Способ получения 2,5-диметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина Советский патент 1985 года по МПК C07D211/44 A61K31/445 A61P29/00 

Изобретение относится к усовершенствоваьному способу получения 2,5-диметип-4-фенил-4-прапионилокси пиперидина, который является полупродуктом в синтезе фармацевтических препаратов, в частности анальгетических средств. Известен способ получения 2,5-ди метил-4-пиперидона путем N-деметилирования 1,2,5-триметил-4-пиперидо на через 1-карбэтоксипроиэводное последнего Л . Недостатком этого способа является низкий выход, жесткое условие отщепления карбэтоксильной группы (конц, соляная кислота, высокая температура, длительность процесса) Попытка получения пропионового 2,5-диметил-4-фенил-4-пиперидола из пропионата 1,2,5-триметил-4-фенил-4-пиперидола через его 1-карбэтоксипроизводное описанным способо не приводит к желаемому результату, так как при кипячении, 1-карбэтокси-2,5-диметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина с конц. соляной кислотой происходит отщепление слож ноэфирной пропионовой группы из 4-г положения пиперидинового цикла вместо карбэтоксильной группы атома азота. Наиболее близким по технической сущности и получаемому результату является способ получения хлористоводородной соли -изомера 2,5-диме тил-4-фенил-4-пропионилоксипипериди на, заключающийся в том, что 2,5-диметил-4-пиперидон в виде неразделенной смеси цис- и транс-форм подвергают взаимодействию с фениллитием, разлагают литиевый алкоголят водой и из четырех теоретически возможных изомеров 2,5-диметил-4-фенил-4-пиперидола с помощью колоночной хроматографии и кристаллизации вьщеляют -изомер,который кипятят с пропионовым ангидридом в растворе бензола и образовавшейся 1 -изомер 1-пропионил-2,5-диметил-4-фенил-4-пиперидола обрабатывают в растворе абсолютного эфира сухим хлористым водородом. Выход целевого продукта, считая на 2,5-диметш1-4-пиперидон, составляет 12,54% от теоретического 21. Недостатком известного способа является низкий выход целевого продукта, многостадийность синтеза, трудность вьделения Y -формы из смеси изомерных 4-фенил-4-пиперидолов (W, / , )f ) труднодоступность исходного пиперидона. Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта и упрощение процесса. Поставленная цель достигается Тем, что у -изомер 1,2,5-тpимeтил-4-фeнил-4-пpoпиoнилoкcипипepидинa (ту) подвергают ацилированию с 2,2,2-трихлорэтилхлорформиатом в кипящем бензоле I образовавшийся у-изомер N-(2,2,2-тpиxлop) карбокси-2,5-диметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина (Ну) обрабатывают цинковой пылью и муравьяной .кислотой в диметилформамиде по схеме

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,5-ДИМЕТШ1-4-ФЕНИП-4-ПРОПИОНИЛОКСИПИПЕРИЦИНА путем взаимодействия производного 2; 5-диметш1ПИперидина с ацилирующим агентом при кипячении в бензоле с последующей обработкой кислотой в среде органического растворителя, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и упрощения процесса, в качестве производного 2,5-диметилпиперидина используют у -изомер 1,2,5-триметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина, в качестве ацшшрзпощего агента - 2,2,2-трихлорэтилхяорформиат, в качестве кислоты - муравьинзто кислоту, к которой приW бавляют цинковую пыль, и реакцию ведут в диметилформамиде. д ;л 9д Ч :о

Ну ,выход 77,3% 111у,выход

I °74% Выход целевого продукта гидрохлорида 2,5-диметш1-4-фенил-4-пропионил оксипиперидина составляет 52,6% в расчете на исходный Y -изомер формулы I. Необходимый для М-деметнлирования (I у ) 2,2,2-трихлорэтилхлорформиат получают с 68%-ны11 выходом взаимодействием фосгена с 2,2,2-трихлорэта нолом по известному методу з .

