МОНОГИДРОХЛОРИДЫ И НАТРИЕВЫЕ СОЛИ ТАУТОМЕРНЫХ 5(6)-АЛКОКСИКАРБОНИЛАМИНОПРОИЗВОДНЫХ 2-АРИЛ-1-ГИДРОКСИБЕНЗИМИДАЗОЛ-3-ОКСИДА С ВЫСОКОЙ ПРОТИВОГРИБКОВОЙ АКТИВНОСТЬЮ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2011 года по МПК C07D235/18 A61K31/4184 A61P31/10 

Описание патента на изобретение RU2427574C2

Изобретение относится к области химии, точнее касается способа получения моногидрохлоридов и натриевых солей таутомерных 5(6)-алкоксикарбонилпроизводных бензимидазол-3-гидроксида, проявляющих высокую противогрибковую активность, имеющих формулы I, II:

Поиск малотоксичных соединений с противогрибковой активностью является актуальной проблемой.

/1/ Производные карбаматов обладают широким спектром противогрибковой активности [1].

/2/ Проблема лечения грибковых поражений кожи и ее дериватов остается актуальной и в настоящее время, что обусловлено способностью микроорганизмов приобретать резистентность в отношении противогрибковых препаратов. Наибольшее распространение среди грибковых поражений кожи имеет микроспория, занимающая второе место после микозов стоп [2]. Микроспория в подавляющем большинстве случаев вызывается зоофильным видом возбудителя Microsporum canis. Заболевание характеризуется поражением кожи, волос, изредка - ногтей. Актуальность проблемы зоонозной микроспории вытекает из ее чрезвычайно высокой распространенности и контагиозности, особенно у детей; а также высокой устойчивостью возбудителя к факторам внешней среды [3]. Для местного лечения микроспории и других дерматофитий в настоящее время наибольшее распространение получили следующие препараты: канестен, микозолон, микоспор, мифунгар, низорал, нитрофунгин, эконазол. Эффективность этих препаратов зависит, главным образом, от локализации грибкового процесса и степени чувствительности возбудителя к лекарственному веществу.

/3/ Целью изобретения является способ получения моногидрохлоридов и натриевых солей таутомерных 5(6)-алкоксикарбонилпроизводных 2-арил-1-гидроксибензимидазол-3-оксида, активных в отношении Microsporvm canis, Trichophyton rubrum, Candida albicans.

Поставленная цель достигается соединениями формул I, II.

Моногидрохлориды таутомерных 5(6)-алкоксикарбоксаминопроизводных 2-арил-1-гидроксибензимидазол-3-оксида (I) получают взаимодействием алкил-N-(n-нитрозофенил)карбаматов с N-оксидами бензонитрилов в системе растворителей метиленхлорид - диэтиловый эфир при 0 ÷ -1°С в течение 48 ч, фильтрованием, обработкой образующихся таутомерных 5(6)-алкоксикарбонилпроизводных 2-арил-1-гидроксибензимидазол-3-оксида в диоксане эфирным раствором хлороводорода при 20°С в течение 8 ч и фильтрованием образующихся кристаллических продуктов.

Натриевые соли (II) получают путем обработки таутомерных 5(6)-алкоксикарбонилпроизводных 2-арил-1 -гидроксибензимидазол-3-оксида эквимольным количеством водного раствора гидроксида натрия при 20°С, удаления растворителя в вакууме, сушки на воздухе и переосаждения бензолом из ДМФА.

Образцы солей таутомерных 5(6)-алкоксикарбоксаминопроизводных 2-арил-1-гидроксибензимидазол-3-оксида (I, II) стабильны и сохраняют свои свойства в течение трех лет.

Изучение противогрибковой активности проводилось в соответствии со стандартом М27 методом серийного разведения NCCLS [4,5] в плотной и жидкой среде Сабуро [6]. К серийно разведенному препарату в пробирке добавляли взвесь микроорганизма и определяли минимальную концентрацию вещества, способную задерживать рост тест-культуры. В качестве тест-культур использовали микроорганизмы Microsporum canis, Trichophyton rubrum, Candida albicans.

