Показать метаданные Скрыть метаданные

(19)

(11)

1 570 274

(13)

(51)

МПК

C07D495/22(1995-01-01)

C07D491/22(1995-01-01)

A61K31/38(1995-01-01)

(21) (22)

Заявка

4496789/04, 1988-10-17

(22)

дата подачи заявки

1988-10-17

(45)

опубликовано

1995-08-20

(72)

авторы

Пароникян Е.Г.Мирзоян Г.В.Норавян А.С.Арсенян Ф.Г.Степанян Г.М.Гарибджанян Б.Т.

(56)

Документы, цитированные в отчете о поиске

2,2-ДИМЕТИЛ-1,2-ДИГИДРО-5-(N-МОРФОЛИНО)-8-ХЛОР- ИЛИ ФЕНИЛГИДРАЗИНО-4Н-ПИРАНО [4′,3′:4,5] ПИРИДО[2,3-B]ТИЕНО[3,2-D]-9,10,11-ТРИАЗИНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫМ СВОЙСТВОМ Советский патент 1995 года по МПК C07D495/22 C07D491/22 A61K31/38

Описание патента на изобретение SU1570274A1

Изобретение относится к новой конденсированной гетероциклической системе общей формулы
где R Cl (Ia);
R NHNHC₆H₅, (Iб), обладающий противоопухолевой активностью.

Предлагается новая конденсированная гетероциклическая система, содержащая неизвестное ранее сочетание пиранового, пиридинового, тиофенового и триазинового циклов, обладающая противоопухолевым действием.

П р и м е р 1. 3-Амино-2-циан-5,5-диметил-4,5-дигидро-8-(N-морфолино)-7Н-пира- но [4',3':4,5]пиридо[2,3-b]тиофен (II).

К смеси 15 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия и 40 мл этанола прибавляют 3,44 г (0,01 моль) 5,5-диметил-8-(N-морфолино)-2-меркапто-3-циан-4,5-дигидро- 7Н-пирано [3,4-c]пиридина. Смесь перемешивают до образования гомогенного раствора и по каплям прибавляют 0,75 г (0,01 моль) хлорацетонитрила. Перемешивание продолжают еще 2 ч, поддерживая температуру реакционной смеси при 60^оС. После охлаждения реакционную смесь вливают в 100 мл воды, образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выход 3,0 г (89,8%), т.пл. 301-302^оС (этанол), R_f 0,51 (ацетон-гексан, 1:1).

Найдено, C 59,41; H 5,89; N 16,47; S 9,18.

C₁₇H₂₀N₄O₂S
Вычислено, C 59,28; H 5,85; N 16,26; S 9,30.

ИК-спектр, ν, см^-1: 3250, 3340, 3480 (NH₂), 2210 (CN), 1650 (NH₂ деф.), 1580 (С=С аром.).

ПМР-спектр (пиридин-Д₅), δ, м.д. 7,1 (2Н, с, NH₂), 4,9 (2Н, с, 7-СН₂), 3,75-3,95 (4Н, т, СН₂-О-СН₂), 3,5 (2Н, т, 4-СН₂), 3,2-3,4 (4Н, т, CH₂-N-CH₂), 1,3 [6H, c, 5-(CH₃)₂]
П р и м е р 2. 2,2-Диметил-1,2-дигидро-5-(N-морфолино)-8-хлор-4Н-пирано[4',3':4,5] пиридо[2,3-b]тиено[3,2-d]-9,10,11-триазин (Ia).

К охлажденному раствору 3,44 г (0,01 моль) 3-амино-2-циан-5,5-диметил-4,5-дигидро-8-(N-морфолино)-7Н-пирано [4',3':4,5]пиридо[2,3-b]тиофена (II) в смеси 13 мл соляной и 13 мл ледяной уксусной кислот при перемешивании прибавляют раствор 1,0 г (0,016 моль) азотистокислого натрия в 15 мл воды. Перемешивание продолжают еще 2 ч при комнатной температуре, затем смесь прибавляют к 100 мл ледяной воды, полученные кристаллы отфильтровывают, промывают водой, сушат. Выход 3,2 г (81,8%), т.е. 236-237^оС (метанол), R_f 0,64 (ацетон гексан пиридин, 1:4:1).

