Способ получения оптически активного 2-хлор-12-(3-диметиламино-2-метилпропил)-12Н-дибензо( @ , @ )(1,3,6)-диоксазоцина или его гидрохлорида Советский патент 1989 года по МПК C07D273/01 A61K31/395 A61P25/00 A61P25/16 

1

Изобретение относится к способам получения нового оптически активного 2-хлор-12-(3-диметиламино-2-метил- пропил)-12Н -дибензо(d, g)( 1,3,6)- -диоксазоцина в виде (-) - энантио- мера или (+) - энантиомера или его гидрохлорида, .которые обладают нейролептическим действием и могут быть использованы в медицине, особенно для лечения болезни Паркин- сона.

Цель изобретения - разделение рацемического 2-хлор-12-(3-диметилами- но-2-метилпропил)-12H-AH6eH3o(d,g)

4

( 1,3,6) -диоксазоцина на отдельные энантиомеры, обладающие более эффективным терапевтическим действием по. сравнению с рацематом.

Пример .(-)- 2-Хлор-12- -(2-диметиламино-2-метилпропил)-12Н- -дибензо(d,g)(1,3,6)-диоксазоцин.

А. Суспензию 34,7 г (0,10 моль) ()2-хлор-12-(З-диметиламино-2- -метилпропил)-12Н-дибензо(d,g) (1,3,6)-диоксазоцина и 16,5 г (0,11 моль) L -(+) - винной кислоты в 120 см воды перемешивают при комнатной температуре. В течение 1 ч

00

sj

о

получают раствор, из которого спустя несколько часов осаждается (-) - 2 -хлор-12-(3-диметиламино-2-метил- пpoпил)-12H-дибeнзo(d,g)(1,3,6)-ди- оксазоцин-Ь-(+)-тартрат. Кристаллы отфильтровывают и высушивают. Таким образом получают г (79,2%) (-) - 2-хлор-12-(3-диметиламино-2- -мeтилпpoпил)-12H-дибeнзo(d,g)(1,3, 6)-диоксазоцин-L-(+)-тартрата,которы плавится при 110-115 С.

+42,0° (с 1, вода).

Б. К меси 19,0 г (0,038 моль) () 2-хлор-12-(3-диметиламино-2- -мeтилпpoпил)-12H-дибeнзo(d,g)(1,3, 6)-диоксазоцин-Ь - ( + ) тартрата, 100 см воды и 100 см дихлорметана при перемешивании прикапывают 25%- ный водный раствор гидроксида аммони до достижения рН 10 и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. Органическую фазу удаляют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Вязкий остаток растворяют в 28 см изопропанола,. раствор охлаждают до .О С и выделившиеся кристаллы отфильтровывают. Таким образом получают 11,1 г (84%) целевого продукта, который плавится при 92-95°С.

-95,4 (с 5, хлороформ)

Пример 2„ .()--2-Елор-12- -(3-диметиламино-2-метилпропил)-12Н- -дибeнзg(d,g)(1,3,6)-диоксазоцин.

А. 110-120 см водного маточного раствора, полученного аналогично |примеру 1А, после отфильтровывания тартрата смешивают, со 100 см дихлор :метана и аналогично описанному в примере 1Б выделяют основание. Органический раствор, который после титрования хлорной кислотой содержит, 19,0 г основания, перемешивают с эквивалентным количеством Ь-(+)-БИН- ной кислоты. Спустя несколько часов отфильтровывают осадив1 ийся (+)-2- -хлор-12-(3-диметила тко-2-метилпропил) -12H-ди.б,eнзo(d,g) (1 ..З, 6)-,диоксазоцин-L (+)-тартрат.

Таким образом получают 21,6 г (87%) Ь()-тартрата ( + )-основания, который плавится при 149-152 С.

И -28,2° (с +, вода).

Б. Из 19,0 г (0,038 моль) (+) 2-хлор-12(З-диметиланино-2-метил- пропил)-12H-дибeнзo(d,g)(1,3,6)- -диоксазоцин-Ь-(+)-тартрата аналогично описанному в примере 1Б вьщеляют

10

15

20

25

30

основание. Получают целевое соединение, которое плавится при 92-95 С.

+95,3° (с 5, хлороформ).

Пример 3. (+)-2- Хпор-12- -(З-диметиламино-2-метилпропил)-12Н- -дибeнзo(d,g)(1,3,6)-диоксазоцин.

А. ЗА,7 г (0,1 моль) (±)-2-хлор- -12-(З-диметиламино-2-метилпропил)- -12H-дибeнзo(d,g)(1,3,6)-диоксазоци- на растворяют в 165 см дихлорметана и к раствору при перемешивании добав- 15,0 г (0,1 моль) L-(+) - вин- ной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 10-12 ч при комнатной температуре, полученный .осадок отфильтровывают и высушивают. Таким образом получают 15,8 г (63,7%) (+)-2-хлор-12-(З-диметиламино-2-ме- тилпропил) -1 211-дибензо (d, g) ( 1, 3,6) - -диоксазоцин-L-()-тартрата, который плавится при 148-150 0.

