СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕНИЦИЛЛИНОВ Советский патент 1971 года по МПК C07D499/12 C07D499/46 

Изобретение относится к новому снособу получения пенициллинов, обладающих антибактериальной активностью.

Известно ацилнроваиие 6-аминоненициллановой кислоты производными малоновой кислоты, например хлорангидридом арилмалоноБой кислоты или ее эфиром.

Исиользование в качестве ацилирующего агента кетенов известно. Однако для ацилирования 6-амииопенициллановой кислоты тфименение кетеиа в литературе не описано.

Предлагаемый способ является более простым по сравнению с известными, так как нозволяет быстро получить целевой нродукт без образования побочных иродуктов, в то время как ирн известном способе требуется соблюдать предосторожность для удовлетворительного выхода и избежать декарбоксилирования карбоксигруппы, т. е. образованпя побочных продуктов.

При этом нолучен целый ряд как новых, так и описанных в литературе соединений.

Для упрощения процесса -предложен повый способ получення пенициллинов общей формулы

/s

RrCH-CO-NH-CH-Cil С(СНз) Х-00OC-N-С-СООМ

где М - водород, натрий,

калии, и трц-пизший алкиламин;

RO-тиенил, фурил, пнрндил, фенил или фенил, замещенный низшим алкилом, алкоксилом, ди-низший алкиламино- или трифторметильной групиой, хлором, бромом;

X-OR или SRs, где R - фенил или фенил, замещенный атомом фтора, брома, хлора, низшим алкилом или алкоксилом или алкапонлом, карбо-ннзшим алкоксилом, фурил-, хинолнл-лгетилхинолил-, феназинил-, 9,10-aiiTpaХИНОЛИЛ-, фенантренхинолил-, антрацснил-, фенантрил-, 1,3-бенздноксолил-, 3-(2-метил-1ииронил)-, 3-(4-пиронил)- или N-метилииридилгруппа или груииа

20V,

где Y - -СП :СН-О-, СП-СИ СП-5--,

-С(О)-СИ СИ-С(О)-,

-СПа-СПо-S-,

или

где Z - пропилен, бутилен, незамещенные или замещенные метилом, хлором, бромом, бензил, замещенный бензил, который в качестве заместителя может иметь хлор, бром, фтор, низщ.ий алкил, «изщий алкоксил, низший алканоил, карбо-низщий алкоксил, нитро- и динизшую алкиламиногруппу, фталимидометил, бензогидрил, тритил, холестерил, алкенил, имеющий до 8 углеродных атомов, алкинил, имеющий до 8 углеродных атомов, циклоалкил или низщий алкил,- замещенный циклоалкил, имеющий от 3 до 7 углеродных атомов в циклоалкильной части, бицикло- (4,4,0) децил, 7-адамантанил, 2-пирролидинометил, 4-имидазолилметил, 1-инданилметил, 2-инданилметил, 2,2-ди-(низщий алкил)-1,3-диоксолон-4-ил -метил, фурилметил, пиридилметил, ацетилинданил или замещенные производные его, в которых заместителем может быть метил, хлор или бром; ацетилтетрагидронафтил и замещенные производные его, в которых заместитель представляет метил, хлор или бром; алкил или замещенный «изщий алкил, в котором заместителем быть хлор, бром, фтор, нитрогруппа, карбо«изщий алкоксил, низщий алканоил, низший алкоксил, циано-низщая алкилмеркапто-, низщая алкилсульфинил-, низщая алкил сульфонил группа,

-СНг-СНг-NRiRa, -СНа-СНз-СНг-NRjR2, -СН2-СН (СНз) -NRiRz, -СН (СНз) -СН2-NRiR2 или-(низщий алкилен)-YI, где NRiR2 - NH-(низщий алконоил),

/ (низший алкил),

N.