(С ООН) 2

Ч J 1 Получение Н-(2,2,2ттрихлор)карбэтокси-2,5-диметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина (ЗТу). К кипящему раствору 41,5 г (0,15 моль) промедола - основания (Ijj) в 150 мл сухого, бензола при энергичном перемешивании добавляют по каплям раствор 35 г (0,16 моль) 2,2,2-трихлорэтилхлорформиата в 50 мл сухого бензола в течение 2 ч. Реакционную смесь кипятят 25 ч и добавляют по каплям еще 35 г указанного хлорформиата в 50 мл сухого бензола. После 6-часового кипячения выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают,горячим бензолом и получают 9,7 г хлорметилата (Ту). Фильтрат упаривают до по ловины объема, разбавляют 200 мл эфира и дополнительно получают еще 0,9 г хлорметилата (Ту ), Маточник упаривают досуха, растворяют в 100 100 мл эфира и, для разложения оста ка хлорформиата, добавляют по капля при перемешивании и охлаждении до О смесь.3 МП 85%-ного раствора муравьиной кислотой и 6 мп триэтиламина. После перемешивания около 30 мин в реакционную смесь приливают 100 мл ледяной воды, эфирный слой отделяют, а водный слой экстра гйрзпот двумя порциями серного эфира (по 200 мл). Объединенные эфирные вытяжки промывают 5 М раствором сол ной кислоты (2 X 35 мл), затем насыщенным раствором поваренной соли (2 X 25 мл) и сушат над сульфатом магния. После удаления эфира остаток подвергают вакуумной разгон ке. Получают 49,7 г (77,3% от теоретического) карбамата ЛУ в виде желто-зеленого масла с т.кип. 207210 0 (3 мм). Найдено,%: С 52,36, 52,34, Н 5,26; 5,32, С1 24,35; 24,10. C,,H N04C1,. Вычислено,%: С 52,20; Н 5,54; С1 24,40. ИК-спектры подтверждают строение карбамата. В области 1700-1720 см обнаруживаются интенсивно расщеплен ные полосы, соответствующие частотам валентных колебаний двух карбонильных связей (сложноэфирной и кар баматной). Получение 2,5-дйметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина и его щаве лекислой соли (ту). В охлажденный до 5с раствор 19,0 г (0,04 моль) карбамата (Ну) 40 мл диметилформамида и 3 мл 85%-ной муравьиной кислоты добавляю порциями 6,0 г (0,09 г-атом) цинковой пьши и перемешивают при 0-5 С в течение 2 ч. ТСХ на окиси алюмини показывает наличие исходного карбамата City), поэтому реакционную |смесь выдерживают при комнатной тем 794 .пературе 12 ч и добавляют еще 3 мп . муравьиной кислоты и 6,0 г цинковой Пыли. После перемешивания реакционной смеси в течение 4 ч при комнатной температуре цинк отфильтровывают фильтрат упаривают до объема v50 мл остаток вливают в 150 мл ледяной воды, подкисляют 8 МП конц. соляной кислоты и экстрагируют эфиром (3 X 100 мл). Водную фазу подщелачивают избытком .конц. раствора аммиака и экстрагируют эфиром (3 х 200 мл) Объединенные эфирные вытяжки промывают холодным .насыщенным раствором поваренной соли и сушат сульфатом магния на холоду. Осушитель отфильтровывают и к эфирному раствору при перемешивании и охлаждении до О С добавляют по каплям раствор 3,6 г (0,04 моль) сухой щавелевой кислоты . в 40 кл абсолютного эфира в течение 10 мин. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и получают 10,06 г (74% от теоретического) средней щавелевокислой с.оли 2,5-диметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина (ITt ) в виде белого порошка с т.пл. 173-174 С (переосаждением из ацетона эфиром). Найдено,%: С 66,98; 66,63, Н 7,70; 7,50; N 5,00; 4,83. Вычислено,%: С 66,65, Н 7,89,. N 4,57.- ИК-спектр дает в области 1740 см характерную полосу поглощения для карбонила сложноэфирной группы. Из нейтральных эфирных вытяжек после соответствующей обработки возвращают 4,06 г (21,4% от взятого количества) исходного карбамата aty). Оксалат 2,5-диметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина (IllV) известными приемами переводят в основание и последующей обработкой эфирным раствором хлористого водорода превращают в гидрохлорид CllI у) . с 92,3%-ным выходом. Т. пл. 125-12бс (из ацетона) . Проба смешения с заведомым образцом 2 депрессии температуры плавления не дает. Оксалат (lit у) используют для олучения N-lf-фeнилпpoпapгил-2,5диметил-4-фенил-4-пропинилоксииперидина, который ранее синтезиуют способом 4. Он служит исходным продуктом для получения ряда высокоактивных N-аналогов промедола 5 и б. Получение 1- -фенилпропаргил-2,5-диметил-4-фенил-4-пропионилок сипиперидина. Смесь 0,45 г (0,0007 моль) окса лата (Illy), 0,13 г (0,0013 моль) фенилацстилена, 0,06 г (0,002 моль параформа и 0,05 г свежеприготовленной однохлористой меди в 22 мл сухого диоксана нагревают при ЭЗ-ЮО С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают, осадок отфиль тровывают, фильтрат упаривают досуха, остаток растворяют в 10 мл воды, подкисляют соляной кислотой и экстрагируют эфиром. Водный слой подщелачивают конц. раствором аммиака и основание экстрагируют эфиром (3 X 50 мл). Эфирные вытяжки промывают насыщенным раствором поваренной соли, сушат - сульфатом магния и после удаления растворителя получают 0,23 г (81,7% от теоретического) 1-у -фенилпропарГШ1-2,5-диметил-4-фенил-4-пропиони оксипиперидина в виде масла, которое при стоянии полностью закриста 104-105°С (из лизовывается, т.пл. петролейного эфира). Кристаллы не показывают депрессии температуры плавления в пробе смешения с известным образцом (т.пл. 104-10 796 Гидрохлорид 1-у-феНИЛпропаргил-2,5-диметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина, полученный смешением эфирных растворов основания 1-|-фе нилпропаргил-2,5-диметш1-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина и хлористого водорода, плавится при 156-1574 и Me показьгоает депрессии температуры плавления в смеси с известным образцом. В настоящее время не имеется промышленных методов получения 2,5-диметил-4-фенип-4-пропионш1оксипиперидина. По сравнению с известным способом предлагаемый метод предполагает использование промедола - основания (t у), широко применяемого в химико-фармацевтической промьшшенности и доетзтного, а также увеличение выхода 2,5-диметил-4-фенш1-4-пропионнпоксипиперидина до 52,6%, в то время как по известному способу выход целевого продукта не превышает 12,5%. Кроме того, предлагаемый способ получения 2,5-диметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина включает меньше стадий и отпадает необходимость в трудоемкой операции разделения сложной смеси изомеров.