Способ получения производных аминоалканоилдибензо ( @ , @ ) (1,3,6) диоксазоцина или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотами Советский патент 1990 года по МПК C07D273/01 A61K31/357 A61K31/395 A61P9/06 A61P23/02 A61P25/16 A61P25/22 A61P25/24 

Изобретение относится к способу получения производных аминоалканоилди- 6eHso(d, g)(1,3,6)диоксаэоцина или их Фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотам, обладающих местно- анестезирующим, транквиллоседативным

и/или антидепрессивным, антипаркин- соновским, антиаритмическим и анги- ангинозным действием, что может быть использовано в медицине.

Цель изобретения - получение новых соединений ряда дибензо(с1,§)

(1,3,6)диоксазоцина, обладающих более широким спектром биологического действия при повышенной активности и низкой токсичности.

Пример 1. Получение 12Н-12- I(4-метилпиперазинил)-ацетил j-дибензо (d, g)(1,3,6)диоксазоцин дималеината„

А. Смесь 30,0 г (0,141 моль) 12Н- 12-fln6eH3o(d,g)(1,3,6)диоксазоцина с т.пл. 189-191°С, 150 мл безводного толуола и 19,5 г (0,173 моль) хлор- ацетилхлорида кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют дальнейшие 1955 г (0,173 моль) хлорацетилхлорида и кипятят с обратным холодильником в течение следующих 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до 25°С и при перемешивании выливают на измельченные кус™ ки льда. Смесь перемешивают в течение 1 ч, твердый продукт отфильтровывают,, промывают водой и перекристаллизу-от из изопропанола.

Таким образом, получают 35,6 г 12Н 12-(2-хлорацетил)-дибензо(с1,5) (1,3 гб) диоксазоцина с т.пл,, 15 1-1 53°С„ Выход составляет 87,3% от теории.

Рассчитано, %: С 62,19; Н 4518; С1 12,24; N 4,83,

С 15Н (289,7) ,

Найдено, %: С 62,57; Н is12j С1 12,23; N 4,77,

Б. Смесь 12,0 г (05041 моль) 12Н- 1 2-(2-хлорацетил)-дибензо(69§) (1 , 3S6) диоксазоцина, 130 см3 безводного бензола и 27,6 г (0,276 моль) 4-мети.п™ пиперазина кипятят с обратным холодильником в течение 6ч, затем охлаж- -о

дают до 25 С и выделившуюся в виде осадка соль отфильтровывают. Органический фильтрат промывают водойs сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток кристаллизуют из изопропанола, и продукт перекристаллизуют также из изопропанола. Таким образом, получают 9,7 г 12Н-12- С( тилпиперазинил)-ацетил -дибензо(d,g) (1,3,6)диоксазоцина с т.пл. 160-162 С Выход составляет 66,4% от теории. Рассчитано, %: С 67,97; Н 6,56; 11,89.

cioH 3N3°3 (353,425). Найдено, %: С 68,14; Н 7,02; 11,78.

В. 8,4 г (0,024 моль) 12Н-12(4 метилпиперазинил)-ацетил -дибензо (d g)(1,3,6)диоксазоцина растворяют в 100 см3 изопропанола и в перемени

N

N

ваемпй раствор при 20 С добавляют раствор 5,6 г (09048 моль) малеиновой кислоты в 30 см3 изопропанола. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, затем охлаждают до 0°С и перемешивают в течение следующего часа, Осадившийся продукт отфильтровывают, промывают изопропанолом и перекристаллизуют из метанола. Таким образом, получают 10,5 г (74,7%) соединения с т.пЛо 179-183°С. Выход составляет 74,7% от теориио

Рассчитано, %: С 57,43 Н 5,34;

5 0

5

5

N

7,18.

C2gH3(N/),M %;

(585,572). С 57,38; Н 5,31

N

НаденО; 7,06,

П р и м е р 2. 12Н-12-(ЧН-Цшшо гексил-М-метиламино 1 -ацетил J-дибензо (d9 g)(1s3,6)диоксазоцин малеинат.

А, Смесь 13.0 г ( моль) 12Н- 1 2-(2--хлорацетил)nti6eH3o(d5g) (193 56) диоксазоцина, 15J сч3 безводного бензола и 32Э2 г (Os-i3 моль) N-циклогек- сил-Ы-метиламина кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. Продукт отделяют описанным в примере 1 Б способом и перекристаллизуют из изопро- g панола. Таким образом, получают 1399 г 1 2Н-1 (М-циклогексил -Ы метиламино) - ацетил3 flH6eH3o(d,g) (1,3,6) диоксазоцина с т„пл. 103-105°С, Выход составляет 84,2% от теории.

Рассчитано, %: С 72, 7,64.

112 Н

7,15;

N

Сгги1 °--, (366,463)

С. 72,17; Н 7,

2У а

Найдено, %:

N 7560.

Б. 12,8 г (0,035 моль) 12H-12-(N- циклогексил-N-метиламино)-ацетилJ-ди- бензо(6, g)(1„3,6)диоксазоцина вводят во взаимодействие с 4,2 г (0S036 моль) малеиновой кислоты описанным в примере 1В образом, и сырой продукт перекристаллизуют из изопропанола„ Получают 14,9 г соединения с 148-

0

5

150 С. Выход составляет теории

Рассчитано,

° г

/Оо L

64S72S

,2% от

Н 6,27;

N

5,81. C16H10NaOт (4829536)„ Найдено, %; С 64958; Н 6,34;

N 5,67.

ПримерЗ. 2-Хлор-1211-12- 2(изопропиламино)-ацетил J-дибензо(d,g)

(1,3,6)диоксазоцин гидрохлорид.

А Смесь 24S8 г (0Э10 моль) 2-хлор

12Н-дибензо(ё,з)(1,3,6)диоксазоцина

с т.пл. 182-184°С, -300 см3 безводного толуола и 23,0 г (0,20 моль) 2- хлорацетилхлорида кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, затем охлаждают до 25 С. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток обрабатывают бензолом для ускорения кристаллизации. Продукт перекристаллизуют из изопропанола. Таким образом,10 разделяют. В водную фазу добавляют получают 23,1 г 2-хлор-12Н-12,-(хлор- 150 см3 бензола, смесь перемешивают ацетил)-дибензо(с1, g) (1,3,6)диоксазо- цина с т.пл. 149-151°С. Выход составк остатку добавляют 150 см3 бензола и 100 см 3 воды, и смесь перемешива ют в течение 30 мин. Органическую ф зу отделяют и трижды промывают по . 80 см3 водой. В органический раство добавляют раствор 45,0 г (0,030 мол винной кислоты и 150 см3 воды, смес перемешивают в течение 1 ч и фазы

и обрабатывают 25%-ным водным раство ром гидроксида аммония до рН 9-10, Смесь перемешивают в течение следую- 15 щего часа, затем органическую фазу отделяют, сушат над безводным сульфа том магния и растворитель удаляют пр пониженном давлении. Остаток перемешивают с бензолом для ускорения крис таллизации, кристаллическую массу отфильтровывают, суспендируют в бензоле и еще раз отфильтровывают. Сирой продукт перекристаллизуют из изо пропанола. Таким образом, получают

ляет 71,3% от теории.