(низщий алкил) где иизщие алкильные группы могут быть одинаковыми или различными; N - алкиланилино и YI - азиридино- азиридино-, пирроЛИДИНО-, ииперидяно-, морфолино-, тиоморфоЛИНО-, N-алкилпиперазино-, пирроло-, имидазоло-, 2-имидазолино-, 2,5-диметилпирролиДИНО-, 1,4,5,6-тетрагидроииримидино-, 4-метилпиперидино- или 2,6-диметилпиперидиногруппа, где алкоксил, алкил или алканоил имеют от 1 до 4 углеродных атомов, а алкилен содержит от 1 до 3 углеродных атомов,

Rs - денил, МОНО-, ди или тризамещенный фенил, в котором в качестве заместителя могут быть хлор, бром, фтор, низщий алкил, низщий алкоксил, содержащие от одного до четырех атомов углерода, трифторметильная группа, ири условии, что только одно из положений орто по отнощению к тиогруппе фенильного ядра будет замещаться.

Способ заключается в том, что 6-аминопенициллановую кислоту подвергают ацилированию кетоном общей формулы

R,- С С О

I

где RO, X имеют выщеуказанные значения, в среде инертного растворителя при температуре от -70 до -50°С. Продукты выделяют известным способом.

Пример 1. Общие методы ацилирования 7-ами1Нопенициллановой кислоты. К раствору соответствующего арилгалоидкарбонилкетена (0,1 моль), где арил представляет тиенил, фурил, пиридил, фенил или замещенный фенил, в котором заместителем может быть низший алкил, хлор, бром, низщий алкоксил, ди-низщий алкиламино- или

трифторметильная группа, в метиленхлориде (достаточном для получения светлого раствора и обычно от около 5 до 10 мл на 1 г кетена) добавляют подходящий спирт R2OH (0,1 моль). Реакционную смесь выдерживают

в атмосфере азота и перемещивают в течение периода от 20 мин до 3 час в присутствии водоотнимающего средства. Температура может изменяться от -70 до -20°С. Инфракрасный снектр смеси подтверждает присутствие кетенового эфира. Добавляют раствор 6-аминопенициллановой кислоты в виде триэтиламиновой соли (0,1 моль) в метиленхлориде (50 мл и смесь перемещивают при температуре от -70 до -20°С в течение 10 мин.

Затем удаляют охлаждающую баню и реакционную смесь перемещивают, греют до комнатной температуры. Продукт выделяют с помощью одного из методов, указанных ниже. Метод А. Реакционную смесь упаривают досуха при пониженном давлении и остаток берут в цитратную буферную смесь (рН 5,5). Продукт экстрагируют из буферного раствора с помощью хлороформа. Хлороформный экстракт промывают цитратной буферной смесью (рН 5,5), затем сущат безводным сульфатом натрия и упаривают досуха, Получая натриевую соль.

Метод Б. Повторяют метод А, но используют «-бутанол в качестве экстрагирующего

растворителя вместо хлороформа. Продукт, получаемый после упаривания w-бутанольного растворителя, растирают в порощок с эфиром, получая аморфное твердое вещество. Метод В. В данном примере, видоизмененном методе А, используют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (или калия) вместо цитратного буфера для получения натриевой или калиевой (соли пеницилланового продукта). Он обычно используется

для выделения тех пенициллиновых продуктов, которые плохо растворимы в метиленхлориде или хлороформе.

вают водой, сушат и упаривают лучая патриевую (или калиевую дукт, если он нетвердый, растиршок с эфиром.

Метод Д. Данный метод, ви метода Г, используют для трудно в метиленхлориде пеиициллинов. карбоната натрия (или калия) э н-бутанолом, бутанольный экстра упаривают досуха.

Метод Е. Данный метод исп выделения свободной кислоты из нов.

Остаток, остаюш,ийся после упаакционной смеси досуха, добавля кислоту, например соляную, при продукт экстрагируют оттуда

5-Инданил

5-(1,3-Бензодиоксолил)

2-Нафтил

6-Хинолил

3- (2-Метил-4-пиронил)

Фенил

о-Метилфенил

л-Метилфенил

;г-Метилфенил

о-Этилфенил

о-Изопропилфенил

о-Формилфенил

о-Ацетофенил

п-Ацетил фенил

о-Нитрофенил

2,3-Диметилфенил

3,4-Диметилфенил

2,3-Днметоксифенил

2-Хлор-5-метилфенил

4-Хлор-З-метилфенил

2-Хлор-3,5-диметилфенил

2-Хлор-3,4-диметилфенил

2-Хлор-4,5-диметилфенил

4-Хлор-2,3-диметилфенил

4-Хлор-2,5-диметилфенил

4-Хлор-2,6-диметилфенил.