Пробирки термостатировали при 24±3°С в течение 7 суток (Candida albicans) и 30 суток (Microsporum canis, Trichophyton rubrum). С целью определения характера действия препарата (фунгистатическое - ФС) или (фунгицидное - ФЦ) производили высевы на чашки Петри с суслом-агаром из всех пробирок. Чашки помещали в термостат при 24±3°С в течение 7 суток (Candida albicans) и 30 суток (Microsporum canis, Trichophyton rubrum).

Острую суточную токсичность (ЛД50) соединений определяли in vivo на белых беспородных мышах весом 20-25 г при внутрибрюшинном введении в трех дозах. Группы животных были составлены из шести особей, продолжительность наблюдения 6 суток. Перед опытом животные находились в одинаковых условиях кормления и содержания в течение 10 дней. При определении острой суточной токсичности доза соединений составляла от 400 до 5000 мг/мл. Токсичность солей была определена in vivo на белых беспородных мышах весом 20-25 г, при внутрибрюшном введении в трех дозах и составила 840-890 мг/кг.

Противогрибковые испытания in vitro (протокол испытаний от 08.06.2009 г. в ГОУ ВПО АГМА) показали, что моногидрохлориды и натриевые соли таутомерных 5(6)-алкоксикарбоксамидопроизводных 2-арил-1-гидроксибензимидазол-3-оксида (I, II) характеризуются высокой противогрибковой активностью в отношении Candida albicans, Microsporum canis и Trichophyton rubrum.

Результаты подвергали статистической обработке с использованием t-критерия Стьюдента и представлены в таблице.

Таблица Противогрибковая активность моногидрохлоридов и натриевых солей таутомерных 5(6)-алкоксикарбоксамидопроизводных 2-арил-1-гидроксибензимндазол-3-оксида Соединение ЛД50, мг/кг Концентрация, мкг/мл* Microsporum canis Trichophyton rubrum Candida albicans Ia 890 - IIa 850 865 - IIб 840 - 870 - IIв 850 875 - - IIг 860 - 785 - - IIд 740 IIe 850 эконазол 462 * В числителе - фунгистатическое действие, в знаменателе - фунгицидное действие.
** Различия между повторами достоверны при р=0,95.

Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 1-Гидрокси-5(6)-метоксикарбониламино-2-фенилбензимидазол-3-оксид. К раствору 0.83 г (5.2 ммоль) хлорангидрида фенилгидроксамовой кислоты в 20 мл абсолютного диэтилового эфира при энергичном перемешивании и при температуре - 5°С прибавляют 0.5 г триэтиламина в 10 мл абсолютного диэтилового эфира. Через 10 мин раствор быстро отфильтровывают от осадка гидрохлорида триэтиламина и по каплям при охлаждении до 0 ÷ -1°С прибавляют к раствору 0.9 г (5 ммоль) метил-N-(n-нитрозофенил)карбамата в 20 мл метиленхлорида. Через 48 ч осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 15 мл диэтилового эфира и очищают растворением в 5%-ном водном растворе NaOH и пропусканием CO2 до слабокислой реакции среды.. Получают 1.36 г (68%) 1-гидрокси-5(6)-метоксикарбониламино-2-фенилбензимидазол-3-оксида, белый порошок, т.пл. 232-233°С (с разложением). ИК спектр, ν, см-1: 3300 (NH, ОН), 1730 (С=O), 1635 (C=N), 1625-1565 (), 1250 (N→O). Найдено, %: С 45.48; Н 3.06; N 10.94. C15H13N3O4. Вычислено, %: С 45.11; Н 3.26; N 10.53.

Моногидрохлорид 1-гидрокси-5(6)-метоксикарбониламино-2-фенилбензимидазол-3-оксида (Ia). К 1 г (3.3 ммоль) 1-гидрокси-5(6)-метоксикарбониламино-2-фенилбензимидазол-3-оксида в 10 мл диоксана добавляют 20 мл диэтилового эфира, насыщенного сухим хлороводородом, выдерживают смесь в течение ночи, образовавшийся многидрохлорид отфильтровывают и сушат в вакуум-эксикаторе в течение 3-х часов. Получают 1.07 г (95%) моногидрохлорида (1а) в виде белого порошка, т.пл. 223-227°С. Найдено, %: С 53.49; Н 3.97; N 12.33. C15H14ClN3O4. Вычислено, %: С 53.65; Н 4.17; N12.52.