Найдено, C 52,27; H 4,48; N 17,99; S 8,25; Cl 8,80.

C₁₇H₁₈N₅O₂SCl
Вычислено, C 52,10; H 4,63; N 17,87; S 8,18; Cl 9,04.

ИК-спектр, ν, см^-1: 1580 (С-Саром), 1120 (С-О-С).

ПМР-спектр (ТФУК), δ, м.д. 4,6 (2Н, с, 4-СН₂), 3,7-3,9 (4Н, м, СН₂-О-СН₂), 3,3-3,65 (6Н, м, СН₂-N-СН₂, 1-СН₂), 1,2 [6H, c, 2-(CH₃)₂]
П р и м е р 3. 2,2-Диметил-1,2-дигидро-5-(N-морфолино)-8-фенилгидразино-4Н- пирано[4',3':4,5]пиридо[2,3-b]тиено[3,2-d] 9,10,11-триазин (Iб).

К суспензии 3,91 г (0,01 моль) 2,2-диметил-1,2-дигидро-5-(N-морфолино)-8-хлор- 4Н-пирано[4',3':4,5]пиридо[2,3-b]тиено- [3,2-d]-9,10,11-триазина в 30 мл абсолютного этанола прибавляют 2,16 г (0,02 моль) фенилгидразина и кипятят 9 ч. Охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выход 3,86 г (83,3%), т.пл. 207-208^оС (ДМСО), R_f 0,61 (пиридин-этанол-эфир, 1:3:1).

Найдено, C 59,87; H 5,59; N 20,91; S 7,02.

C₂₃H₂₅N₇O₂S
Вычислено, C 59,59; H 5,44; N 21,14; S 6,91.

ИК-спектр, ν, см^-1: 3330, 3200 (NH), 1600, 1570 (С₆Р₅, С=Саром).

ПМР-спектр, (ДМСО-Д₆), δ, м.д. 8,8 (1Н, с, NH), 6,8-7,4 (5Н, м, С₆Н₅), 4,8 (2Н, с, 4-СН₂), 3,4-4,0 (8Н, м, СН₂-О-СН₂, СН₂-N-СН₂), 2,6 (2Н, м, 1-СН₂), 1,4 [6H, c, 2-(СН₃)₂]
Биологические исследования проводили на белых беспородных мышах и крысах обоего пола массой 18-20 и 90-110 г соответственно, а также на мышах линии С₅₇BI/6 известными методами.

Соединения Iа и Iб вводили животным внутрибрюшинно в виде суспензии, приготовленной в 0,5%-ном растворе карбоксиметилцеллюлозы, соединение сравнения 5-фторурацил применяли в эквитоксических дозах в 0,9%-ном растворе хлорида натрия.

Острую токсичность изучали на мышах. При этом установлена абсолютно смертельная доза: ЛД₁₀₀ соединения Ia > 2500 мг/кг, ЛД₁₀₀ соединения Iб 2500 мг/кг.

Противоопухолевую активность определяли на мышах и крысах с перевиваемыми опухолями: карциносаркомой Уокера, аденокарциномой молочной железы (СА 755), карциномой легкого Льюис (11 С), саркомой 45 и 180. Лечение животных с СА 755 и 11 С начинали через 72 ч после перевивки, а с остальными опухолями на 4-5-е сутки их роста. Соединения вводили мышам ежедневно в течение 5-6 дней, крысам 8 дней. Контрольные и подопытные группы состояли из 6-10 животных. Терапевтический эффект оценивали по проценту торможения роста опухоли (Т,) по сравнению с контролем. Полученный цифровой материал подвергали статистической обработке методом Стъюдента-Фишера.

В химиотерапевтических экспериментах установлено, что соединения Iа и Iб проявляют слабую противоопухолевую активность в отношении карциносаркомы Уокера, угнетая ее рост на 40-43% При этом терапевтический эффект 5-фторурацила составляет 32% В опытах с 11 С соединения Iа и Iб оказывают одинаковое с 5-фторурацилом действие, ингибируя рост опухоли на 43,51 и 48% соответственно. В таблице приведены полученные результаты.