2,4-Дихлор-6-метилфенил

2,4-Дихлор-3,5-диметилфенил

4,5-Дихлор-2,3-диметилфенил

1 -Этокси-2,2,2-трихлорэтил

1 -Изопропокси-2,2,2-трихлорэтил

1 -Бутокси-2,2,2-трихлорэтил

Карбэтокси-этоксиметил

Дикарбэтоксиэтоксиметил

1 - (2,3-Дибутирнлокси) -пропил

3-Изо бутил

1,1-Диметилацетонил

2-Нитробутил

2-Диметиламиноэтил

2-Диэтиламиноэтил

2-Ди-(н-пропил)-ал1Иноэтил

2-Ди- (изопропил) -аминбэтил

2-Ди- (к-бутил) -аминоэтил

2-Диметиламинопропил

3-Ди- (н-пропил) -амино-2-пропил

2-Пирролидиноэтил

н-бутанола. Бутанольный экстракт промывают водной кислотой (рН 2,7), а затем лиофилизуют.

Метод Л. Бутанольный экстракт метода Е нейтрализуют н-бутанольным раствором калиевого 2-этилгексаната для осаждения калиевой соли пенициллина.

Таким образом получаются соединения

RrCH-CO-l H-CH-CH С(СНз

-сн-соом

ОС-Nсох

где X - OR и SR, R и Ri имеюзанные ниже.

RI

4-Хлор-2-нитрофенил

1 - (1,2,3,4-Тетр агидронафтил)

2-(1,4-Нафтохинолил) 4-Инданил 5-Хинолил 8-Хинолил

3-(2-Метил-4-пиронил) Метил

Этил

н-Пропил

Изопропил

н-Бутил

вгор-Бутил

грег-Бутил

2-Метилпропил

Гексил

Октил

Децил

Тетрадецил

2-Цнаноэтил

2-Метоксиэт11л

2-Ацетоксиэтил

1 - (1 -Карбэтоксп) -этил

2-(1,2,3-Трикарбэток.си)-пропи

2-Хлорэтил

2,2,2-Трихлорэтил

2,2,2-Трифторэтил

2- (2-Трифторметил) -пропил

1 -Этокси-2,2,2-трлфторэтил

2- (2,6-Диметилпцперидино) -эт

2-Морфолино-1-пропил

2-Ди-(н-пропил амино)-1-проп

3-Ди-(н-пропилампно)-пропил

3-Диметиламино-2-проппл

З-Морфолино-2-пропилкротил

2-Имидазолоэтил

2,2-Диметил- (1,3-диоксолоц-4Бензогидрил

2-Карбэтоксиэтил

4-Хинолил

2- (4-Метилхинолпл)