Натриевая соль 1-гидрокси-5(6)-метоксикарбониламино-2-фенилбензимидазол-3-оксида (IIа). К 0.87 г (2.9 ммоль) 1-гидрокси-5(6)-метоксикарбониламино-2-фенилбензимидазол-3-оксида при 20°С прибавляют 0.12 г (2.9 ммоль) гидроксида натрия в 30 мл воды и перемешивают до полного растворения органического соединения. После удаления растворителя в вакууме, сушки на воздухе и переосаждения бензолом из ДМФА получают 0.92 г (98%) соли IIa, т. разл. 187-190°С. Найдено, %: С 55.91; Н 3.80; N 12.94. C15H12N3NaO4. Вычислено, %: С 56.08; Н 3.74; N 13.08.

По аналогичной методике получены другие моногидрохлориды и натриевые соли 1-гидрокси-5(6)-алкоксикарбониламино-2-арилбензимидазол-3-оксида.

Пример 2. 1-Гидрокси-5(6)-этоксикарбониламино-2-фенилбензимидазол-3-оксид. Выход 74%, белый порошок, т.пл. 212-213° (с разложением). Спектр ЯМР 1Н, (ДМСО-d6), δ, м.д.: 9.70 с (1Н, N-OH), 8.23, 8.15, 8.02, 7.21 д (2Hаром., J 8 Гц), 7.90, 7.80 с (Н4), 7.68-7.34 м (5Hаром., NH), 4.20 к (2Н, CO2 CH 2CH3, J 6.4 Гц), 1.31 т (3Н, Me). ИК спектр, ν, см-1: 3300 (NH, ОН), 1725 (C=O), 1635 (C=N), 1610-1525 (С=С, ), 1250 (N→O). Найдено, %: С 61.09; Н 4.82; N 13.37. C16H15N3O4. Вычислено, %: С 61.34; Н 4.79; N 13.42.

Моногидрохлорид 1-гидрокси-5(6)-этоксикарбониламино-2-фенилбензимидазол-3-оксида (Iб), выход 94%, белый порошок, т.пл. 226-227°С. Найдено, %: С 55.02; Н 4.68; N 11.72. C16H17ClN3O4. Вычислено, %: С 54.78; Н 4.85; N11.98.

Натриевая соль (IIб), выход 86%, белый порошок, т. разл. 189-190°С. Найдено, %: С 56.98; Н 4.08; N 12.37. C16H14N3NaO4. Вычислено, %: С 57.31; Н 4.18; N12.54.

Пример 3. 1-Гидрокси-5(6)-бензилоксикарбониламино-2-фенилбензимидазол-3-оксид. Выход 76%, белый порошок, т.пл. 217-218°С (с разложением). ИК спектр, ν, см-1: 3310 (NH, ОН), 1725 (С=O), 1635 (C=N), 1610-1515 (С=С, ), 1250 (N→O). Найдено, %: С 67.02; Н 4.64; N 10.95. C21H17N3O4. Вычислено, %: С 67.20; Н 4.53; N 11.20.

Моногидрохлорид (Iв), выход 85%, белый порошок, т.пл. 225-228°С. Найдено, %: С 60.99; Н 4.42; N 10.03. C21H18ClN3O4. Вычислено, %: С 61.24; Н 4.37; N10.21.

Натриевая соль (IIв), выход 92%, белый порошок, т. разл. 186-188°С. Найдено, %: С 63.62; Н 3.87; N 10.26. C21H16N3NaO4. Вычислено, %: С 63.48; Н 4.03; N10.58.

Пример 4. 2-(4-Бромфенил)-1-гидрокси-5(6)-метоксикарбониламинобензимидазол-3-оксид. Выход 72%, порошок слегка желтоватого цвета, т.пл. 242-244°С (с разложением). ИК спектр, ν, см-1: 3320 (NH, ОН), 1730 (СО), 1635 (C=N), 1610-1535 (С=С, ), 1250 (N→O). Найдено, %: С 47.31; Н 3.20; N 10.90. C15H12BrN3O4. Вычислено, %: С 47.62; H 3.18; N 11.11.