Рассчитано, %: С 55,57; Н 3,42; С1 21,87; N 4,32.

C1SH „С1гШэ (324,2).

Найдено, %: С 55,48; Н 3,63; С1 21,95; N 4,28.

Б. Смесь 15,0 г (0,046 моль) 2- хлор-12Н-12-(хлорацетил)-дибензо(с1) (1,3,6)диоксазоцина, 180 см3 безводного бензола и 17,7 г (0,30 моль) изо- пропиламина кипятят с обратным холо-

и обрабатывают 25%-ным водным раств ром гидроксида аммония до рН 9-10, Смесь перемешивают в течение следую 15 щего часа, затем органическую фазу отделяют, сушат над безводным сульф том магния и растворитель удаляют п пониженном давлении. Остаток переме шивают с бензолом для ускорения кри таллизации, кристаллическую массу отфильтровывают, суспендируют в бен золе и еще раз отфильтровывают. Сирой продукт перекристаллизуют из из пропанола. Таким образом, получают

20

дильником в течение 4 ч. Органический 25 38,0 г 2-хлор-12Н-12 (-метгашипегл

35

растворитель удаляют при пониженном Давлении, к остатку добавляют 100 см3 диэтилового эфира и 80 см3 воды и смесь перемешивают в течение 30 мин. Органическую фазу отделяют, сушат над 30 безводным сульфатом магния, охлаждают до 0°С и обрабатывают диэтиловым эфиром, который насыщен хлороводородом, при перемешивании вплоть до установления рН 4. Кристаллическую массу отфильтровывают, суспендируют в диэти- ловом эфире и еще раз отфильтровывают. Способ повторяют еще два раза, и, наконец, продукт перекристаллизуют из этанола. Таким образом, получают 13,0 г соединения в виде белых кристаллов с т.пл. 235-240°С. Выход составляет 74,0% от теории.

Рассчитано, %: С 56,41; Н 5,26; С1 18,50; N 7,31; С1 9,25.

10С1г,Нг05 (383,282).

Найдено, %: С 56,15; Н 5,60; С1 17,96; N 7,16; С1 9,08.

П р и м е р 4. 2-Хлор-12Н-12-(4- метилпиперазинил)-ацетил -дибензо (d,g)(1,3,6)диоксазоцин дималеинат.

А. Смесь 49,0 г (0,129 моль) 2- (хлорацетил)-дибензо (1) (1,3,6)диоксазоцина, 80,0 г (0,80моль) 4-метилпиперазина и 410 см3 безводного бензола кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Органический растворитель и избыток 4-метилпиперазина удаляют при пониженном давлении,

4Q

45

50

55

разделяют. В водную фазу добавляют 150 см3 бензола, смесь перемешивают

к остатку добавляют 150 см3 бензола и 100 см 3 воды, и смесь перемешивают в течение 30 мин. Органическую фазу отделяют и трижды промывают по . 80 см3 водой. В органический раствор добавляют раствор 45,0 г (0,030 моль) винной кислоты и 150 см3 воды, смесь перемешивают в течение 1 ч и фазы

разделяют. В водную фазу добавляют 150 см3 бензола, смесь перемешивают

и обрабатывают 25%-ным водным раствором гидроксида аммония до рН 9-10, Смесь перемешивают в течение следую- щего часа, затем органическую фазу отделяют, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток перемешивают с бензолом для ускорения кристаллизации, кристаллическую массу отфильтровывают, суспендируют в бензоле и еще раз отфильтровывают. Сирой продукт перекристаллизуют из изо- пропанола. Таким образом, получают

5

0

зинил)-ацетилД-дибензо(1, g) ( 1,3,6) диоксазоцина с т.пл. 124-127°С. Выход составляет 76,0% от теории

Рассчитано, %: С 61,93; II 5,72; С1 9,14; N 10,83.

CaoH2ZClN3Oa (387,870).

Найдено, %: С 62,18; Н 5,93; С1 9,18; N 10,61.

Б. 34,1 г (0,088 моль) 2-хлор 12Н- 12- С(4 метилтшеразинил)-ацетил -ди- 6eHso(d, g)(1,3,6)диоксазоцнна вводят во взаимодействие с 20,4 г (0,176 моль) малеиновой кислоты описанным в примере 1В образом. Соль перекристаллизуют Q из метанола. Таким образом, получают

5

44,2 г соединения с т.п. 188-190 С. Выход составляет 81% от теории.

Рассчитано, %: С 54,24; Н 4,88; С1 5,72; N 6,78.

C/jHaoClNjO,, (620,014).

Найдено, %: С 54,18; Н 5,12; С1 5,70; N 6,62.

П р и м е р 5. 2 Xnop-12H-12 C(N циклогексил-Н-метиламино)-ацетил ди- 0 6eH3o(ds g)(1,3,6)диоксазоцин мале- инат.

А. Смесь 35,0 г (0,108 моль) 2- хлор 12Н-12-(хлорацетил)-дибензо(1,ц) (193,6)диоксазоцина, 350 см3 безводного бензола и 2x76,9 г (2x0,678 моль) М-циклогексил-М-метиламина кипятят с обратим холодильником в течение в целом 12 ч. Продукт выделяют описанным в примере 4А образом, кристаллп5

25

зуют из экстракционного бензина и перекристаллизуют из этого же самого растворителя.

Таким образом, получают 32,1 г 5 (79,8%) 2-хлор- 12Н--12- ((N-циклогек- сил М-метиламино)-ацетил -дибензо (d, g)(1,3,6)диоксазоцина с т,пл„ 93- 95°С. Выход составляет 79,8% от теории.10

Рассчитано, %: С 65,91; Н 6,29; С1 8,84; N 6,99.

Ct7H25ClNz03 (4009 909).

Найдено, %: С 65,60; Н 7,00; С1 8,89; N 6,61.

Б. 30,0 г (0,075 моль) 2-хлор 12Н- 12- (М-циклогексил- М-метиламино)-ацетил -дибензо(4, g) (1,3,6)диоксазоцина вводят во взаимодействие с 8,7 г (0,075 моль) малеиновой кислоты опи- 20 санным в примере 1В образом. Сырой продукт перекристаллизуют из метанола. Таким образом, получают 34,8 г соединения с т.пл„ 191-193°С. Выход составляет 89,7% от теории.

Рассчитано, %: С 60,41; Н 5,65| С1 6,86; N 5,42.

C H29C1Nz°7 (516, 980),

Найдено, %: С 61,23; Н 5,92; С1 6,79; N 5,30.30

П р и м е р 6, 2-Хлор-12Н-12(ди- этиламиноацетил)-дибензо J-(ds g) (1S 3,6)диоксазоцин гидрохлорид.

