Производные 4-карбоксивиниленхалкона, проявляющие антиаллергическую активность Советский патент 1991 года по МПК C07C59/90 A61K31/192 A61P37/08 

W

с

Изобретение касается производных халкона, в частности 4-карбок- сийЙнилеи-2,4-диэтокси-, или 4-карбокснвинилен-5 -бром-2Ј4 дигидрокси-( или 4-карбоксивинилен-2{4-дигидрок- си-5 -ацетоксихалконов, проявляющих антиаллергическую активность. Цель - . создание новых более активных и менее токсичных -веществ указанного класса, Синтез ведут реакцией замещенного ацетофенона и 4-формилкоричньй кнслоты в среде этанола и воды в присут- ствии NaOH. Выход, %., т.пл4,°С, брутто-ф-ла; степень ингибировання,%, токсичность ЛД,, мг/кг, а) 98} 184 -186; C,,H,Ј« 39,4; 335, б) 87; 215-217; С f|H ,5ВгОу 36,8V 295 в) 94; 220 (с разл.), CleHf 0 ; 44,5; 230. 1, табл.

. Изобретение относится к новым производным халкона. .в частности, к 4-карбоксивинилен-2 ,4 диэтокси-4- -карбоксивинилен-5 Н5ром-2 ,4 -дигид- рокса- и 4-карбоксивннилен-2 ,4 -ди- гидрокси-51 -ацетоксихалконам общей формулы I

О)- -С-ОН

гя Rf - Rt- , R4 н,R, - Rt ОН, Rj Br t Rf « R ОН, Rj COCHj. , проявляющим антиаллергическую активность. v - Цель - изыскание новых4 производи toe xajiKdHa, проявляющих более высокую антиаллергнческую активность и низкую токсичность

Пример 1« 4-Карбоксиянни- лен-2 ,4 -диэтоксихалкон (1), .

В смеси, состоящей из 3,4 мл воды и 1,8 мл этанола, растворяют 0,4 г (0,01 моля) натрия гидрокеида, затем 1,0 г (0,0048 моля), 2,4 -дйэтоксиаце- тофенона и 0,88 г (0,005 моля) 4- -формилкоричной кислоты. Реакционную .смесь- перемешивают в течение 1 ч и оставляют на 24 ч, затем выпивают в воду со льдом, подкисленную соляной рсислотой. Выпавший осадок фильтруют и промывают водой, до нейтральной реакции фильтрата.

Выход 1,79 г (98% от теория).

Перекрйсталлиэовывают из этанола.

Т.пл. 184-186 С.

Найдено, %: С 72,41,- И 6,08.

,«Оу.

еж

4

3

00 Од

Вычислено С 72,13 Н 6,01.

ЙК-спектр 3230-2400 смг(0-Н), 1720 см(С 0 карбоксйЯьн)$ Г690 см 1 ( карбонйльн.)4 1620, 1600 см- ()J t580 см- tAr}, 1030, 1250 см- СС-О-С); 970 (транс - ).

УФ-спекгр{ 206, 342 нм.

П р е р 2. 4-Карбоксивини- лен-5 -бром-2 ,4 -дигидроксихал- JQ кон (2),

В 6 Мл 50%-нопо раствора калия Гндроксида растворяют 1,11 г (0,0048 моля) 5-бром-2,4-дигидрок- сиацетофенона и 0,88 г (0,005 Моля) f5 4-формилкорИчной кислоты. Реакционную смесь нагревают при 115°С в течение 20 мин о После охлаждения реак- ционную смесь выпивают в воду со льдом, подкисленную соляной кислотой. 20 Выпавший осадок фильтруют и промывают водой

Выход 1Г60 г (87% от теории).

Кристаллизуют из ледяной уксусной кислоты с25

Тспл. 215-217 с .

Найдено, % С 55,55-, Н 3,094 Вг 20,65.

С |gH jjBrO$

Вычислено, %« С 55,5Q; Н 3,

Вг 20,56.

ИК-спектр: 3250-2400 см-1 (), 1687 ( карбоксила); 1675 см- ОО кетона); 1660-1607 (); 1580 см- (Аг), 970 см-« (транс СЧЗ ) , 35

УФ-спектр: 207, 297, 332 нм.

