Способ получения производных 12Н-дибензо( @ , @ )(1,3,6)диоксазоцина в виде их кислотно-аддитивных солей Советский патент 1991 года по МПК C07D273/01 A61K31/395 

Изобретение относится к способу получения производных 12Н-дибензо (d,g)(1,3,6)диоксазоцина в виде их

фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотами, об «дающих биологически активными свойствами и

могут найти применение в медицине в i качестве транквилло-седативных и/или антиэпилептических, антидепрессивных, антипаркинсоковских, антиконвульсивных, антиаритмических и средств, усиливающих действие наркоза.

Цель изобретения - получение новых соединений ряда дибензо(б) (1,3,6) диоксазоцина, обладающих более широ- ким спектром биологического действия при повышенной активности и низкой токсичности ,

Пример 1 о Гидрохлорид 12(3 метиламино 2 метилпропил)12Н flH6eH3o(d,g)(1,3,6)диоксазонина,

A)Раствор 96,3 г (0,277 моль) 2- хлор-12(3 диметиламино 2 метилпро- mtti)12H-flH6en3o(d,g) (1,3,6)диоксазоцина в 100 мл сухого бензола нагре- вают до кипения и в течение 20 мин смешивают с раствором 90,3 г

(0,382 моль) этилового эфира хлорму- равьиной кислоты в 90 мл бензола. Реакционную смесь кипятят в течение 4 ч с обратным холодильником, охлаждают до 20°С и промывают водой. После этого органическую фазу отделяют, дважды промывают порциями по 100 мл 5%-ным раствором винной кисло- ты и высушивают над сульфатом магния. После этого растворитель испаряют в вакууме. Остаток кристаллизуют из этанола и перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 99,8 г (89%) 2-хлор-12 Гз-(К-отоксикарбонил-Н-ме тиламино)2 метилпропшГ 12Н дибен 3o(d,g)(1,3,6)диоксазоцина, который плавится при , мол.м. 404,895.

Вычислено, %: С 62,30; Н 6,22; С1 8,7; N 6,92.

C2(F25C1N2.°4

Найдено, %: С 62,18; Н 6,72;

С1 8,86; N 7,00.

B)Смесь 60,0 г (0,148 моль) полу- ченного «в соответствии с пунктом А М-(этоксикарбонильного) соединения, 49,7 г (0,88 моль) гидрооксида калия

и 140 мл 96%-ного этанола кипятят при перемешивании с обратным ХОЛОА дильником 20 ч. Затем растворитель испаряют в вакууме и остаток переме- « шивают со смесью 150 мл бензола и 300 мл воды. Непосредственно после этого водную фазу отделяют, смешивают с 150 мл бензола и устанавливают значение рН 10 добавлением аммиака.После этого органическую фазу отделяют и растворитель удаляют. Остаток раст

5

0

5 о 5

0

5

0

воряют в 100 мл изопропанола и уста-, навливают значение рН этого раствора 2 добавлением раствора сухого газо- ,, образного НС1 в изопропаноле Выпавший продукт отфильтровывают, сушат и непосредственно после этого перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 46,0 г (86%) целевого продукта, который плавится при 147 149°С, мол.м. 369,292.

Вычислено, %: С 58,54; Н 6,01; С1 19.20; N 7.59 .

C«F22C12N202.

Найдено, %: С 58,81; Н 6,18; С1 19,25; N 7,52 „

П р и м е р 2. 2 Хлор-12(3-метил аминопропил)12Н дибензо(6) (1,3,6) диоксазоцина малеат.

Исходя из 60,0 г (0,18 моль) 2- хлор-12-(3-диметиламинопропил)-12Н- fln6eH3o(d,g)(1,3,6)диоксаэоцина получают согласно стадии А примера 1 соот ветствующее М-(этоксикарбонильное) соединение. Это соединение без дополнительного выделения в соответствии с примером 1, стадия В превращают в соответствующее свободное основание целевого соединения. После этого соль малеата получают в растворе изопропа- нола и малеиновой кислоты. После перекристаллизации из изопропанола получают 43,8 г /76,4%) целевого продукта, который плавится при 157-160 С, мол.м. 434,845.

Вычислено, %: С 58,00; Н 5,33; С1 8,15; N 6,44.

C2)H23C1N206.

Найдено, %: С 57,89; Н 5,62; С1 8,18; N 6,35,

П р и м е р 3. 2-Хлор-12-(3-изо npomfflaMHHonpomtn),H6eH3o(d,g) (1,3,6)диоксазоцина малеат.