Моногидрохлорид (Iг), выход 93%, почти белый порошок, т.пл. 250-254°С. Найдено, %: С 43.61; Н 2.97; N 10.05. C15H13BrClN3O4. Вычислено, %: С 43.43; Н 3.14; N10.13.

Натриевая соль (IIг), выход 94%, слегка желтого цвета порошок, т. разл. 191-193°С. Найдено, %: С 44.81; Н 2.38; N 10.27. C15H11BrN3NaO4. Вычислено, %: С 45.00; Н 2.75; N 10.50.

Пример 5. 1-Гидрокси-5(6)-метоксикарбониламино-2-(3-нитрофенил)бензимидазол-3-оксид. Выход 64%, порошок светло-желтого цвета, т.пл. 222-224°С (с разложением). ИК спектр, ν, см-1: 3260 (NH, ОН), 1735 (С=O), 1630 (C=N), 1620-1560 (С=С, ), 1530, 1355 (NO2), 1250 (N→O). Найдено, %: С 52.07; Н 3.71; N 16.10. C15H12N4O6. Вычислено, %: С 52.33; Н 3.49; N 16.28.

Моногидрохлорид (Iд), выход 86%, слегка желтоватый порошок, т.пл. 237-240°С. Найдено, %: С 45.32; Н 3.16; N 14.09. C15H13ClN4O6. Вычислено, %: С 45.63; Н 3.30; N 14.20.

Натриевая соль (IIд), выход 85%, порошок светло-желтого цвета, т. разл. 179-181°С. Найдено, %: С 48.97; Н 2.95; N 15.27. C15H11N4NaO6. Вычислено, %: С 49.18; Н 3.01; N 15.30.

Пример 6. 1-Гидрокси-5(6)-метоксикарбониламино-2-(4-метоксифенил)бензимидазол-3-оксид. Выход 89%, белый порошок, т.пл. 213-215°С (с разложением). ИК спектр, ν, см-1: 3300 (NH, ОН), 1710 (С=O), 1625 (C=N), 1610-1520 (С=С, ), 1250 (N→O). Найдено, %: С 58.11; Н 4.21; N 12.84. C16H15N3O5. Вычислено, %: С 58.36; Н 4.56; N 12.77.

Моногидрохлорид (Ie), выход 87%, белый порошок, т.пл. 226-227°С. Найдено, %: С 52.61; Н 4.38; N 11.23. C16H16ClN3O5. Вычислено, %: С 52.53; Н 4.38; N 11.49.

Натриевая соль (IIe), выход 92%, порошок светло-желтого цвета, т. разл. 193-196°С. Найдено, %: С 54.65; Н 4.05; N 11.77. C16H14N3NaO5. Вычислено, %: С 54.70; Н 3.99; N 11.97.

Таким образом, проведенные испытания позволили сделать заключение, что новые моногидрохлориды и натриевые соли таутомерных 5(6)-алкоксикарбоксамидопроизводных 2-арил-1-гидроксибензимидазол-3-оксида обладает ярко выраженной противогрибковой активностью в отношении Microsporum canis, Trichophyton rubrum, Candida albicans, низкой токсичностью, доступностью реагентов и простотой синтеза.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Pat. USA №4710514, A01N 47/20, C07C 125/073. Fungicidal саrbamates and thiolcarbamates / J. Takahashi, T. Kato, K. Kamoshita - Publ. 26.04.1983.

2. Шилова И.Б., Гуськова Т.А., Волчкова Н.В. Сравнительная эффективность некоторых современных противогрибковых средств // Хим. - фарм. журн. 2005. Т. 39. Вып.5. С.3-5.

3. Скрипкин Ю.К. Кожные и венерические болезни. - М.: Медицина, 1980. с.164.

4. Espinel-Ingroff F., Boyle K., Sheehan D.J. In vitro untifunginal activities of voriconzole and reference agent as determined by NCCLS methods: review of the literature // Mycopathologia. - 2001. - Vol.150. P.101-115.