А. Смесь 32,4 г (0,,10 моль) 2-хлор- 12Н-12-(хлорацетил)-дибензо)(1,3, 35 6)диоксазоцина, 2x36,5 г (2x0950 моль) диэтиламина и 250 см3 безводного бензола кипятят с обратным холодильником в течение в целом 6 ч„ Продукт выцеля- ют описанным в примере 4А образом. ® Полученную желто-коричневого цвета

ВЯЗКУЮ ЖИДКОСТЬ КрИСТаЛЛИЗУЮТ ИЗ Н

гексана. Кристаллическую массу перекристаллизуют из того же самого растворителя Таким образом, получают 4 28,5 г 2 хлор-12Н-12-(диэтиламиноаце- тил)-дибензо(с1, g) (1,3 ,6)диоксазоцина с т.пл. 75-80 С. Выход составляет 78,9% от теории.

Рассчитано,1 %: С 63324; Н 5Э87; 50 С1 9,83; N 7,76.

С 1ЭН ClNjOg (360, 844),

Найдено, %: С 63,96; Н 5,32; С1 9,85; N 7,50.

Б. 19,0 г (0,053 моль) 2-хлор-12И-55 12-(диэтиламиноацетил)--дибензо(65 g) (1,3,6)диоксазоцина обрабатывают с помощью содержащего 20% хлороводорода

5

0

s

0

0

5

0

5 изопропанола. Образовавшуюся соль присоединения кислоты перекристаллизуют из изопропанола. Таким образом, получают 17,5 г соединения с т.пл, 198- 201°С. Выход составляет 82,9% от теории.

Рассчитано, %: С 57,44; Н 5,58; С1 17,85; N 7,05; С1 8,92,

Cf9H41Cl4N403 (397S 302).

Найдено, %: С 57,56; Н 5,84; С1 17,50; N 7,50; С1 8,88,

П р и м е р 7. (±)-2-Хлор-12Н-12- С(2-метилпиперидинил)-ацетилJ-дибен- зо (d, g)(1,3э6)диоксазоцин гидрохлорид.

А. Смесь 32,4 г (0,10 моль) 2-хлор 1 2II-12-(хлорацетил) -дибензо) А (1,3,6)диоксазоцина, 39,7г(0,40 мольТ 2-метилпиперидина и 250 см3 безводного бензола кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч« Реакционный продукт выделяют описан- ным в примере 4А образом , кристаллизуют из изопропанола и перекристал- лизуют из того же самого растворителя. Таким образом, получают 30,8 г (±)-2- хлор-12Н-12- Е(2-метилпиперидинил)-ацетил J-fln6eH3o(ds g) (1,3,,6)диоксазоцина с т.пл„ 90-92°С. Выход составляет 79,6% от теории.

Рассчитано, %: С 65,20; Н 5,99; С1 9,16; N 7524„

Са,П43С1Мг03 (386, 882) .

Найдено, %s С 65,01; Н 6,33; С1 9,15; N 7Э08.

Б, 9,6 г (0,0248 моль) (:)-2-хлор- С(2-метилпиперидинил)-ацетилJ- fln6eH3o(d, g)(1,3,6)диоксазоцина обрабатывают диэтиловым эфиром, который насыщен хлороводородом, описанным в примере ЗБ образом. Таким образом, получают 10,3 г соединения с т.пл«146- 154°С (с разложением). Выход составляет 98,1% от теории.

Рассчитано, %: С 59,58; Н 5,71; С1 16,75; N 6,62; С1 8933,

C11H14C11N,,03 (423,342),

Найдено, %: С 58,45; Н 6,11; С1 16,92; N 6,65; С1 8,47.

ПримерЗ. 2-Хлор-12Н-12-(пир- ponHflHHHna4eTHn)-flH6eH3o(d.,g) (1,3,6) диоксазоцин малеинат

А. Смесь 22s0 г (0,068 моль) 2- хлор-12Н-12-(хлорацетил)-дибензо(d,g) , (1,3,6)диоксазоцина5 24,2 пирролидина и 250 см3 безводного бензола кипятят с обратным холодильником в течение

3 ч о Реакционный продукт выделяют описанным в примере 4А образом, кристаллизуют из экстракционного бензина и перекристаллизуют из того же самого растворителя.

Таким образом, получают 19,8 г 2- хлор-12Н-12-(пирролидикилацетил)-ди- бензо(с1, g) (1 ,3,6)диоксазоцина с т.пл 80-83°С. Выход составляет 81,1% от теории.

Рассчитано, %: С 63,60; Н 5,34; С1 9,88; N 7,81.

C13H19C1N203 (358, 827).

Найдено, %: С 63,11; Н 4,82; С1 9,80; N 7,71.

Б. 14,0 г (0,039 моль) 2-хлор-12Н- 1 2(пирролидинилацетил)-дибензо(с1, g) (1,3,6)диоксазоцина вводят во взаимодействие с 4,6 г (0,04 моль) малеино- вой кислоты описанным в примере 1В образом. Образовавшуюся соль присоединения кислоты перекристаллизуют из этанола. Таким образом, получают 15,8 г соединения с т.пл. 187-192 С. Выход составляет 85,5% от теории.

Рассчитано, %: С 58,17; Н 4,88; С1 7,47; N 5,90.

С13НгзС1М40 (474,899).

Найдено, %: С 58948; Н 4,50; С 7S47; N 5,93.

П р и м е р 9. 2-Хлор-12Н-12-(мор- фолинилацетил)-дибензо(с1, р,) (1,3,6) диоксазоцин малеинат.

1 А, Смесь 25,0 г (0,077 моль) 2- хлор-12Н-12(хлорацетил)-дибензо(ё,р,) (1,356)диоксазоцина, 30,4 г (0,35моль) морфолина и 250 см3 безводного бензола кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь разделяют описанным в примере 4А образом, затем кристаллизуют из гексана и перекристаллизуют из изопропанола.

Таким образом, получают 24,9 г 2-хлор-12Н-12-(морфолинилацетил)-ди- 6eHso(d,p) (1,3,6)диоксазоцина с т.пл, 123-125°С. Выход составляет 86,2% от теории.

Рассчитано, %: С 60,88; Н 5,11; С1 9,46; N 7,47.

C1SH 19C1N,,04 (374,827).

Найдено, %: 59,70; Н 5,70; С1 9,52; N 7,21.

Б„ 20,0 г (0,053 моль) 2-хлор-12Н- 12-(мopфoлинилaцeтил)-дибeнзo(d,g) (1,386)диоксазоцина обрабатывают 6,2 г (0,053 моль) малеиновой кислоты описанным в примере 1В образом. Образовавшийся малеинат перекристаллизуют

,

5938Ю

из этанола. Таким образом, получают 20,2 г соединения с т.пл. 197-199°С. Выход составляет 77,7% от теории.

Рассчитано, %: С 56,28; Н 4,72; 3 С1 7,22; N 5,71.

С13НгэС1И2Оэ (490, 898). Найдено, %: С 56,71; Н 4,88; С1 7,23; N 5,72.

