2, -диаза 3,2,01 -2гептен-6-ацетат-7-о (IX). К раствору метил d -изопропенил -3-фенил- U, 5с6- -тиа-2,6-диазаСЗ.2.0}-2-гептен-6-ацетата-7 Она (VIII) (8 г) в бензоле (200 мл) добавляют N-бромсукцинимид (7 т) и Л1ор(АО г) и полученную в результате суспензию перемешивают в течение 20 ч. После фильтрации растворитель удаляют в аакууме, а остаток переносят в СС1 и фильтруют. В результате выпаривания растворителя получают 9 г соединения IX в виде смеси стереоизомеров (Е + Z). ПМР (С1)С1з), 1,98 (S, 1,8 Н, v COOCCHj) 2,31 (S,-1,2.H, ...). ,) с-н, W 3,76 (S, 1.2 П, COOCHi, 3,82 (S. 1,8 H, ;: COOCH 3,9 и 4,03 (два d, J 10,0 HZ, V СНлвг 0,8 H, . ), COOCCH-s) ,37 и 4,65 (два d, J 9.0 HZ,1,2 H, . сНпвг . COOtiW) 6,07 (d, J t.O HZ, IH, протон-fb-лактама); 6,25 (два t, J k,n liZ, HZ, 1H, протон Э-лактама); 7,2 -7,6 и 7,7 - 8,0 (m, 5Н, ароматические протоны). Пример . Метил ot-ацетоксиизопропилидек- 3-феноксиметил- Id, 5 --й-тиа-2,6-диаза 3,2,03 -2-гептен- -ацетат-7-он (X).

prt

H (ioocJHj

H-Y-f--H - -YkxB

бооСнз

Соединение VII (0,3 г) в виде смеси двух стереоизомеров растворяют в сухом ацетоне (20 мл), обрабатывают тиофенолятом калия (0,3 г) и перемешивают в течение 30 мин при 35 С. Соли отфильтровывают и растворитель выпаривают в вакууме с образованием соединения ХП (О, 310 г) в виде смеси двух стереоизомеров, которые могут быть разделены путем хроматографирования на колонке (силикагель, бензол этилацетат 95:5). ПМР данные для основных компонентов приведены ниже,

-929010

xir Е z

ПНР (С1)С1э),Л: 1,90 (S, ЗН, CFIg); 3,53 (S, ЗН, СНзО); i,53 и k,75 (два d, J 13,3 HZ, 2Н. СНп- S); i,98 (d, J-l HZ, 2Н, ); 5,80 (d, J 4 HZ, 1H, протоныprлактама); 6,03 (два t, J 4 HZ, J-l HZ, 1H, протоны/b-лактама); 6,8 - 8,1 (m, 10H, ароматические протоны).

Пример 7. Метил cl- Г1-бром-3 ацетоксиизопропилидеи -3 фенил-loL, 5оЬ- -тиа-2,6-диаза 3,2,0 -2-гептен-6-ацетат-7-он (XIII). Я H-V/-H ,J-FV J /OAd СООСНз XI E+Z Соединение XI (0,2 г) в виде смеси двух стереоизомеров растворяютв бензоле (30 мл), обрабатывают N-бромсукцинимидом (1 г), и полученный-в результате раствор облучают вольфрамовой лампой (500 Г) в течение 30 мин при комнатной температуре. После выпаривания растворителя в вакууме остаток подвергают хроматографическому разделению (силикагель, бензол-- хлороформ) с образованием соединения XII (0,15 г) в виде смеси Н- и Z-изомеров П-изомер: ПМР (СПСЦ) : 2,Olcr(S, 511, 3,87a(S, 311, CHjO); t,53o(S, 21); N -W-H, СООЙНз хт E+Z ); 4,83 0(5, 2Н, C(j -0-CO}; 6.07и 6,2бсА(два d, J k,Q HZ, 211, П)-лактамный протон); 7,3 - 8,1о(п, 5Н, ароматические протоны). Z-изомер: ПМР (CDClj): 2,10сЛ(5, 311, ) 3,85сЛ(5, ЗН, СНзО); «4,130(5, 2Н, QlnBr); 5,22cA:dd, .2Н, Ш -О-СО); 6.08и 6,31cr(dd, J .З HZ, 2Н, Н (-лактама); 6 - 8,(in, 5Н, CfjHj). П р и м е р 8. Метил ct-Гз-ацетокси-1-изопропенил -З-фенил-laf, 5ci-4-тиа-2,6-диазаГЗ,2,0 -2-гептен-6ацетат-7-он (XIV).