Получают аналогично примерам 1 и 2. Т.пл. 126-129°С} мол.м. 462,899.

Вычислено, %: С 59,68; Н 5,88; С1 7,66; N 6,05

C HtfClNfcOe,

Найдено, %: С 59,86; Н 6,21; С1 7,59; N 5,89,

Производные 12H nH6eH3o(d,g)(1,3,6) диоксазоцина в виде их кислотно-аддитивных солей в соответствии с предлагаемым способом обладают ценными фармакологическими свойствами, в частности седативно-транквилантным, антиэпилептическим и антидепрессивным действием, действием против болезни Паркинсона, антиконвульсивным,

516

антиаритмическим и действием, усили вающим наркоз.

Проведены следующие фармакологические исследования.

1.Острая токсичьость на мышах. Острую токсичность производных

12Н-дибензо(с1,§) (1,3,6)диоксазоцина в виде их кислотно-аддитивных солей определяли на белых мышах штамма CFLP. Применяемые опытные группы состояли из 10 мышей обоих полов, вес животных составлял 18-22 г. Животные были обработаны соединениями в объеме 20 мл/кг перорально. После обработки за животными, которых держали в пластиковых коробках на подстилке из древесных опилок при комнатной температуре, наблюдали в течение 7 дн, причем воду и пищу животные получали как только они этого хотели. Значение LD ,-Q рассчитывали по Литч- филду и Уилкоксону. Полученные значения LDjQ представлены в табл„ 1.

2.Действие, усиливающее наркоз. Сон мышей вызван с помощью (циклогексенил),5-ди-(метил)-барбитуровой кислотой (гексобарбиталом).

Группы животных, состоящие из шести мышей, были обработаны перорально соединениями, подлежащими исследованию. Через 1 ч внутривенно вводили дозу 40 мг/кг гексобарбитала Контрольная группа была обработана только гексобарбиталом. У каждого животного регистрировали продолжительность сна. Как положительную реакцию оценивали, если продолжительность сна животного была в 2,5 раза больше, чем продолжительность сна животного контрольной группы Из данных, которые указывали на положительную реакцию указанных мышей, рассчитывали значение ED,-- . Из значений LDjo рассчитывали терапевтический индекс. В качестве сравнительных веществ применяли 2-метил 2 пропилпропан 1,3-диол- дикарбамат (мепробамат), 7-хлор-2- метиламино-5-фенил ЗН-1,4-бензодиазе пин-4-оксид (хлордиазепоксид) и 2 (3 диметиламино-2-метилпро- пил)-12Н-дибензо(с1, g) (1,3,6)диок- сазоцин (трабоксопин) такого же направленного действияо Полученные результаты приведены в табл0 2.

Из табл. 2 видно, что терапевти ческий индекс соединения примера 1 в несколько раз выше терапевтического индекса сравнительных соединений.

1906

3„ Действие торможения моторики. Испытания проводили по способу Борзи. Группы животных, состоящие из трех мышей, были обработаны перорально различными дозами испытуемых соединений и через 1 ч их помещали в устройство Дъюса. В устройстве регистрировали число разрывов инфракрас0 ных лучей в течение 30 мин. Затем определяли в процентах отклонение от чисел, получаемых с контрольными животными при разрывах инфракрасных лучей и из этих данных рассчитывали

5 EDrfl- значения и терапевтический индекс. Полученные результаты приведены в табл„ 3.

4. Антагонизм к птозам, вызванным З-изобутил-9,10-ди(метокси)-2,2,3,4,

0 6,7-гексагидробензо(а)хинолизин-2- оном(тетрабеназином) на мышах

Испытания проводили по способу Хойфмайстера, который был видоизменен для мышей. Группы животных, состоящие

5 из 10 мышей каждая, обрабатывали различными дозами соединений, подлежащих исследованию. Мыши контрольной группы обрабатывали только соответствующими носителями. Через 30 мин животным

0 интраперитониально вводили дозу

50 мг/кг 3-изобутил-9,(метокси)- 1 2,3,4,6,7 гексагидробензо(а)хиноли- зин 2-она (тетрабеназина). Через каждые 30, 60, 90 и 120 мин определяли

5 количество животных с закрытыми глазами в каждой группе. Затем рассчитывали среднее значение птоза в каждой группе и отклонение от среднего значения контрольной группы, которое

0 обозначает торможение,выраженное про- центно. Из полученных данных определяют значение ED для исследованного предлагаемого соединения и сравнительных соединений: гидрохлорида 35 рО , 11Л ДИгидро-5гН-дибензо(а,й)цик- логептен 5 -илиден -К,Кт-ди (метил)-1- пропанамина (амитриптилина) и 2 хлор- 12(3 диметиламино 2-метилпропил)-12Н- дибензо(б,§)(1,3,6)диоксазоцина (тра

0 боксопина) такой же направленности действия. Полученные результаты приведены в табл. 4, в которой указаны, как значение , так и терапевтический индекс.