10 П р и м-е р 10. 2-Хлор-12Н-12-С(2- (циклопропиламино)-ацетилJ-дибеизо (d,g)(1,3,6)диоксазоцин малеинат. ,

А. Смесь 25,0 г (0,077 моль) 2- хлор-12Н-12-(хлорацетил)-дибензо J5 -( gHl 3,6)диоксазоцина, 2x8,6 г (2x0,15 моль) циклопропиламина и 200 см3 безводного бензола кипятят с обратным холодильником п течение 11 ч. Продукт реакции выделяют описанным 20 в примере 4А образом, затем кристаллизуют из экстракционного бензина и перекристаллизуют из того же самого расгворчтеля.

Таким образом, получают 18,3 г 2- 25 хлор-12Н-12- 2-(ыиклопропиламино)- ацетит -либензо(с1, р,) (1,3,6)диоксазо- цина с т.пл. 80-85°С. Выход составляет 69,1% от теории.

Рассчитано, %: С 62,70; Н 4,97; 30 С1 10,28; N 8,12.

С 18И ,7CIN403 (344,800). Найдено, %: С 63,02; Н 4,60; С1 10,35; N 8,01.

Я. 11,4 г (0,033 моль) 2-хлор-12Н- (цчклопропиламино)-ацетилJ-ди- 6eHso(ds ст)(1,3,6)диоксазоцина обрабатывают 3,9 г (0,034 моль) малеиновой кислоты описанным в примере 1В образом. Образовавшийся малеинат перекристаллизуют из этанола. Таким образом, получают 11,9 г соединения с т.пл. 176-181°С. Выход составляет 78,3% от теории.

Рассчитано, %: С 57,34; Н 4,59; 45 C1 7,69; N 6,08.

ClaHl1ClNi07 (460, 072). Найдено, %: С 57,70; Н 5,00; С1 7,91; N 6,15.

Пример 11. 2-Хлор-12Н-12- 3- 50 (4-метилпиперазинил)-пропионилJ-дибен- i 3o(d,g)(1,3,6)диоксазоцин дималеинат. А. Смесь 24,8 г (0,10 моль) 2-хлор- 12Н-дибензо-(с1, g) (1,3,6)диоксазо35

40

цина, 150 см3 безводного бензола и 25,4 г (0,20 моль) 3-хлорпро- пионилхлорида кипятят с обратным холодильником ъ течение 5 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток растворяют в 150 см3

бензола и полученный раствор выливают на размельченный лед. Смесь перемешивают в течение 1 ч, органическую фазу отделяют, промывают четырехкратно по 100 см3 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия, затем один раз 100 см3 воды, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Остаток крист ш- лизуют из изопропанола и перекристаллизуют из того же самого растворителя Таким образом, получают 26,7 г 2-клор 1211-12-(3-хлорпропионил)-дибензо (d, g)(1,3,6)диоксазоцина с т.пл. 76-81°С. Выход составляет 79,0% от теории.

Рассчитано, %: С 56,82; Н 3,87; С1 20,97; N 4,14.

,эС1гШэ (338,193).

Найдено, %: С 56,41; Н 3,30; С1 21,35; N 4,04.

. Б. Смесь 33,8 г (0,10 моль) 2-хлор 12Н-12-(3-хлорпропионил)-дибензо(d,g) (1,3,6)диоксазоцина, 60,0 г (0,60моль 4-метилпиперазина и 250 см3 безводного бензола кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Продукт реакции выделяют описанным в примере 4 А образом. Таким образом, получают 30,0 г сырого 2-хлор-12Н-12-Ј3-(4- метилпиперазинил)-пропионил -дибензо (d, g)(1,3,6)диоксазоцина в виде коричневой вязкой жидкости.

В. 30,0 г сырого 2-хлор-12Н-12-СЗ- (4-метилпиперазинил)-пропионкл -ди- 6eH3o(d, g)(1,3,6)диоксазоцина вводят во взаимодействие с 18,6 г (0,16 моль малеиновой кислоты описанным в примере 1В образом. Образовавшуюся соль присоединения кислоты перекристаллизуют из метанЪла. Таким образом, получают 24,6 г соединения с т.пл. 185- 187°С. Выход составляет 67,0% от теории.

Рассчитано, %: С 54,94; Н 5,09; С1 5,59; N 6,63.

C19H31C1N10« (634,041).

Найдено, %: С 54,74; Н 5,46; С1 5,56; N 6,52.

Пример 12. 2-Хлор-12Н-12-СЗ- (диэтиламино)-пропионил}-дибензо(d,g) (1,3,6)диоксазоцин гидрохлорид.

А. Смесь 2-хлор-12Н-12-(3-хлорпропионил) -дибензо (d,g) (1,3,6)диоксазо- цина, 2x29,2 г (2x0,40 моль) диэтил- амина и 250 см3 безводного бензола кипятят с обратным холодильником в течение в целом 6 ч. Продукт реакции

получают и выделяют описанным в примере 4 А образом. Сырой продукт кристаллизуют из н-гексана и перекристалли- зуют из того же самого растворителя.

Таким образом, получают 30,9 г 2- хлор-12Н-12- 3-(диэтиламино)-пропионил J-дибензо (d,g) (1,3,6)диоксазоцина с т.пл. 68-72 С. Выход составляет 82,5% от теории..

Рассчитано, %: С 64,08; Н 6,18; С1 9,46; N 7,47.

CleH23ClNt03 (374,870).

Найдено, %: С 63,52; Н 6,61; 5 С1 9,5; N 7,25.

Б. 18,7 г (0,05 моль) 2-хлор-12Н- 12- СЗ-(диэтиламино)-пропионил -дибен- so(d, g)(1,3,6)диоксазоцина растворяют в 70 см3 изопропанола. К перемеши- 0 ваемому и охлажденному до 0°С раствору прикапывают содержащий 20% хлоро- водорода изопропанол до тех пор, пока рН не достигнет 3. Смесь перемешивают в течение 1 ч, кристаллы отфильтровы- 5 вают и перекристаллизуют из изопропанола. Таким образом, получают 17,9 г соединения с т.пл. 176-182°С. Выход составляет 81,0% от теории.

Рассчитано, %: С 58,40; Н 5,88; о С1 17,24; N 6,81; СГ 8,62.

С«нмсМгОэ 329).

Найдено, %: С 58,12; Н 6,07; С1 17,12; N 6,68; СГ 8,66.

Пример 13. 2-Хлор-12Н-12-СЗ- (изопропиламино)-пропионил 3-дибензо (d, g)(1,3,6)диоксазоцин гидрохлорид.

Смесь 30,0 г (0,089 моль) 2-хлор- 12Н-12-(3-хлорпропионил)-дибензо(d,g) (1,3,6)диоксазоцина, 2x21,0 г (2х хО,356 моль) изопропиламина и 250 см3 безводного бензола кипятят с обратным холодильником в течение в целом 6 ч. Продукт реакции получают и выделяют описанным в примере 4А образом. Таким образом, получают 28,5 г 2-хлор- 12Н-12- (З-изопропиламино)-пропионил}- Wi6eH3o(d, g)(1,3,6)диоксазоцина в форме вязкой жидкости.