В дозах 180-250 мг/кг соединения Ia и Iб вызывают умеренное торможение роста (50-58% ) аденокарциномы 755, сарком 45 и 180. При этом лечебное действие 5-фторурацила на саркомах 45 и 180 менее выражено (32 и 45%) и лишь на Са 755 превышает 90%
Таким образом, соединения Ia и Iб обладают умеренной противоопухолевой активностью наряду с низкой острой токсичностью, что позволяет использовать описываемый класс соединений для поиска новых лекарственных средств для онкологической практики.

Похожие патенты SU1570274A1

название	год	авторы	номер документа
5-МОРФОЛИНО-2,2,10-ТРИМЕТИЛ-8-ФЕНИЛ-1,2-ДИГИДРО-4Н-ПИРАНО [4′,3′:4,5] ПИРИДО[2,3-B]ТИЕНО[3,2-B]ПИРИДИН-9-КАРБОНОВАЯ КИСЛОТА ФОРМУЛЫ	1986	Пароникян Е.Г. Норавян А.С. Мирзоян Г.В. Вартанян С.А. Пароникян Р.Г. Акопян Н.Е.	SU1417446A1
ГИДРОХЛОРИД 7Н-4,5-ДИГИДРО -3-АМИНО-5,5- ДИМЕТИЛ-8- МОРФОЛИНОИЗОТИАЗОЛО [5,4,-2,3] ПИРИДО[4,5-С]ПИРАНА, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОСУДОРОЖНОЙ АКТИВНОСТЬЮ	1984	Пароникян Е.Г. Норавян А.С. Мирзоян Г.В. Вартанян С.А. Джагацпанян И.А. Назарян И.М.	SU1235185A1
ПРОИЗВОДНЫЕ 2,2-ДИМЕТИЛ-1,2-ДИГИДРО-4Н-ПИРАНО[4,3-D]ФУРО[2,3-B]ПИРИДИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ	1990	Пароникян Е.Г. Оганесян А.Х. Норавян А.С. Арсенян Ф.Г. Степанян Г.М. Гарибджанян Б.Т.	SU1786804A1
ЗАМЕЩЕННЫЕ 1,2-ДИГИДРО-5-МОРФОЛИНО-4Н-ПИРАНО 4′,3′ ПИРИДО [2,3-B] ТИЕНО [3,2-D] ПИРИМИДИН-8(9Н)-ОН ИЛИ [9,11] ОКСАЗИН-8-ОН, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ	1985	Пароникян Е.Г. Норавян А.С. Мирзоян Г.В. Вартанян С.А. Тер-Захарян Ю.З. Оганян Ш.Г.	SU1282510A1
5-ЗАМЕЩЕННЫЕ 1-АМИНО -8,9-ДИГИДРО -8,8-ДИМЕТИЛ-3,6Н- ПИРАЗОЛО [3,4-B] ПИРАНО[[4′,3′-d]] ПИРИДИНА ИЛИ ИХ ГИДРОХЛОРИДЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОСУДОРОЖНОЙ АКТИВНОСТЬЮ	1988	Пароникян Е.Г. Сираканян С.Н. Норавян А.С. Пароникян Р.Г. Акопян Н.Е.	SU1540240A1
2-МЕТИЛАМИНО-4-ОКСО-3,6,6-ТРИМЕТИЛ-5,6-ДИГИДРО-8Н-ПИРАНО[4′,3′ : 4,5]ТИЕНО[2,3-D]ПИРИМИДИН ИЛИ ЕГО СОЛИ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОСУДОРОЖНОЙ АКТИВНОСТЬЮ	1983	Норавян А.С. Оганисян А.Ш. Григорян Г.О. Вартанян С.А. Джагацпанян И.А. Акопян А.Г. Акопян Н.Е. Воронина Т.А. Неробкова Л.Н. Вальдман А.В.	SU1132513A1
НОВЫЕ ХИМИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫЕ 2,4-ДИАМИНО-1,3,5-ТРИАЗИНА ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЧЕЛОВЕКА И ЖИВОТНЫХ	2012	Чилов Гермес Григорьевич Строганов Олег Валентинович Стройлов Виктор Сергеевич Новиков Федор Николаевич Зейфман Алексей Александрович Титов Илья Юрьевич	RU2509770C2
2-АМИНО-5,5-ДИМЕТИЛ-4,5-ДИГИДРО-7Н-ПИРАНО [4,3-d] ТИАЗОЛ, ОБЛАДАЮЩИЙ ТРАНКВИЛИЗИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ	1987	Пароникян Е.Г. Норавян А.С. Вартанян С.А. Джагацпанян И.А. Назарян И.М.	SU1441749A1
1-АМИНО-8,9- ДИГИДРО-5- МОРФОЛИНО-7,7,8- ТРИМЕТИЛ-2-ЭТОКСИКАРБОНИЛ-6Н-ТИЕНО [2,3-C] [2,7] НАФТИРИДИН ИЛИ ЕГО ДИГИДРОХЛОРИД, ОБЛАДАЮЩИЕ МУТАГЕННОЙ АКТИВНОСТЬЮ	1989	Пароникян Е.Г. Норавян А.С. Мирзоян Г.В. Пароникян Г.М. Саркисян Т.П.	SU1640984A1
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛОХИНОЛИНОНА, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ	2012	Беназе Александр Дюкло Оливье Гийо Натали Лассалль Жильбер Масари Карим Вэн Валери	RU2621037C2