5 Из табл. 4 видно, что соединение примера 2 имеет терапевтический индекс, превышающий более чем в пять раз терапевтический индекс хорошо зарекомендовавшего себя в клинической практике гидрохлорида 3-Ј10 ,11 дигидро-5 Н-дибензо(а,сОциклогептен 5 -илиден -N, N-ди- (метил) 1 -пропан- амина (амитриптилина).

5.Торможение дрожания у мышей, вызванного с помощью 1,11 - (2-бутини- лен)дипирролидина (треморина).

Опыты проводили по способу Зве- ретта. Дрожание было вызвано интра- перитонеальной обработкой 20 мг/кг 1,1(2-бутинилен)-дипирролидина (треморина) Соединения, подлежащие исследованию, вводили животным за 1 ч перед обработкой 1,1(2 бутини лен)дипирролидином (треморином) и развившееся дрожание оценивали через 45 мин после введения 1,1 ( нилен)дипирролидина (треморина). В качестве сравнительного вещества при- меняли гидрохлорид 1 цикло-гексил- 1 фенил 3 пиперидино 1-пропанола (тригексифенидила) и трабоксопин. Полученные результаты приведены в табл. 5, в которой указаны как EDyp так и терапевтический индекс.

Из табло 5 видно, что предлагаемые соединения имеют терапевтический индекс намного больший, чем терапевтический индекс тригексифенидила и аналогичного по структуре трабоксо- пина.

6.Антиспазменное действие у мышей.

Опыты проводили по способу Банцин- гера и Хане, видоизмененному для мышей. Животные были обработаны перо- рально соединениями, подлежащими исследованию. Через 1 ч вводили интра- перитонеально дозу 125 мг/кг каждому животному 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-тет разолоазепина (пентатразола)„ Тони- ческо-экстонсорный спазм был зарегистрирован у задних конечностей„ В качестве сравнительного вещества приме няли 5 этил-5 йенилбарбитуровую кислоту (фенобарбитал), 3,5,5-триметил 2,4-оксазолидиндион (триметадион) и трабоксопин. Полученные результаты приведены в табл0 6, в которой указаны как значения ED50, так и терапевтические индексы.

Из табл. 6 видно, что предлагаемые соединения имеют терапевтический индекс намного больший, чем сравнительные вещества.

7.Антиконвульсивное действие у мышей.

5 Q 5

0

Q r

5

Исследования проводили по способу Свиньярда на основании торможения шока, вызванного электрическим током у мышей. Соединения, подлежащие исследованию, вводили перорально, через 1 ч мышей подвергали удару током с помощью электродов. Частота тока 50 Гц, сила тока 45 мА и продолжительность 0,4 с„ В качестве критерия антиконвульсивного действия рассматривали полное торможение тонически экстенсорного дрожания задних конечностей. Полученные результаты приведены в табл. 7. В качестве сравнительного вещества применяли фенобарбитал, триметадион и трабоксопин.

Из табл„ 7 видно, что соединение примера 2 имеет терапевтический индекс приблизительно в 3-5 раз превышающий терапевтический индекс сравнительных соединенийо

8. Антиаритмическая активность на крысах.

Антиаритмическую активность предлагаемых соединений и сравнительных веществ: 2-(диэтиламино)2 ,6 -диме- тилацетанилида (лидокаина) и хинидина испытывали с помощью влияния на аритмию у крыс, вызванную аконитином по модифицированному способу Мармо. Крысы весом 160-200 г были наркотизированы в результате введения 1,2 г/кг этилуретана. После этого аконитин вводили внутривенно дозой 75 мг/кг. За 30 мин до обработки аконитином перо- Ьалъно вводили соединения, подлежащие исследованию Наблюдаемое торможение в процентах указано в табл„ 8.