Полученное основание описанным в примере ЗБ образом переводят в гидрохлорид. После перекристаллизации из этанола получают 25,8 г соединения с т.пл. 240-243°С. Выход составляет 73,0% от теории.

Рассчитано, 2: С 57,44; Н 5,58; 5 С1 17,86; N 7,05; С1 8,93.

C)3HiaClaN103 (397,301).

Найдено, %: С 57,66; Н 5,45; С1 17,86; N 6,98; СГ 8,92.

0

0

П р и м е р 14. 2-Хлор-12Н-12-(3- пирролидинилпропионил)-дибензо(d,g) (1,3,6)диоксазоцин малеинат.

А. Смесь 25,0 г (0,074 моль) 2- хлор-12Н-12-(3-хлорпропионил)-дибензо (d, g)(1,3,6)диоксазоцина, 21,3 г (0,30 моль) пирролидина и 250 см3 безводного бензола кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Продукт реакции выделяют описанным в примере 4 А образом, кристаллизуют из экстракционного бензина и перекристаллизуют из того же самого растворителя.

Таким образом, получают 21,8 г 2-хлор-12Н-12-(3-пирролидинилпропио- нил)-дибензо(d,g)(1,3,6)диоксазоцяна с т.пл. 115-118°С. Выход составляет 79,0% от теории.

Рассчитано, %: С 64,43; Н 5,68; С1 9,51; N 7,51.

C10H2JC1N203 (372, 854). Найдено, %: С 64,00; Н 5, 12; С1 9,61; N 7,40.

204°С. Выход составляет 64,0% от теории.

Рассчитано, %: С 57,73; Н 5,10;

5 С1 17,94; N 7,09; С1 8,97. СГ9Н1оС1 гОэ (395,288). Найдено, %: С 58,34; Н 5,38; С1 18,18; N 7,10; С1 8,89.

Пример 16. 2-Хлор-12Н-12-(3- 10 морфолинилпропионил)-дибензо(d, g) (1,3,6)диоксазоцин гидрохлорид.

А. Смесь 25,0 г (0,074 моль) 2- хлор-12Н-12-(3-хлорпропионил)-дибензо (d,g)(1,3,6)диоксазоцина, 30,4 г 15 (0,35 моль) морфолина и 250 см3 безводного бензола кипятят с обратными холодильником в течение 5 ч. Продукт реакции выделяют описанным в примере 4А образом и кристаллизуют из н-гексана. Сырой продукт перекристапV

лизуют из изопропанола. Таким образом, получают 23,9 г 2-хлор-12Н-12- (3-морфолинилпропионил)-дибензо(d,g) 0,3,6)диоксазоцина с т.пл. 122-125°С.

Б. 20,0 г (0,054 моль) 2-хлор-12Н- 25 Выход составляет 83,0% от теории. 12-(3-пирролидинлпропионил)-дибензоРассчитано, %: С 61,78;,Н 5,44;

(d 8)(1,3,6)диоксазоцина вводят воci 9,12; N 7,20.

взаимодействие с 6,4 г (0,055 моль)С20Н г,С1Кг04 (388, 854).

Найдено, %: С 60,98; Н 5,93; 30 С1 9,21; N 7,03.

Б. 15,0 г (0,0386 моль) 2-хлор- 12Н-12-(3-морфолинилпропионил)-дибен- so(d, g)(1,3,6)диоксазоцина описанным в примере 3 Б образом переводят ос в соответствующий гидрохлорид. После перекристаллизации из этанола получают 13,5 г соединения с т.пл. 225- 229°С. Выход составляет 82,3% от теории.

40 Рассчитано, %: С 56,48; Н 5,21; С1 16,67; N 6,59; С1- 8,34. C10HtlCl1Ni04 (425,315). Найдено, %: С 56,92; Н 5,35; С1 16,77; N 6,55; С1 8,36. 45 П р и м е р 17. (+)-2-Хлор-12Н-12- С2-(4-метилпиперазинил)-пропионилЛ7 AH6eHso(d,g)(1,3,6)диоксазоцин малеинат.

А. Смесь 123,9 г (0,50 моль) 2- 50 хлор-12Н-дибензо(1, g)(1,3,6)диокса- зоцина, 750 см3 безводного толуолаи 127,0 г (1,00 моль) 2-хлорпропионилхло- рида кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Продукт реакции выделяют в виде вязкой жидкости. Полученное описанным в примере ЗА образом и пе- нование описанным в примере ЗБ обра-- рекристаллизуют из изопропанола. Тазом переводят в гидрохлорид. После ким образом, получают 131,1 г (±)-2- перекристаллизации из этанола получа- хлор-12Н-12-(2-хлорпропионил)-дибензо ,ют 18,7 г соединения с т.пл. 196- (d, g) (1,3,8)диоксазоцина с т.пл.

малеиновой кислоты описанным в примере 1В образом. Образовавшуюся соль присоединения кислоты перекристаллизуют из этанола. Таким образом, получают 22,7 г соединения с т.пл. 161- 164 С. Выход составляет 85,9% от теории.

Рассчитано, %: С 58,96; Н 5,15; С1 7,25; N 5,73.

C HojjClNjOT (488, 926).

Найдено, %: С 59,52; Н 5,28; С1 7,35; N 5,79.

Пример 15. 2-Хлор-12Н-12- 3- (циклопропиламино)-пропионил -дибензо (d,g)(1,3,6)диоксазоцин гидрохлорид.

Смесь 25,0 г (0,074 моль) 2-хлор- 12Н-12-(3-хлорпропионил)-fln6eH3o(d,g) (1,3,6)диоксазоцина, 2x8,7 г (2х хО,16 моль) циклопропиламяна и 250 см3 безводного бензола кипятят с обратным холодильником в целом в течение 15 ч. Продукт реакции получают и выделяют описанным в примере.4А образом. Та- ким образом, получают 21,7 г 2-хлор- 12Н-12-СЗ-(циклопропиламино)-пропио- min -flH6eH3o(d,g)(1,3,6)диоксазоцина

о V

151

152-155°С. Выход составляет 77,5% от теории.

Рассчитано, %: С 56,82; Н 3,87; С1 20,97; N 4,14.

С7 ИтзС1гШ3 (338,201).

Найдено,%: С 56,32; Н 3,99$ С1 21,20; N 4,10.

Б. Смесь 2090 г (0,059 моль) (f)хлор-12Н-12-(2 хлорпропионил) -дибен- so(d,g)(1,3,б)диоксазоцина, 2x25,1 г (2x0,25 моль) 4-метилпиперазина и 200 см3 безводного бензола кипятят с обратным холодильником в течение в целом 11 ч. Реакционную смесь получают и разделяют описанным в примере 4А образом. Сырой продукт обрабатывают экстракционным бензином, чтобы получить кристаллы, кристаллы перкристаллизуют из изопропанола. Таким образом, получают 18,8 г (Ј)-2 хлор- 12Н-Ј2-(4-метилпиперазшшл)-пропио- нил J-n,H6eH3o(d,g)( 1,3,6)диоксазоцина с т.лл. 133-136°С. Зыход составляет 79,2% от теории.