Иллюстрации к изобретению SU 1 570 274 A1

Реферат патента 1995 года 2,2-ДИМЕТИЛ-1,2-ДИГИДРО-5-(N-МОРФОЛИНО)-8-ХЛОР- ИЛИ ФЕНИЛГИДРАЗИНО-4Н-ПИРАНО [4′,3′:4,5] ПИРИДО[2,3-B]ТИЕНО[3,2-D]-9,10,11-ТРИАЗИНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫМ СВОЙСТВОМ

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности 2,2 -диметил-1,2-дигидро -5-(N-морфолино) -8-хлор- или фенилгидразино -4Н-пирано [4′,3′:4,5] пиридо[2,3 -b]тиено[3,2-d] -9,10,11-триазинов, обладающих противоопухолевым действием, что может быть использовано в медицине. Цель создание активной новой гетероциклической системы. Ее синтез ведут реакцией 5,5-диметил- 8-(N-морфолино) -2-меркапто-3- циан-4,5- дигидро-7Н- пирано[3,4-с] пиридина с хлорацетонитрилом с последующей циклизацией полученного продукта с помощью NaNO₂ в присутствии HCl и выделением целевого продукта, который затем может быть обработан фенилгидразином. Выход, т.пл.°С, брутто-ф-ла: 81,8, 236-237, C₁₇H₁₈N₅O₂SCl 83, 3, 207-208, C₂₅H₂₅N₇O₂S. Новые соединения малотоксичны и тормозят рост опухолей: карциономы Уокера, саркомы 45, саркомы 180. 1 табл.

Формула изобретения SU 1 570 274 A1

2,2-Диметил-1,2-дигидро-5-(N-морфолино)-8-хлор-или фенилгидразино-4Н-пирано [4′,3′:4,5] пиридо (2,3-b) тиено (3,3-d) 9,10,11-триазины общей формулы

где R Cl или NHNHC₆H₅,
обладающие противоопухолевым свойством.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1995 года SU1570274A1

ЭЛЕКТРОЛИТ ДЛЯ ЭЛЕКТРОХИМИЧЕСКОГО ОСАЖДЕНИЯ ПЛАТИНЫ	1971		SU423887A1
Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов	1921	Ланговой С.П. Рейзнек А.Р.	SU7A1

SU 1 570 274 A1

Авторы

Пароникян Е.Г.

Мирзоян Г.В.

Норавян А.С.

Арсенян Ф.Г.

Степанян Г.М.

Гарибджанян Б.Т.

Даты

1995-08-20—Публикация

1988-10-17—Подача