5. Rex J.H., Pfaller M.A., Galgiani J.N., Bartlett M.S., Espinel-Ingroff A., et al. Development of interpretive breakpoints for antifungal susceptibility testing: conceptual framework and laboratory medicine. Ed. Baltimore: Williams and Wilkins, 1966.

6. Сергеев Ю.В., Шпигель Б.И., Сергеев А.Ю. Фармакотерапия микозов. - М.: Медицина для всех. 2003. - С.199.

Похожие патенты RU2427574C2

название год авторы номер документа
3-ЗАМЕЩЕННЫЕ 4,4(5Н)-ДИКАРБОНИТРИЛ-5-ФЕНИЛИЗОКСАЗОЛИНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОГРИБКОВОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2009
  • Тырков Алексей Георгиевич
  • Носачев Святослав Борисович
  • Дегтярев Олег Владимирович
  • Жижикина Виктория Викторовна
RU2412174C1
ГИДРАЗОНЫ НИТРОТЕТРАЗОЛ-5-КАРБАЛЬДЕГИДА, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОГРИБКОВОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2015
  • Тырков Алексей Георгиевич
  • Юртаева Екатерина Алексеевна
RU2608820C1
Анилиды 4-ацетоксикоричной и 4-ацетокси-3-метоксикоричной кислот, обладающие антигрибковым действием в отношении ТRIснорнYтоN RUвRUм, ТRIснорнYтоN меNтаGRорнYтеS и МIсRоSроRUм caNIS 1988
  • Симонян А.В.
  • Оганесян Э.Т.
  • Дмитрук С.Е.
  • Аюпов И.Н.
SU1594932A1
4-(4-Метоксифенилдиазенил)-3,5-диметил-1-(4-нитрофенил)-1H-пиразол с антимикотической активностью в отношении штаммов патогенных грибов - дерматофитов 2021
  • Худина Ольга Георгиевна
  • Салоутин Виктор Иванович
  • Бургарт Янина Валерьевна
  • Герасимова Наталья Авенировна
  • Евстигнеева Наталья Петровна
  • Зильберберг Наталья Владимировна
  • Кунгуров Николай Васильевич
RU2772381C1
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ВАКЦИНЫ 1997
  • Поляков Игорь Димитриевич
  • Иванова Людмилла Григорьевна
RU2219945C2
Способ получения производных имидазола или их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот 1987
  • Карл Шерманц
  • Геральд Зайшек
  • Роберт Урманн
  • Курт Мартетшлегер
SU1572415A3
СРЕДСТВО УХОДА ЗА КОЖЕЙ, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНТИФУНГАЛЬНЫМИ СВОЙСТВАМИ 2013
  • Массалимов Исмаил Александрович
  • Медведев Юрий Анатольевич
  • Зайнитдинова Резеда Маратовна
  • Петренко Елена Геннадьевна
  • Колбин Александр Михайлович
RU2536273C1
КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ ARTHROSPIRA И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ 2005
  • Данкан Келвин Уинстон
  • Джонстон Питер Оуэн
  • Браун Эшли Майкл
RU2412990C2
Смешанные металлокомплексы на основе 5-(4-метилфенил)-2,2'-бипиридина и (тетрафтор)салициловых кислот, обладающие антибактериальной и фунгистатической активностью 2020
  • Щур Ирина Викторовна
  • Бургарт Янина Валерьевна
  • Щегольков Евгений Вадимович
  • Герасимова Наталья Авенировна
  • Евстигнеева Наталья Петровна
  • Зильберберг Наталья Владимировна
  • Копчук Дмитрий Сергеевич
  • Зырянов Григорий Васильевич
  • Кунгуров Николай Васильевич
  • Салоутин Виктор Иванович
  • Чупахин Олег Николаевич
RU2737435C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И СОСТАВ ЭФИРНОГО МАСЛА ИЗ ЛОФАНТА АНИСОВОГО 2009
  • Ковалев Вячеслав Борисович
  • Тырков Алексей Георгиевич
  • Великородов Анатолий Валериевич
  • Носачев Станислав Борисович
  • Дегтярев Олег Владимирович
RU2433166C2