W -27,2 (с 1, вода).

Б, Из полученной согласно примеру ЗА тартратной соли аналогично .описанному в примере 1Б выделяют (+)-основание. Почти с количественным выходом получают целевое соединение, которое плавится при 93-95°С.

+95,6 ( хлороформ).

35

40

45

50

55

Пример

4

(-)-2-Хлор-12-(З-диметиламино-2-метилпропил)-12 Н- -дибeнзo(d,g)(1,3,6)-диоксазоцин.

i

А. Из оставшегося согласно примеру ЗА маточного раствора аналогично описанному в примере 1Б выделяют основание, К полученному сиропообразному остатку (21,5 г) добавляют раствор 9,3 г (0,063 моль) L-(+)- винной кислоты в 85 см воды. Сначала получают раствор, который перемешивают в течение нескольких часов. Выпавшую в осадок тартратную соль отфильтровывают и промывают дваязды путем суспендирования. в холодной воде. Получают 17,5 г (70%) ()-2- -хлор-12-(3 диметиламино-2-метил- пpoпил)-12H-дибeнзo(d,g)(1,3,6) - -диoкcaзoцин-L-(+)-тapтpaтa, иоторьц. плавится при 109-114°С.

М +41,2° (с 1., вода). Б о Из полученной согласно примеру 4А тартратной соли аналогично описанному в примере 1Б выделяют (-)-основание , Полз. чают целевое соединение, которое плавится при 92- 95° С.

1470187

(с 5, хлороформ).

. -95,4

Пример 5. А. (-)-2-хлор- -12-(3-диметиламино-2-метилпропил)- -12H-дибeнзo(d,g)(1,3,6)-лиoкcaзoцин.

138,8 г (0,40 моль) (±)-2-хлор- -(З-диметиламино-2-метилпропил)-12Н- -AH6eH3o(d,g)(1,3,6)-диоксазоцина растворяют в 1110 см изопропанола, и поддерживают температуру полученного раствора . После определения концентрации раствор смешивают с 14,0 г (-)-энантиомерного основания. (-)-Энантиомерное основание плавится при 93-95 С.

W -95,0° (с 5, хлороформ). Смесь перемешивают при указанной температуре до тех пор, пока концентрация жидкой фазы не покажет уменьшение, которое соответствует 14,0 г целевого соединения. Кристаллы отфильтровывают и промывают зопропанолом при 0°С. Таким обраg р в к р 10 Бы и па бе 15 пр

ля

С1 20

зом получают 20 г целевого соедине - ИН,, которое плавится при 93-95 С. WB -95,0° (с 5, СНСЦ).

Б. (+)-2-Хлор-12-(3-диметиламино)- 2-мeтилпpoпил)-12H-дибeнзo(d,g)(1, ,6)-диоксазоцин.

К оставшемуся согласно примеру А маточному раствору добавляют коичество рацемического 2-хлор-12- (З-диметиламино-2-метилпропил)-12Н- дибeнзo(d,g)(1,3,6)-диоксазоцина, остаточное для достижения концентации. Затем раствор снова термоста- ируют при и смешивают с 4,0 г (+)-энантиомерного основания. +)-Энантиомерное основание плавится ри 93-95°с .

95,0 (с 5 , хлороформ).

Далее процесс ведут аналогично писанному в примере 4А. Получают 8,0 целевого соединения..

D +95,0° (, хлороформ).

Указанный способ повторяют чеырнадцать раз.

После семнадцатого цикла разделеия получают 28,0 г (-)-энантиомера, оторый плавится при 92-95°С.

X, -94,7 (с 5, хлороформ).

После восемнадцатого цикла раздеения получают 28,0 г (+)-энантирме- а, который плавится при 92-95 С.

, 94,5° (с 5, хлороформ).

Пример 6. (+)-2-Хлор-12- (З-диметиламино-2-метилпропил)-12Н- дибeнзo(d,g)(1,3,6)-диоксазоцин- идрохлорид.i

25 -г

-1 -1 30 на но лу ду

35 на

С1

40 С1

-1 -1 45 обл КИМ они бол

50 -(5 -ди обл ств Пар 55 сое угл быт изо ког

31,0 г (0,09 моль) (-)-2-хлор-12- (З-диметиламино-2-метилпропил-12Н- дибeнзo(d,g)(1,3,6)-диоксазоцина g растворяют в 300 см безводного эфира и охлаждают до о. Смесь перемешивают с содержащим безврдную соляную кислоту эфиром вплоть до достижения рН 3. Осадившийся продукт отфильтро- 10 Бывают, гфомывают безводным эфиром и перекристаллизовывают из изопро- панола. Таким образом получают 29,0 г (83,8%) целевого соединения в форме белых кристаллов, которое плавится 15 при 183-185°С (при разложении).

М +53,5 (с 3, 0,1 н. соляная кислота).

Вычислено, %: С 59,53; Н 6,31; С1 18,50; N 7,31-, С1 - 9,25. 20 , (М 383,33). Найдено, %: С 59,55; Н 6,26; С1 16,60; N 7,33; С1 - 9,31.