1-Бутин-4-пл

Тритил 2- (2-Р1мидазолино) -этил 2- (2,5-Диметилпирролидн11о) -этил 2-(4-Метилп1шеридино) -этил 3-(Пирролидино) -пропил 3-Пиперидинопропил 3-Морфолинопропил З-Пирролидино-2-пропил З-Пиперидино-2-пропил 2-Азиридиноэтил 2-Пирролидино-1-пропил 2-Лзетидиноэтил 2-Пиперидино-1-пропил .н-Фторфеиил 4-Хлор-2,6-дииитрофенил 6-Хлор-2,4-дипитрофе11Ил 2,5-Диметилфенил 3,5-Диметилфеиил 2,4-Диметилфеиил 2,6-Диметил фенил лг-Этилфеиил -и-Этоксифеиил «-Этоксифеиил 4,6-Дибром-2-метнлфеппл 2-Морфолнноэтпл 2,6-Дибромфепил 2-Метокси-З-метилфепил 4-}(лор-2,3-диэтилфеппл 2-Метил-З-метоксифенил Пример 2. Натриевую или калиевую соль прИМера 1 превращают в соответствующие кислоты с помощью осторожной нейтрализации водных растворов их солей водной фосфорной кислотой с последующей экстракцией кислой формы метилизобутилкетоном. Метилизобутилкетоновые растворы промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают, получая свободные кислоты. Пример 3. Свободные кислоты примеров 1, 2 превращают в их кальциевую, магниевую, аммОНиевую, прокаиновую, М,Ы-дибеизилэтилендиамнновую, аМ-этилпиперидиновую, д.ибензиламиновую, 1-эфенаминовую, триэтиламнновую, К-беиз-ил-р-феНэтиламИНоиую, N,N-6HC- (дигидробиэтил) -этилендиамииовую и беизгидриламвиовую соли реакцией лх водных растворов с одним эквивалентом соответствующего основания. СолИ выделяют путем сушки нри темиературе ииже 0°С. Точки нлавления солей общей формулы Uj-CH-CO-Nli-Clt-CM 0(CHj)2 )t-COOC-N-C-COOr где Ro - фенил, a X-OR приведены пиже. Пример 4. Бензиловый и замещенный бензиловый эфиры примера 1 превращают в соответствующие свободные кислоты каталитическим гидрированием при комнатной температуре. Обычный метод включает гидрирование бензилового эфира в воде в нрисутствии суспензии предварительно гидрировапФталимидометил4-Пирнднлметнл 4-Пиридилметнл Ппрролидинометил Пропаргил 4-И мидазол ил метил 1-Пафтил п-Метоксифенил 6-Хлор-2-метил фенил 4-Хлор-2-метилфенил 4-Хлор-3,5-диметилфенил 1,1-Диметил-2,2,2-трнфторэтил 2,4-Дибромфенил rt-г/эег-Бутилфенил 2- (N-метиланилино) -этил 1-Метокси-2,2,2-трихлорэтил 4-Хлор-2,3,5-триметилфепил Дикарбометоксиэтоксиметил о-Этоксифенил 2-н-Бутоксиэтил 2-Изопропоксиэтил иг-Ацетилфен.ил 2-Этоксиэтил 2-Изопропнлмеркантоэтил 7-Адамантанил 2- (2-Имидазолино) -этил 2-Пиперидиноэтил ного 10%-пого палладия па древесном угле до тех пор, пока не завершится гидрирование. На каждые 0,05 моль бензилового эфира используют 5,7 г катализатора и 1000 ./ил воды. Когда гидрирование заканчивается (что определяют по выделению водорода), реакционную смесь фильтруют, фильтрат доводят до рН 7,5 с помощью бикарбоната натрия или калия, затем унаривают досуха нри пониженном давлении я 40°С. Продукты очищают хроматографироваиием на целлюлозе и разбавляют бутанол-этанол-водной смесью и выделяют из элюата упариванием растворителя. Пример 5. Раствор триэтиламиновой соли а- карбо-.(5-инданилокси) -бензилпенициллина 0,5 г (в небольшом объеме насыщенного водного бикарбоната натрия - 5 мл) перемешивают при комнатной температуре. Пробы отбирают через 10 мин, 30 мин и затем с получасовыми интервалами и проверяют с помощью бумажной хроматографии в системе буферной смеси из амилацетат-цитратфосфат (рН 4,5) и с помощью бноавтографов (Bacillus subfilis). Пробы также экстрагируют хлороформом (3X3 мл, объединенные экстракты концентрируют, концентрат и отработанную водную пробу проверяют с помощью бумажной хроматографии и биоавтографов. Эфир, который первоначально дает единственную точку (Rf 0,91) на бумажной хроматограмме, проявляется, быстро уравновещиваясь до двух эпимеров, что доказывается при появлении двух точек на бумажной хроматограмме Rt 0,81 и 0,91.

Гидролиз эфира по существу завершают за 2 час, о чем свидетельствует отсутствие эфира на бумажной хроматограмме и присутствие N-карбоксибензилпенициллина наряду с небольшим количеством бензилпенициллина.

Аналогично Ы- карбо- (5 - инданилокси)бензилпенициллиновую натриевую соль, натриевую соль Ы- карбо-(1-этокси-2,2,2-трнхлорэтокси) - бензилненициллин, натриевую соль N- (карбоциклогексилокси) -бензилпенициллнна и Н-(карбофенилтио)-бензилпенициллин нревраш,ают в соответствуюш;ие кислоты.