XIII Соединение XIII (1 г) растворяют в холодной уксусной кислоте 90 (20 йл) и обрабатывают избытком цин ковой пыли. После перемешивания в течение 30 мин добавляют воду (100 и этилдцетат (IQO мл) и органически слой ртдёляют,-фильтруют и промываю водой. Растворитель затем выпариваю и остаток подвергают хроматографиче кому разделению (силикагель, бензол этилацетат 95:5) с образованием соединения XIV (0,50 г) в виде смеси двух эпимеров. ПМР (CDClo): 2,02 и 2,08сГ(два S ЗИ, СНз-СО); 3,77 и 3,80сЛ(два S, ЗН, СНьО); 4,60cf-(S, 1,7И, CHq -0-CO ,9-5,.7((п1, з.зн, аь -снго-оо и СНп); 5,8 - f),3(ra, 211, И1Ь-лакт ма), 7, - 8,1с5(п, 5Н, ) . Пример 9. Метил сС-бромизопропилиден-З-трет-бутил-Ы, 2,6-диаза 3,2,0 -2-гептен-5-аметат-7-он (XVI). НзС1-С-СНз N ДОхH Сооенз СНз HjCi-ci-CHj + ,0 г СаО в виде пыли суспендируют в растворе 2,9б г метило -изопропенил-З-трет-бутил-ТД, .- -тиа-2,6-диаза Г 3,2,0 г2-гeптeн-6-aцeтaт-7-oнa (XV) в 100 мл иетиленхлорида, и к полученной в результате суспензии добавляют раствор 1 мл брома в 50 мл. метиленхлорида при перемешивании в течение 30 мин. После отделения нерастворимого вещества в результате фильтрации растворитель удаляют в вакууме, и сырой остаток (3,8 г) подвергают хроматографическому разделению на колонке с силикагелем, элюируя смесью бензол-этилацетат 98:2, с образованием XVI (3,2 г) в виде смеси Е- и Zизомеров. ПМР (CDCla) Е-изомера: 1,30(Л(8, 911. (CIIj) С- ); 2,02сЛ(5, ЗН, а5э-С-); 3,87c(S, 311, СООаГэ) ,35 и 4,700 (два d, 2Н, J 9,5HZ, Br); 5,92 и 6.05сЛ(два d, J 4HZ, 2И, fb -лактамные протоны) . Пример 10. Метил ci-ацетоксиизопропилиден-3-трет-бутил-1ct, 5 iЧ-тиа-2,6-диаза Г3.2оО -2-гептен-6-ацетат-7-ои (XVII). , HjC-d-CHa . XVI Е4-г dooCHj ,H5(i-d-eH, , H-W--H 0- xAx-0 СООЙНз XVII E - г 3,0 г метил oL-бромизопропилиден-З-трет-бутил- dL , 5cL - -тиа-2,6-диаза 3.2.0 -2-гептен-6-ацетат-7-она (XVI) в виде смеси Е- и Z-изомеров растворяют в 50 мл ацетона, обрабатывают 3,0 г безводного ацетата калия и перемешивают в течение ночи при . После охлаждения нерастворимый материал удаляют фильтрацией, а растворитель выпаривают в вакууме с образованием сырого XVII в виде сме си Е- и Z-изомеров, И;зомеры могут быть разделены фракционной кристалли;. . cioodHx cigHs :x:yi 5,0 г бензгидрил cL-изопропенил-З-феноксиметил-loL , 5ci-А-тиа-2,6-диаза Г3.2.0 -2-гептен-6-ацетат-7-он (XVIII) растворяют в метиленхлориде и обрабатывают 5,0 г окиси бария. К полученной в результате суспензии добавляют 1 мл брома и 50 мл метиленхлорида по каплям при перемешивании при комнатной температуре. Не растворимое вещество затем отфильтровывают, растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают хроматографическому разделению на колонке с силика гелем и элюируют смесью бензолэтилацетат с образованием XIX (5,2 г) в виде смеси П- и 2-и21омеров. Бг CifiHs СооСн бНд XIX ГЕ н- Z 92 CoodH0зацией из смеси диэтиловый эфир петролейный эфир, ПМР (СГ)С1з) П-изомера: 1,92сЛ(8, 9Н, (СН)зС-); 1,90сЛ(5, ЗН, СНз- 2,12(/(S, ЗН, аЦСО); 3,8кЛ(5, 3IL ); 5,21«y(S, 2Н, ); 5,88 о и 6,05 (два d, 211, р -лактамные протоны). Пример 11. Бензгидрил dL -бромизопропилиден-3 феноксиметил-1 dL , - -тиа-2,6-диаза 3.2.0 -2-гептен-6-ацетат-7-он (XIX). doociH CgHg ПМР CCDC1 j) Z-изомера: 2,31еЛ(S, СНзС); 3.90сЛ(5, ai,Br); 5,78 и 6,05 с(два d, 2И, (Ь -лактамные протоны) ; 6,7 и 7,5 (in, 16Н, ароматические протоны и ai-OCO). ПМР (CDC1 з) Е-иэомера: 1,92 г (S, СНэС) ; и. 2k и , 75 /(два d, ) ; 5,78 и 6,05о(два d, 2Н, fi-лактамные протоны); 6,7-7,5o(in, 16Н, ароматические протоны и Qi-OCO ). Пример 12. Бензгидрил ct гацетоксиизопропилиден-3-феноксиметил-1 сА-, 5d - -тиа-2,6-диаза 3.2.0J -2-гептен-6-ацетат-7-он (XX). бН$ CgHs TvX IE + Z3 . 5,0 г бензгидрил dL -бромизопроли лиден-З-феноксиметия-1 е. , 5ct -2,6-диаза Зо2оО -2-гептен-6-ацетат- -он (XIX) в виде смеси Е- и Z-изомероа растворяет в 80 мп ацето нитрила, обрабатывает г безводного ацетата калия и перемешивают в течение ночи при . После охлаждения нерастворимое вещество уда ляют фильтрацией и растворитель выпаривают в вакууме с образованием сырого XX в виде смеси изомеров Е 1и Z. Эти изомеры могут быть разделе ны хроматограчиески на колонке с си N H-W--H т dooCHj 016 ликагелем, элюируя смесью бензол этилацеТат. ПИР (CDC13) П-изомера: 1,83 (S, ЗН, аЬС); 2,05(f-(S, 311, ); «,85с(широкая S, 2Н, ; 5,15(А (S, 2Н. ); 5,76 и 6,06 сЛ (два d, .2Н, р -лактамные протоны); 6,9-7,7 (т, ароматические протоны и ОЮСО). Пример 13 Метил ct -(1-бром-3-ацетоксиизопропилиден)-3-метил-Id, , 5о1- -тиа-2,6-диаза 3.2оО}-2-гептен-6 ацетат-7-он (XXII). K-V/-iirI г - -NxJx OAciОТ СООс5Нз