Пример 7. (-)-2-Хлор-12- (3-диметиламино)-2-метилпропил)- 25 12H-дибeнзo(d,g)(1,3,6)-диоксазоцин- -гидрохлорид.

31,0 г (0,09 моль) (+)-2-хлор- -12(3-диметиламино-2-метилпропил)- -12Н-дибензо(d,g)(1,3,6)-диоксазоци- 30 на обрабатывают аналогично описанному в примере 6. Таким образом получают 28,3 г (82,0%) целевого продукта, который плавится при 182-195°С (при разложении).

35 -53,3° (, 0,1 н.соляная кислота).

Вычислено, %: с 59,53; Н 6,31; С1 1П,50; N 7,31, 9,25.

.0 (М 383,33). 0 1Мдено, %: С 59,80; Н 6,39; С1 18,59; N 7,35; С1 9,33.

Новце оптически активные 2-хлор- -12-(3-.я;иметиламино-2-метилпропил)- -12Н-ДИ6ЕНЗО(d,g)(1,3,6)-диоксазоцины 5 обладают благоприятным терапевтичес-- КИМ (нейролептическое) действием, и они эффективны в особенности против болезни Паркинсона.

Известный рацемический 2-хлор-12- 0 -(5-Диметиламино-2-метилпропил)-12Н- -дибeнзo-(d,g)(1,3,6)-диоксазоцин обладает локально-анестезирующим действием и действием против болезни Парки ясона. Так как рацемическое 5 соединение имеет асимметрический атом углерода, то это соединение может быть в форме двух оптически активных изомеров. Эти диастереомеры еще никогда не разделялись.

Оптически активные энантиомеры (5бладают существенно более высокой активностью против болезни Паркинсо- иа по сравнению с рацемическим соединением. Это доказано следующими фармакологически да данны1чи.

Острую пероралькую токсичность и действие против болезни Паркинсона )ацемического соединения, гидрохло- Ьида (-)-изомера(соединение по приме by 6; соль имеет (+)-BpaDteHHe) и гид зохлорида (+)-изомера (сое.динение. о примеру 7 ; соль имеет (-)-вра цение) юследовали, основываясь на Подавлении вызванного интраперито- неапьным введением 20 мг/кг тремори- |на l 5 1 -(2-бутинилек)-дипирролидин |тренора (дрожания) Исследуемые сое- |динения вводили перорально мышам за 1 ч до обработки треморином, и возбужденный тремор- оценивали спустя :45 мин после введения треморина. Полученные результаты приведены в |Таблице.

I Из таблицы видно, Что терапевти- теский индекс антиподов в 6-7 раз Bbime, чем терапевтический индекс рацемического соединения. Однако в общем активность одного из антиподов выше, активность другого антипода ниж чем активность рацемического соединения .

2-Хлор-12-(3--диметиламино--2 мeтилпpoпил)-12И-дибeнзo(d.,g) (1 .,3,6)- .диоксазоцин в оптически активной форме или в виде его фармацевтически приемлемой соли может быть применен с обычными носителями,.

35 40

Лекарственные средства вводят предпочтительно путём пероральной или интраперитонеальной обработки, Перорально вводят капсулы, таблетки, драже, суспензии, эмульсии или растворы, а стерильные растворы вводят путем инъекций интраперитонеально. Суточная доза биологически активного 0 вещества составляет для взрослых среднего возраста в общем 0,1- 1000 мг/кг, предпочтительно 1- 100 мг/кг.

Лекарственные средства особенно 5 активны против болезни Паркинсона, . вследствие нейролептической активности оптически активных диоксаэоцинов их можно также применять в качестве транквилизатора, 0 Формула изобретения

Способ получе ия оптически активного 2-ХЛОР-12- (З-диметиламино-2-ме- тилпропил)-12Н-дибензо(d,g)(1,3,6)- 25 -диоксазбцина или его гидрохлорида, отличающийся .тем, .что рацемический 2-хлор-12-(3-диметил- амино-2-метилпропил)-12Н-дибензо(1,в) (1,3,6)-диоксазоцин подвергают разде- 30 лению путем обработки L-(+)-винной кислотой с осаждением с любой последовательности Ь-(+)-тартрата (-)-знантиомера в водной среде, а Ь-() гартрата (4)-энантиомера - в среде дихлорметана с последующей обработкой Ь-(-(-)-тартрата каждого из энантиомеров неорганическим основанием и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его гидрохлорида.

Изобретение относится гетероциклическим соединениям, которые обладают нейролептическим действием. Цель - выявление новых более активны5 соединений. Получение их ведут разделением рацемического 2-хлор-12- -(З-диметиламино-2-метилпропил)-12Н- -диб енз o(d,g)(1,3,6)-диоксаз оцина путем обработки L -(+)-винной кислотой с осаждением в любой последовательности Ь-(+)-тартрата(-)-энантиомера в водной среде, а Ь-(+)-тар- трата (+) - энантиомера - в среде дихлорметана. Процесс ведут с последующей обработкой Ь-(+)-тартрата каждого из .энантиомеров неорганическим основанием и вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде его гидрохлорида. 1 табл. § С