Из таблс 8 видно, что соединение примера 2 при дозе 4 мг/кг вызывает 90%-ное торможение (,44) „ Со сравнительным веществом нельзя было достигнуть даже 30%-ного торможения.

Новые производные 12Н дибензо(1,§) (1,3,6)диоксазоцина в виде из кислотно-аддитивных солей могут быть, как следует из испытаний, в терапии предпочтительны в качестве активных веществ, JB частности, как оказывающие влияние на центральную нервную систему и обладающие антиаритмичным действием.

Лекарственные препараты могут содержать одно или несколько соединений, полученных в соответствии с предлагаемым способом, в качестве активного компонента или компонентов наряду с обычными наполнителями и/или вспомогательными веществами„ Эти лекарственные препараты можно как правило вводить перорально или парентерально, они также пригодны для локальной обработки.

Формула изобретения

Способ получения производных 12Н- flH6eH3o(d,g)(1,3,6)диоксазоцина формулы

о о

СН2 R1-CH-(CH2)n-NH-R2

10 .

N

СН2 R3 RrCH-(CH2VN R2

где R., R и п имеют указанные значения;

R - С -С -алкил;

подвергают взаимодействию со сложным эфиром хлормуравьиной кислоты форму-

лы C1-COOR4, где R - С -Сф-алкил, образующееся соединение формулы

Изобретение касается производных 12Н дибензо(1,§) (1,3,6)диоксазоцина, в частности получения соединений общей ф-лы (I) CH2-CHRr(CH2VNHR2 -N ы ;о С1 0-СН2-0 СП 6, ых , 2 -де Р , - Н, С« С4 алкил; R - алкил и или 1, или их кислотно- аддитивных солей, позволяющих усиливать действие наркоза от наркотических средств, обладающих транквилло- седативным действием и/или антиэпилептическим, антидепрессивным, антиконвульсивным и антиаритмическим действием. Цель - создание новых мало- тосичных с широким спектром активности веществ указанного класса.Синтез ведут реакцией соединения ф-лы (II) с эфиром ф-лы (III): CH2-CHRr(CH2)n-N N-jgj г о-сн2-о (in С1-Г(0)-ОКф, при 1Ц и . - алкил, с последующим гидролизом и выделением целевого продукта в виде кислотно-аддитивной соли. Новые вещества более активно влияют на центральную нервную систему и оказывают антиаритмическое действие ли- докаина (90% против 23,4% при дозе 4 мг/кг). Терапевтический индекс 19 против 6,8 для фенобарбитала, 4,3 для„триметапиона и 5 для трабоксопи- на. 8 табл. i (Л О со о

где R - водород или С -С -алкил;

R - С -С4 алкил;

или 1, в виде их кислотно-аддитивных солей,

отличающийс соединение формулы

тем, что

Соединение примера

1 2 3

- R,-CH-(CH2)n-N-R2

COORij где R, , RЈ, R и п имеют указанные

значения,

подвергают гидролизу с выделением целевого продукта в виде его кислотноаддитивной соли. Таблица 1

LDr0 , мг/кг при пероральном введении

500 720 700

Таблица 2

Соединение примера 1 Мепробамат Хлордиаз епоксид Трабоксопин

Соединение примера 2 Гидрохлорид , 11 дигидро 5 Н-дибен - зо(а,d)циклогептен- 5 -илиден |-М,и-ди(ме- тил)-1-пропанамин

(амитриптилин) 2-Хлор 12-(3 диметил амино 2 метилпропил)

12Н дибензо(с1,§) (1,3,6) диоксазоцин (трабоксо- пин

Таблица 5

Соединение

Соединение примера 3

Соединение примера 1

Гидрохлорид 1-цик лог ексил- 1 -фенил- 3 пиперидин панола (три: нидил) Трабоксопин

18,50

4,1

10,3

10,-8

Таблица 4

Таблица 6

KDgj, мг/кг

Терапевтическийиндекс LDg-o/EDjo

име

име

19

25 19 400 32

26,3

28,8 8,8 5,5 8,4

Соединение

Соединение примера 2

Фенобарбитал Триметадион Трабоксопин

Таблица 8

Соединение I Доза, I Торможе- мг/кг ние, 7,

Соединение примера 24 2-(Диэтиламино)-2 , 6 -диметилацетани- лид (лидокаин) 4 Хинидин 4

лица 7

г:

Терапевтический индекс LDra/ED 0

19 6,8 4,3 5,0

90,9

23,4 27,3