Пример 3, 4-Карбоксивини- лён-2 ,А -дигидрокси-5 -ацетоксихал- кон (3).

В б мл 50%-ного раствора калия40

гидроксяда растворяют 0,93 г (0,0048 моля) 2,4-дигидрокси-5-ацеток- сиацетофенона и 0,88 г (0,005 моля) 4-формилкоричной кислоты Реакционную смесь нагревают при 115еС в течение Д5 20 мин После охлаждения, реакцион - ную смесь выливают в воду со льдом, Подкисленную соляной кислотой Выпавший осадок фильтруют и прокьдаают водой до нейтральной реакции фильт- -« рата„

Выход 1,65 Ј (94% от теории)(Кристаллизуют из смеси ДМФА - вода.

Т.гШо 220°С (с разложением),

Найдено,%: С 73,91; Н 4,65,

tO

Вычислено,%J С 73,85; Н 4,55.

ИК-спектр: 3250-2400 см (0-Н); 1700 ( карбоксила); 1680 см (

55

Q

5 0

5

5

0

5 «

О

,11

5

(СН -С-Аг); 1645 смг (Аг-С-СН СН-;,

П

о

1625 и 1610 см () 1575 сМ (Аг), 970 см- (транс-С С).

УФ-спектр: 206, 257, 273 нм.

Пример 4. Антиаллергическая активность

Исследование антиаллергической активности соединений 1,2 и 3 проводят на модели реакции пассивной кожной анафилаксии (РПКА), которая является одним из наиболее часто используемых методов для оценки противоаллергической активности соединений.

Сыворотку, содержащую специфичес- ч кие гомоцитотропные антитела, получают на третьей неделе после сенсибилизации мышей линии СВА овальбумином (0,5 мкг) с гидроокисью алюминия (2,5 мг/мышь). Полученную мышиную сыворотку в разведении 1:30 после определения титра гомоцитотропных антител вводят виутрикожно в 6 выстриженных участков кожи спины белых крыс-самцов линии Вистар (180-210 г) в количестве 30 мкл. Через 24 ч кры- . сам внутривенно вводится разрешающая доза овальбумнна (1 мг/кг) в 1 мл 0,5%-ного раствора красителя синего Эванса на физиологическом растворе. Спустя 30 мин крыс под эфирным наркозом декаптируют, кожу выворачивают, подкрашенные участки вырезают, краситель экстрагируют формамидом при 37°С в течение 4 сут. Количество красителя в экстравазате определяют слектрофотометрически пр№ 600 нм по калибровочному графику.

Исследуемые соединения и известные антиаллергические препараты-кромо- гликат натрия и тавёгил вводят внут- рибрюшинно в дозе 50 мг/кг за 90 мин , до разрешающей дозы антигена. Контрольным крысам вводят физиологический раствор.

Процент ингибирования РПКА вычисляют по формуле, мкг синьки в участках кожи крыс, обработанных веществом мкг синьки в участках кожи контрольных крыс 100.

Результаты опытов приведены в таблице.

Для определения острой токсичности вводят белым мышам массой 18-22 г внутрибрюшинно по 0,5 мл суспензии

5157

исследуемых соединений. Суспензии Готовят с добавлением небольшой Количества твина-80 На каждую дозу в опыте берут по б мышей. Для соеди- неяий 1,2 и 3 получены следующие значения ДД,, i 335,295 н 230 мг/кг соответственно.

Таким образом, из приведенных данных видно) что антиаллергическая активность новых соединений выше, чем активность известных препаратов - кромогликата натрия на 7,7-15,4%, тавегила на 10,4-18,1 (по X ингиби- ровання). Соединения обладают невы- сокой токсичностью для теплокровных.

Вводимое соединение

Число крыс

Контроль (и отонич.

раствор МаС1)810,29iO,34

Кромогликат натрия8 7,,26

Тавегил87,,39

1-86,24ЛО,22

28 6,5010,27

6

Формула изобретений Производные 4-карбоксйвиннленхал- кона общей формулы,

где Rt - Rj, - OCjH,, Rj Н, к, «

Rj - ОН R3 Br; R| « R, - OH,

R j- COCHj,

Проявляющие антиаллергическую актив ность.

Z ингиби- ровання

Достоверность

40,001 «0,00 «0,001 0,001 Ј0,001