Рассчитано, %: С 62Э76| Н Ь902| С1 8,82; N 10,46.

С41Н 14C1N303 (401,896) .

Найдено, %: С 61.98| Н 6,60, С1 8,93; N 10,20,

В. 13,0 г (0„032 моль) (1)2-хлор- 12Н-С2--(4-метилггаперазинил)-пропио- , нил }-дибензо((1, g) (I ,3 ,6)диоксазоцина вводят во взаимодействие в 7,6 г (Оs066 моль) малеиновой кислоты описанным в примере 1В образом. Образовавшуюся соответстоующую соль присоединения кислоты перекристаллизуют из этанолг. Таким образом, получают 17,1 г соединения с , 177-182 С Выход составляет 84,2% от теории,

Рассчитано, 7,: С 54,94; Н 5,09;

041)

4,89;

С1 5,59; N 6,63.

C19I C1N30M (634,

Найдено, %: С 55,27; Н Cl 5S63; N 6,61.

Пример 18. (±)-2 Хлор-12Н-1 (2-пирролидкнилпрошюнил) (d, g)(1,3,6)дноксазоцин гидрохлори

А. Смесь 28Э0 г (0,083 моль) (±)

хлор-12Н-12-(2-хлогпрогшонил)-диблн 3o(d, g) (1,3,6)диокс азоцина, г (0,30 моль) пирролидина и 250 см3 безводного бензола кипятят с обратн холодильником з течение 10 ч. Проду реакции выделяют описанным в пример 4А образом, затем обрабатывают эксракционным Ьензииом для ускорения кристаллизации. Кристаллы перекрис

0

938

16

галлизуют из того же самого растворителя. Таким образом, получают 24,9 г (1)-2-ХЛСФ-12Н-12-(2-пирролидинилпро- пионил)-дибечзо(а, g)(1,3,6)диоксазо цина с т.шт. 98-102°С. Выход составляет 80,3% от теории.

Рассчитано, %: С 64,43; H 5,68; С1 9,51; N 7,51,

CWHZ1C1N403 (372, 854).

Найдено, %: С 63,89; Н 6,03; С1 9,60; N 7,43.

Б. 16,0 г (0,043 моль) (±)2-хлор- 12 Н-12-(2-пирр олидинилпро пио нил)-ди- 5 6eH3o(d, g)(1,3,6)диоксазоцина описанным в примере ЗБ образом переводят в соответствующий гидрохлорид, который перекристалл1 т ,т пч пзопро - панола. Таким образо.% поучают 14,2 г соединения с т.пл. 223-225°С, составляет 80,7% от теории.

Рассчитано, %: С 58,69; Ы 5.42; С1 17,32; N 6,84; С1 8,66.

Выход

5

С Н СЦЛгОэ (409, 315). Найдено, %: С 59,03; Ч 5,

0

С1 16,93; N 6,91; С1 8547.

Пример 19. (±)-2-Хлор-12Н-12- (2 изопропиламинопропионил)-дибензо (d,g)(153,6)диоксазоцин гидрохлорид.

А. Смесь 23,7 г (0,070 моль) (i)-2- хлор-1 2II-12- (2-хлорпропиош«г) -дибензо (d, g)(1,3,6)диоксазоцина, 17,7 г (0,21 моль) изопропиламина и 250 см3 безводного бензола кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Продукт реакции выделяют описанным в примере 4А образом,. Сырой продукт обрабатывают экстракционным бен°ином и выделившиеся кристаллы перекристалли- Q зуют из того же самого растворителя. Таким образом, получают 1892 г (Ј)-2- хлор-12Н-12(2-изопропиламинопропио- нил)-дибензо(d, g) (1,3,6)диоксазоигина с . 102-105 С. Выход составляет 5 72,1% от теории.

Рассчитано, %: С 63,24; Н 5S87; Cl 9,83; N 7,76.

C13Ha,ClN403 (360, 843). Найдено, %: С 62,85; Н 6,13;

Cl 9P98; N 7,61.

Б, 10,0 г (0,0277 моль) (i)-2 xnop- 12Н-12-(2-изопропиламинопропионил)ди- бензо(с/, g) (1,)диоксазошша оютсан- ным в примере ЗБ образом переводят в соответствующий гидрохлорид, которьй перекристаплизуют из изопрспанопа. Таким образом, получают 9Э6 г соепч- нения с т.тютг 224-227°С. CL: од составляет 87,3% от теории.

Рассчитано, %: Cl 17,85; N 7,05;

17

С 57,44; Н 5,58; СГ 8,92.

ci9HMG4Ni°3 (397, 304).

Найдено, %: С 57,44; Н 5,70; С1 17,63; N 6,94; С1 8,90.

П р и м е р 20. (1)-2-Хлор-12Н-12- С2-метил 3-(4-метилпиперазинил)-про- пионил }-дибензо((1, g) (1,3,6)диоксазо- цин дималеинат.

А. Смесь 26,1 г (0,11 моль) 2-хлор 12Н-дибензо(с1,б)(1,3,6)диоксазоцина, 300 см3 безводного толуола и 39,0 г (0,21 моль) З-бром-2-метилпропионил- хлорида кипятят с обратным холодильником в течение 8ч, затем охлаждают до 25°С и выливают на размельченный лед при перемешивании. Смесь перемешивают в течение 2 ч, органическую фазу отделяют, промывают трижды по 100 см3 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия и один раз 100 см3 воды и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток обрабатывают изо- пропанолом и образовавшиеся кристаллы

перекристаллизуют из того же самого растворителя. Таким образом, получают 33,2 г (1)-2-хлор-12Н-12-(3-бром-2- метилпропионил)-дибензо((1, к) (1,3,6) диоксазоцина с т.пл. 115-119°С. Выход .составляет 76,1% от теории.

Рассчитано, %: С 51,47; Н 3,81; Вг 20,15; С1 8,94; N 3,53.

C17H15BrClN05 (396, 688).

Найдено, %: С 51,35; Н 3,98; Вг 20,20; С1 8,90; N 3,52.

Б. Смесь 28,6 г (0,072 моль) (±)-2- хлор-12Н-12-(3-бром 2-метилпропионил)- дибензо(1, g) (1,3,6)диоксазоцина, 2х хЗО,0 г (2x0,295 моль) 4-метилпипера- зина и 250 см3 безводного бензола ки15

пятят с обратным холодильником в целом в течение 7 ч. Продукт реакции получают и выделяют описанным в приме ре 4 А образом. Сырой продукт обрабатывают экстракционным бензином и образовавшиеся кристаллы перекристаллизуют из н-гексана. Таким образом, получают 25,3 г ()-2-хлор-12Н-12- 2- метил-3-(4-метилпиперазинил)-пропио- нилЗ дибензо(ё, g)(1,3,6)диоксазоцина с т.пл. 128-131°С. Выход составляет 84,6% от теории.