Пример 6. Раствор натриевой солп N- карбо- 2-ди-(к-пропил)-амино - этокси бензилпенициллина в воде (0,5 г в 5 мл) выдерживают нри комнатной температуре в течение 24 час. рН автоматически регулируют (рН 7,0-7,2) добавлением бикарбоната натрия. Раствор затем сушат при температуре ниже 0°С и побочный фенольный продукт удаляют растиранием остатка-с этанолом, получая динатриевую соль.

Повторение данной процедуры, но при 35°С в течение 2 час также дает динатриевую соль.

С помощью данной процедуры следующие натриевые соли пенициллиновы.х эфиров превращают в их соответствующие дииатриевые соли:

а- карбо-(5-инданилокси) - бензилпенициллнн,

ос - карбо - (днкарбэтоксиэтоксиметокси)бензилпенициллин,

ее - (карбопронаргилокси) - бензилпенициллин,

а- карбо-(2-бицикло - 4,4,0 - дицилокси)бензилпевициллин,

а- (карбофенилтио) -бензилпенициллин.

Пример 7. К натриевой соли а-карбо-(2N - этиланилино) - этоксибензилпенициллина (0,1 г) в хлороформе (5 .нл) добавляют раствор цитратного буфера (рН 5,5,5 мл) и получающуюся смесь тщательно встряхивают в течение 75 мин. Водный слой проверяют каждые 15 мин с ПОМОЩЬЮ бумажной хроматографии при использовании системы изоамилацетат-цитратфосфатный буфер (рН 4,5) и биоавтографов (Bacillus subfilis).

В течение 15 мин а-карбоксибензилпепициллин ирисутствуег в водной фазе вместе с большим количеством исходного эфира. Через 60 мин эфира в водной фазе нет. Основное количество наблюдаемого продукта представляет а-карбоксибензилненициллин. Также присутствует небольшое количество бензилпенициллина, продукта разрушения.

а-Карбоксибензилпен щиллин выделяют с по.мощью лиофилизации и неочищенный продукт далее очищают хроматографией на Sephadex 20 (поперечно связанная декстроза, поставляемая фирмой ИВ Pharmacia, Uppsala, Швеция).

Пример 8. Таблеточная основа приготавливается смешением следующих ингредиентов в пропорции, вес. % :

сахароза, USP80,3

тап юковый крахмал13,2

стеарат магния6,5

Достаточное количество натриевой соли а- карбо- 2-ди-(н-пропил)- амино -этокси } бензилпенициллина смещивают с основой, получая таблетки, содержащие 25, 100 и 250 мг активного ингредиента.