Реферат патента 2011 года МОНОГИДРОХЛОРИДЫ И НАТРИЕВЫЕ СОЛИ ТАУТОМЕРНЫХ 5(6)-АЛКОКСИКАРБОНИЛАМИНОПРОИЗВОДНЫХ 2-АРИЛ-1-ГИДРОКСИБЕНЗИМИДАЗОЛ-3-ОКСИДА С ВЫСОКОЙ ПРОТИВОГРИБКОВОЙ АКТИВНОСТЬЮ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к противогрибковым средствам, которые представляют собой 5(6)-алкоксикарбоксаминопроизводных 2-арил-1-гидроксибензимидазол-3-оксида формул I, II, где R-Me, Ar=Ph (a); R=Et, Ar=Ph (б); R-PhCH2, Ar=Ph (в); R=Me, Ar=4-BrC6H4 (г); R=Me, Ar=3-NO2C6H4 (д), R=Me, Ar=4-МеОС6Н4 (е). Также изобретение относится к способу получения указанных противогрибковых средств. Технический результат: получены новые противогрибковые средства на основе соединения формул I, II, обладающие высокой фунгицидной и фунгистатической активностью в отношении Microsporum canis, Trichophyton rubrum, Candida albicans. 3 н.п. ф-лы, 1 табл.

Формула изобретения RU 2 427 574 C2

1. Противогрибковые средства, представляющие собой моногидрохлориды и натриевые соли таутомерных 5(6)-алкоксикарбоксаминопроизводных 2-арил-1-гидроксибензимидазол-3-оксида формул I, II

R-Me, Ar=Ph (a); R-Et, Ar=Ph (б); R=PhCH2, Ar=Ph (в); R=Me, Ar=4-BrC6H4 (г); R=Me, Ar=3-NO2C6H4 (д), R=Me, Ar=4-МеОС6Н4 (е).

2. Способ получения новых противогрибковых средств по п.1, отличающийся от описанного в литературе способа тем, что соединения формул I, II с высокими выходами и чистотой получают взаимодействием алкил-N-(n-нитрозофенил)карбаматов с N-оксидами бензонитрилов, замещенных как электронодонорными, так и электроноакцепторными заместителями в системе растворителей CH2Cl2 - Et2O при 0 ÷ -1°С в течение 48 ч и последующей обработкой таутомерных 5(6)алкоксикарбоксамидо-производных 2-арил-1-гидроксибензимидазол-3-оксида при 20°С в диоксане эфиром, насыщенным хлороводородом в течение 8 ч или эквимольным количеством водного раствора гидроксида натрия при перемешивании.

3. Моногидрохлориды и натриевые соли таутомерных 5(6)алкоксикарбоксамидопроизводных 2-арил-1-гидроксибензимидазол-3-оксида по п.1 характеризующиеся высокой фунгицидной и фунгистатической активностью в отношении Microsporum canis, Trichophyton rubrum, Candida albicans.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2011 года RU2427574C2

Velikorodov, A.V
et al: "Synthesis and cardiovascular activity of same azaheterocycles with carbamate groups"
Pharmaceutical Chemistry Journal, 40 (4), pp.182-185, 2006
Великородов А.В
Взаимодействие алкил-N-(-n-нитрозофенил)карбаматов с N-оксидами аренкарбонитрилов
Химия и химическая технология, 46(5), с.123-125, 2003
WO 00/29384 A1, 25.05.2000
ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛА, ИХ ТАУТОМЕРЫ ИЛИ ИХ СОЛИ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО С АНТАГОНИСТИЧЕСКИМ В ОТНОШЕНИИ АНГИОТЕНЗИНА II ДЕЙСТВИЕМ 1993
  • Норберт Хауель
  • Уве Рис
  • Жак Ван Меель
  • Вольфганг Винен
  • Михаель Энтцерот
RU2126401C1

RU 2 427 574 C2

Авторы

Великородов Анатолий Валериевич

Ковалев Вячеслав Борисович

Дегтярев Олег Владимирович

Даты

2011-08-27Публикация

2009-07-16Подача