Рассчитано,%: С 63,53; Н 6,30; С1 9,52; N 10,10.

, (415, 921).

Найдено, %: С 62,80; Н 6,75; С1 8,63; N 9,87.

10

15

20

С1

45

7593818

В. 9,0 г (0,022 моль) (Ј)-2-хлор- 12-f2-метил-3-(4-метилпиперазинил)- пропионил;/-дибензо(1, g) (1,3,6)диокса- е зоцина вводят во взаимодействие с 5,2 г (0,045 моль) малеиновой кислоты описанным в примере 1В образом. Обра- зевавшуюся соль присоединения кислоты перекристаллизуют из ацетонитрила. Таким образом, получают 11,8 г соединения с т.пл. 152-157°С. Выход составляет 82,5% от теории.

Рассчитано, %: С 55,60; Н 5,29; С1 5,47; N 6,48.

CJeHMClK,01t (648, 068).

Найдено, %: С 55,78; Н 5,52;

5,42; N 6,42.

Получаемые по предлагаемому способу соединения обладают ценными фармакологическими свойствами, в особенности локально анестезирующими, транквил- лоседативными и/или антидепрессивными, антипаркинсоновскими, антиаритмическими и антиангипозными свойствами.

Изучение острой токсичности у мышей.«

Острую токсичность получаемых по предлагаемому способу соединений определяли на белых мышах штампа CFLP. 3Q Используемые подопытные группы, каждая, состояли из 10 мышей обоего пола, масса животных составляла 18-22 г. Животным давали перорально соединения в объеме 20 мг/кг. После введения наблюдали в течение 7 дней мышей, содержащихся при комнатной температуре в пластмассовых коробках на древесных стружках, в то время как они по желанию могли поедать обычный корм для мы- д- шей и пить водопроводную воду. Значения LDy0 рассчитывали по Litchfield и Wilcoxon exp.Ther. 96,99 (1949).

Полученные значения LD,, представлены ниже.

25

35

0

45

5

Соединение примера

1

2

3

4

5

6

7

8

9 10 11 12 13

LD5p , мг/кг

2000

700

280 2000 2000

250 1000

450

900

900

260

300

160

250 250 650 250 370 220 300

Изучение локально анестезирующего действия.

0,5 мл 0,25 или 0,50%-ного раствора предлагаемого соединения инъекци- рЬвали около седалищного нерва в среднюю точку бедра мышей.Отсутствие двигательного регулирования мышц лап рассматривали как критерий анестезии. Длительность достигнутого действия регистрировали и определяли концентрацию, при которой была достигнута активность 50%, т.е. значение ЕСу0. В,качестве сравнительного вещества использовали Лидокаин (2-диэтиламинс- 2,6 -ацетоксиксилидид) такого же направления действия.

Полученные результаты приведены в табл. 1.

Из данных табл. 1 видно, что большинство получаемых по предлагаемому способу соединений эффективно в более низкой концентрации, чем Лидокаин. Длительность действия всех испытанных предлагаемых соединений при обеих концентрациях значительно продолжительнее-, чем длительность действия Лидокаина.

Изучение влияния соединений на вызванный с помощью гексобарбитала сон у мышей.

Состоящие, каждая, из 6 мышей группы животных обрабатывали перораль но испытуемыми соединениями. Спустя 1 ч внутривенно в дозе 40 мг/кг инъек цировали гексобарбитал 5-(1-цикло- гексенил)-1,5-диметилбарбитуровую кислоту. Контрольную группу обрабатыва- ли только гексобарбиталом. Длительность по времени сна регистрировали в случае каждого животного. В качестве положительного противодействия рассматривали то, когда длительность по времени сна животного была в 2,5 раза продолжитепьнее, чем средняя длительность сна контрольной группы. Из данных, которые относятся к показывающим положительное противодействие мышам, рассчитывали значение ЭД soli качестве сравнительного вещества использовали Мепробамат (2-метил-2- пропилпропандиол-1,3-дикарбамат) и

Хлордиазэпоксид (7-хлор-2-метиламино- 5-фенил-ЗН-1,4-бензодиазепин-4 оксид) такого же направления действия.

Полученные результаты представлены в табл. 2, в которой указаны как значения ЭД

0

5

0

5

30

,Q

35

55

S-0так и терапевтические

индексы.

Из данных табл 2 видно, что терапевтический индекс самого активного соединения по предлагаемому способу (т.е. полученного согласно примеру 4 соединения) на порядок величины выше, чем терапевтический индекс Хлордиаз- эпоксида. Одновременно получаемые по предлагаемому способу соединения превосходят сравнительное вещество Мепробамат.

Изучение влияния соединений на антагонизм к тетрабеназиновым птозам у мышей,

Состоящие из 10 мышей, каждая, группы животных обрабатывали перо- рально различными дозами испытуемых соединений. Мышам контрольной группы вводили лишь соответствующий носитель. Спустя 30 мин животным интраперитоне- ально вводили в дозе 50 мг/кг Тетра- беназин (З-изобутил-9,10-диметокси- 1,2,3,4,6,7-гексагидробензоСа хиноли- зин-2-он). Число животных с закрытыми главными щелями в каждой группе животных определяли спустя 30,60,90 и 120 мин. Затем рассчитывали среднюю величину птоза в каждой группе и вы ражали в процентах отклонение от среднего значения контрольной группы (т.е. подавление), Из полученных данных определяли ЭД у для каждого испытанного нового соединения и сравнительного вещества Амитриптилина С3-(3-диметил- аминопропилиден)-10,11-дигидро-5Н- дибензо asd } циклогептен-гидрохлорид} такого же направления действия.

Полученные результаты представлены в табл. 3, в которой указаны как значения, так и терапевтические индексы.

Изучение подавления летальности от никотина у мышей.

Испытания осуществляли на белых мышах. Животных обрабатывали перорально испытуемыми соединениями. Спустя 1 ч инъекцировали никотин в дозе 1,4 кг/мг внутривенно. Наблюдаемые в течение 1 ч судороги и возможную летальность регистрировали, для каждого предлагаемого соединения и сравнительного вещества Тригексифенидила (с/-циклогек21

сил-с -фенилпиперидинпропанол гидрохлорид) рассчитывали ЭД . Полученные результаты представлены в табл. 4, в которой указаны как ЭД -значения, так и терапевтические индексы.

Изучение подавления вызванного Тре морином дрожания у мышей.

Дрожание вызывали путем интрапери- тонеального введения 20 мг/кг Тремо- рина. Испытуемые соединения вводили животным за 1 ч до обработки Тремо- рином, и развившееся дрожание оценивали спустя 45 мин после введения Тре морина. В качестве сравнительного вещества использовали Тригексифенидил.

Полученные результаты представлены в табл. 5, в которой указаны как ЭД -значения, так и терапевтические индексы.