XXI

Раствор 0,650 г метил d- -ацетоксиизопропилиден-З-метил-1 d , 5с1 - -тиа-2,6-диаза Г3.2.0 -2-гептен-6-ацетат-7-она (XXI) (Е-изомер) в мл бен- зола обрабатывают 1,0 г N-бромсукцинимида и нагревают с обратным холодильником в течение 10 мин.в атмосфере азота при облучении с помощью вольфрамовой лампы накаливания (500W).35 После удаления сукцинимида сырой продукт, лишь частично бромироваиный,

XXII

ЛХП

снова нагревают с 0,650 г N-бромсукцинимида при тех же указанных условиях. Реакционную смесь после выпаривания растворителя хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируя с помощью смеси бензол - этилацетат с с разованием соединения XXII (250 м

Пример k„ Нетил ct -СЗ-ацетокси-1-изопропенил2-3-метил-1с1 , Sd-4-тиа-2,6-диаза 3.2.0 -2-гептен-6-ацетат-7-он XXIII.

СНз

/

H--V-f--H

-Nv.Jk Н СООСНэ

ХХЗН Cftffcb Раствор 0,350 г метил d -Cl-бром-З-ацетоксиизопропилиденЗ-З-метил-ld, 5cL -4-тиа-:г,Ь-диаза з.2,0}-2-гептен-б-ацетат-7-она XXII (Z-изомер) в 5 мл тетрагидрофурана охлак дают до О С и обрабатывают 20 мл 20 водного раствора уксусной кислоты и 0,500 цинковой пыли. Через 30 мин при перемешивании нерастворимый материал отделяют фильтрованием и фильтрат нейтрализуют насыщенным раствором NalCOn.Экстракция этилацетатом приводит к образованию 300 мг XXIII в виде смеси двух эпимеров, которая может быть разделена хроматографированием на колонке