Пример 9. Капсулы, содерл ащие 25, 100 и 250 мг активного ингредиента, приготавливают смешением достаточного количества натриевой соли а- карбо-(5-инданилокси)-бензилпенициллина со -следующей смесью, вес. ч.: карбонат кальция, USP17,6 вторичный кислый фосфат кальция18,8 трисиликат магния5,2 лактоза, USP5,2 картофельный крахмал5,2 стеарат магния А0,8 стеарат магния В0,35 Пример 10. Суспензию натриевой соли а- карбо-(1-этокси - 2,2,2 - трихлорэтокси) бензилпенициллина нриготавливают в следующем составе, г; ненициллиновое соединение31,42 70%-ный водный сорбит714,29 глицерин, USP185,35 камедь акации (10%-ный раствор)100 мл ноливинилпирролидон0,5 бутил-л-оксибензоат0,172 нроиил-/г-оксибензоат0,094 дистиллированная вода, необходимая для получения1 л. К данной суспензии могут добавляться различные нодслащивающие агенты и агенты для придания заиаха, также как и нриемлимые красители. Суснеизия содержит нриблизительно 25 мг пенициллинового соединения на 1 мл. Пример II. Натриевую соль а-{ карбо 3-дц-(н-нронил)-амино -нропокси } - бензилпенициллина (10 г) нервояачально смешивают и размалывают с лимоннокислым натрием (4 вес. %). Размельченную сухую смесь занолняют в сосуды, стерилизованные окисью этилена и сосуды стерильно закрывают тгробкой. Для парэнтерального введения в пузырьки (сосуды) добавляют достаточное количество воды для образования растворов, содержащих 25 мг активного ингредиента на 1 мл. Предмет изобретения Способ получения пеницнллинов общей формулы RO-CH-CO-NH-CH-CH с(снз) II I/ х-соOC-N-С-СООМ где М - водород, натрий, калий, три- низший ал кил амин, RO - тиенил, фурил, пиридил, фенил или фенил, .замещенный низшим алкилом, алкоксилом, ди- низшей алкиламино- или трифторметильной группой:, хлором, бромом, X-OR или -SR, где R -фенил или фенил, замещенный атомом фтора, брома, хлора, НИЗШИМ алкилом или алкоксилом или алканоилом, корба низшим алкоксилом, фуил-, ХИНОЛИЛ-, метилхинолил-, феназинил-, 9,10-антрахинолил-, фенантренхинолил-, анраценил-, фенантрил-, 1,3-бенздиоксолил-, -(2-метил-4-лиронил)-, 3-(4-ниронил)- или N-метилпиридилгрупна, или группа -СН СН-0-, -СН :СН-СН СН-, -CH CH-S-, -С (О) -СН СН-С (О) -, -СН2-СН2-S-, -С(0)-С(О)-СН СН- СН СН-группа, где Z - пропилен, бутилен, незамещенные или замещенные метилом, хлором, бромом, бензил, замещенный бензил, который в качестве заместителя -может иметь хлор, бром, фтор, низший алкнл, низший алкоксил, низший алканоил, карбо- низший -алкоксил, нитро- и ди-низщую алкиламиногруппу, фталимидо.метил, бензогидрил, тритил, холестерил, алкенил, имеющий до 8 углеродных атомов, алкинил, имеющий до 8 углеродных атомов, циклоалкил или низший алкил-замещенный циклоалкил, имеющий от 3 до 7 углеродных атомов в циклоалкильной части, бицикло-(4,4,0)децил, 7-адамантанил, 2-пирролидинометил, 4-имидазолилметил, 1-инданилмет,ил, 2-инданилметил, 2,2-ди-(низщий алкил)- 1,3-диоксолон-4-ил -метил, фурилметил, пиридилметил, ацетилинданил или замещенные производные его, в которых заместителем может быть метил, хлор или бром; ацетилтетрагидронафтил и замещенные производные его, в которых заместителем -могут быть метил, хлор или бром; алкил или замещенный низший алкил, в котором заместителем может быть хлор, бром, фтор, нитрогрунна, карбо-низший алкоксил, низший алканоил, низший алкоксил, циано-, низшая алкилмерканто-, низшая алкилсульфинил-, низшая алкилсульфонилгруппа, -СН2-CH2 NRiR2, -СНг-СН2-СН2-NRiR2, -СН2-СН (СНз)-NR,R2, -CH(CH3)-CH2-NRiR2

13

или (низш.ий алкилен)-Yi, где NRiRa-NH- (низший алканоил),

/ (низший алкил)

N

(низший алкил),

где низшие алкильные группы могут быть одинаковыми или различными; М-алкиланилино и Yi-азитидино, азиридино-, пирролиди.НО-, пиперидино-, морфолино-, тиоморфолино-, N-алкилпиперазино-, пирроло-, имидазоло-, 2-имидазолино -, 2,5 - диметилпирролидино -, 1,4,5,6-тетрагидропиримидино-, 4-метилПиперидино- или 2,6-диметилПиперидиногруппа, где алкоксил, алкил или алканоил имеют от 1 до 4 углеродных атомов, а алкилен, содержит от 1 до 3 углеродных атомов,

R - фенил, МОНО-, ди- илл тризамеш,енный фенил, в котором в качестве заместителя мо14

гут быть хлор, бром, фтор, низший алкил, низший алкоксил, содержащие от одного до четырех атомов углерода трифторметильная группа, при условии, что только одно из положений орто по отношению к тиогруппе фенильного ядра будет замеш,аться, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, 6-аминопенициллановую кислоту подвергают ацилированию кетеном общей формулы

Н„ - С : С . О

о с-х

где Но и X имеют вышеуказанные значения, в среде инертного растворителя при температуре от -70 до +50°С с последующим выделением Продуктов известным способом.