Принимая во внимание то, что анти- паркинсоновское действие соединения характеризуется подавлением летальности за счет никотина и вызванного Треморином дрожания, на основании результатов табл. 4 и 5 можно судить. о превосходстве антипаркинсоно вского действия получаемых по предлагаемому способу соединений по сравнению со сравнительными веществами.

Изучение антиаритмической активности на крысах.

Антиаритмическую активность предлагаемых соединений и сравнительных веществ Лидокаина и Хинидина испытывали путем оказывания влияния на вызванную с помощью Аконитина у крыс аритмию. Крыс массой до 160-200 г наркотизировали за счет интраперито- неального введения 1,2 г/кг этилуре- тана. Затем внутривенно инъекцировали Аконитин в дозе 75 мг/кг. За 30 мин до обработки Аконитином перорально вводили испытуемые соединения.

Наблюдаемые подавления представлены в табл. 6.

Из данных табл. 6 видно, что получаемые по предлагаемому способу соединения превзошли сравнительные вещества по антиаритмической активности.

Изучение антиангинозной активности у крыс.

Антиангинозную активность соединений изучали на наркотизованных самцах крыс массой по 180-220 г. Экспериментальную коронарную недостаточность вызывали путем внутривенного введения 4 IU/кг Гландуитрина - экстракт гипофизов задних лап. Определяли высоту

15

1575938

22

пика волны Т в ЭКГ до и после введения Гландуитрина в случае контрольной группы и обработанных групп животных, ив процентах рассчитывали ускоренное испытанными соединениями подавление. В качестве сравнительного вещества использовали Прениламин (3,3-дифенил- пропил-1-метилфенилэтиламин лактат).

Полученные результаты представлены в табл. 7.

Приведенные данные биологических испытаний показывают, что получаемые по предлагаемому способу соединения

5 можно использовать в терапии в качестве биологически активных веществ, в особенности с местно анестезирующим, транквиллоседативным и/или антидепрессивным, антипаркинсоновским

0 и, кроме того, антиаритмическим и антиангинозным действием.

Эти соединения можно применять для получения лекарственных средств. 5 Лекарственные средства могут быть предпочтительно в виде перорально вводимых композиций, например в форме таблеток, капсул, драже, растворов или суспензий, или парентерально вводимых композиций, например стерильных растворов или суспензий.

0

Перорально вводимые твердые лекарственный средства в качестве носителей могут содержать, например, различные связующие - желатина, сорбит, поливинил пирролидон, наполнители - молочный сахар, глюкоза, крахмалы, фосфат кальция, вспомогательные вещества - стеарат магния, тальк, полиэтиленгли- коли5 диоксид кремния, и/или средства сшивки - лаурилсульфат натрия.

Жидкие лекарственные средства в качестве разбавителей могут содержать различные суспендирующие агенты - сорбит, раствор сахара, желатина, карбо- ксометилцеллюлоза, эмульгаторы - сор битан-моноолеат, растворители - масла, маслянистые сложные эфиры, глицерин, пропиленгликоль, этанол, и/или консерванты - метиловый эфир п-окснбен- зойной кислоты.

Лекарственное средство может содержать 0,1-95% биологически активного вещества. Типичная суточная доза для взрослых составляет 0,1-20 мг соединения общей формулы I или его соли присоединения кислоты.

Формула изобретения

Способ получения производных амкно- алканоилдибензо(с1, g) (1, З диоксазо- цина общей формулы I

A-N:

водород или галоген; водород или С .j-C ф-алкил;

- С -С -алкил или Сд-С -циклоаклил, или R и R вместе с 20 азотом, с которым они связаны, образуют пирролидиновый, пи- перидиновый, пиперазиновый или морфолиновый радикал, возможно замещенный метиль- 23 ной группой; - прямой или разветвленный

С .,-С з-алкилен,

фармацевтически приемлемых адых солей с кислотами, о т л и - 30 щийся тем, что дибензо 1,3,6)диоксазоцин общей форму

TO 35

х N н

где X имеет указанные значения,

ацилируют с помощью соединения общей

формулы III Гал - СО - А - Гал

где А имеет указанное значение;

Гал и Гал независимо друг от дру-i га каждый - галоген,

в среде ароматического углеводорода и полученный алканоилдибензо(с1,д)

(1,3,6)диоксазоцин общей формулы IV

где X, А и Гал имеют указанные зна-,

чения,

вводят во взаимодействие с амином обшей сЬормулы V

/R,

HN

R2

где R, и R имеют указанные значения

также в среде ароматического углеводорода, и при желании полученное соединение общей формулы I переводят в фармацевтически приемлемую аддитивную соль с кислотой или соединение общей формулы I выделяют из его фар- мацевтически приемлемой аддитивной соли с кислотой.

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения соединений общей ф-лы @ , где X=H или галоген

R₁=H,C₁-C₄-алкил

R₂=C₁-C₄-алкил

C₃-C₆-циклоалкил или N,R₁R₂ = пирролидиновый, пиперидиновый, морфолиновый радикал (он может быть замещен CH₃)

A=H-или изо-C₁-C₃-алкилен, или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, которые обладают местно-анестезирующим, транквиллоседативным и/или антидепрессивным, антипаркинсоновским, антиаритмическим и антиангиозным действием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных в широком спектре и менее токсичных веществ указанного класса. Синтез ведут ацилированием дибензо[D,G][1,3,6]диоксазоцина с помощью соединения Гал-C(O)-A-Гал₁, где Гал и Гал₁ независимы и равны галогену

A указано выше, в среде ароматического углеводорода с последующей обработкой полученного продукта соответствующим амином HNR₁R₂, в среде ароматического углеводорода. Целевой продукт выделяют или переводят в необходимую соль. Новые вещества малотоксичны (LD₅₀ = 160-2000 мг/кг) и более активны, чем Лидокаин (местная анастезия и антиаритмия), Амитриптилин (антогонизм к тетрабеназиновым птозам у мышей), Тригексифенидил(антиникотиновое и антитремориновое действие). 8 табл.

Таблица 1 Данные по изучению локально анестезирующего действия

25157593826

Т аб л и ц а 2

Эффективные дозы соединений, удлиняющихв 2,5 раза сон под действием гексобарбитала

27

1575938

г

737,526,7

24,075,0

38,119,8

ригексифенидил 15,024,3

„

Таблицаб

Подавление аконитиновой аритмии у хрыс

Соединение I Доза, Подавление, % примера мг/кг

3445,5

14454,2

20462,9

Лидокаин423,4

Хинидин427,3

Таблица

Подавление гландуитриновой коронарной недостаточности у крыс

Соединение ДозаэПодавление, %

примерамг/кг

14255,4

20383,6

Прениламин241,3

Составитель З.Латыпова 1 Редактор Н.Киштулинец Техред М.Моргентал Корректор Э.Лончакова

Заказ 1793

Тираж 326

БНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. Гагарина,101

28

Продол с«к.е табл.5

Подписное