Способ получения замещенных производных амина или их кислотно-аддитивных солей Советский патент 1992 года по МПК C07C271/10 C07C333/04 C07D213/53 C07D295/10 

Изобретение относится к способу получения замещенных производных ами- на общей формулы

О

R -NHCOCH,CH2v

-A-Y СП

R2-NHCOCH2CH2

О

где Ri и Rj - линейный или разветвленный l 4-алкил;

А - алкиленовая группа, содержащая от 2 до 5 атомов углерода, или, если она имеет 2 атома углерода, она может быть замещена фенильной группой или пиридильной группой, причем фенильная группа является незамещенной или замещена галогеном или алкилом;

Y - аминогруппа, бензиламиногруппа или морфолиногруппа, или

О)

оо эо &

см

31706356 и Y вместе образуют пири12 6

дилметияьную группу; или их кислотно-аддитивных солей, которые могут найти применение в качестве противоаритмических средств.

Цель изобретения - изыскание способа полумения новых соединений указанной выше структурной формулы, обладающих улучшенными противоаритми- ческими свойствами.

Пример 1. 1-Амино-3-бис(н- бутилкарбамоилоксиэтил)аминопропан- дигидрохлорид (3).

1) Синтез N-(3-трет-бутоксикарбо- ниламинопропил)диэтаноламина (1).

Ы-(3-Аминопропил)диэтаноламин (4,725 г, 29,127 ммоль) растворяют в хлороформе (50 мл), к которому добавляют раствор трет-бутил S-(4,6- диметилпиримидин-2-ил)тиокарбоната (7,00 г, 29,127 ммоль) а хлороформе (50 мл), а затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 19 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и неочищенный продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хроматографии (силикагель 300 г элюент - хлороформ: метанол ) с получением продукта 1 (6,776 г, 88,5%), бледно-желтое маслянистое соединение).

ТСХ (силикагель, СНСЦ:МеОН 1:1) RrO,34.

ЯМР (90 МГц, CDCtjW: 1,42 О, с.) ; 1,63 (2Н, кв.); 2,60 (6Н, м.); 3,19 (ЗН, т.); 3,87 (2Н, с.); 5,30 (1Н, уширенный). (

ИК (пленка) см : 3330, 2950, 2860, 2810, 1690, 1525, 1365, 1280, 1255, 1170, 1040, 758.

2) Синтез 1-трет-бутоксикарбонил- амино 3 бис(н-бутил)кэрбамоилокси- этил минопропана (2) .

н-Бутилизоцианат (1,487 г, 15,0 ммоль) добавляют к соединению, синтезированному на стадии 1, (1,312 5,0 ммоль). Смесь нагревают при в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониже-нном давлении, и полученный таким образом неочищенный продукт очищают с помощью хро- матографии на колонке (силикэгель СО г; элюент - н-гексан/этилацетат 1/2) с получением продукта 2

10

15

20

25

ЯМР (90 МГц, CDCls)Ј: 0,90 (бН.т. 1,45 (9Н, с. и 8Н, м.); 1,60 (2Н,м.) 2,62 (6Н, м.); 4,10 (4Н, т.); 5,38; 6,42; 7,09 (каждый 1Н, широкий).

ИК (пленка) см- : 3320, 2970, 2930 2860, 1710, 1690, 1530, 1255.

3). 1-Амино-3-бис(н-бутилкарбамо- илоксиэтил)аминопропан дигидрохло- рид (3).

Соединение, синтезированное на стадии 2 (1,949 г, 4,231 ммоль), рас воряют в хлороформе (30 мл), к которому добавляют при охлаждении льдом метанол, насыщенный хлористым водоро дом (6 мл), а затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Неочищенную гидрохлоридную соль, полученную таким образом, растворяют в смеси метанол:концентрированная амми ачная вода (19:0, а затем очищают с помощью хроматографии на колонке (си ликагель 70 гJ элюент - метанол:концен трированная аммиачная вода 19:1) с получением свободного амина (1,523 г 100%, бесцветное маслянистое соединение) .

Данный свободный амин обоабатывэ- юг метанолом, насыщенным хлористым водородом, с получением продукта 3 (1,83 г, бесцветный порошок, свободное основание).

ТСХ (силикагель; МеОН:конц. NHJ)H 19:1). ,32.

ЯМР (90 МГц, CDCl3)c : 0,90 (6Н, т.); 1,42 (8Н. м.); 1,72 (2Н, м.); 2,72 (6Н, м.); 3,02 (2Н, м.); 3,13 (4Н, т.); 4,18 (4Н, т.); 6,00 (4Н, шир.).

ИК (пленка) см : 3290 (шир.), 2970, 2870, 1708, 1530, 1255, 760.

Рассчитано, %: С 45,23; Н 8,48; N 12.41г

СП%П404 2НСЫ%0,

Найдено, %: С 45,5; Н 8,51; И 12,52.

П р и м е р 2. 1-Амино-3-бис(сте- арилкарбамоилоксиэтил)аминопропан дигидрохлорид (5).

1). Синтез 1-трет-бутоксикарбонил амино 3 бис(стеарилкарбамоилокси- этил)аминопропана (4).

Соедине.ийе 1 , синтезированное в примере 1-1 (1,312 г, 5,0 ммоль), ра створяют в хлороформе (50 мл), к не30

35

40

45

(1,949 г, 84,6, бесцветное маслянис- 55 му добавляют октадецилизоцианат тое соединение).(3,251 г, 11,0 ммоль), а затем смесь

ч при кипячеТСХ {силикагель,н-гексан:этилацетат 1:2) , ,17.

нагревают в течение 24

нии с обратным холодильником. Реак

0

5

0

5

ЯМР (90 МГц, CDCls)Ј: 0,90 (бН.т.Ь 1,45 (9Н, с. и 8Н, м.); 1,60 (2Н,м.); 2,62 (6Н, м.); 4,10 (4Н, т.); 5,38; 6,42; 7,09 (каждый 1Н, широкий).

ИК (пленка) см- : 3320, 2970, 2930, 2860, 1710, 1690, 1530, 1255.

3). 1-Амино-3-бис(н-бутилкарбамо- илоксиэтил)аминопропан дигидрохло- рид (3).

Соединение, синтезированное на стадии 2 (1,949 г, 4,231 ммоль), растворяют в хлороформе (30 мл), к которому добавляют при охлаждении льдом метанол, насыщенный хлористым водородом (6 мл), а затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Неочищенную гидрохлоридную соль, полученную таким образом, растворяют в смеси метанол:концентрированная аммиачная вода (19:0, а затем очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 70 гJ элюент - метанол:концентрированная аммиачная вода 19:1) с получением свободного амина (1,523 г, 100%, бесцветное маслянистое соединение) .

Данный свободный амин обоабатывэ- юг метанолом, насыщенным хлористым водородом, с получением продукта 3 (1,83 г, бесцветный порошок, свободное основание).

ТСХ (силикагель; МеОН:конц. NHJ)H 19:1). ,32.

ЯМР (90 МГц, CDCl3)c : 0,90 (6Н, т.); 1,42 (8Н. м.); 1,72 (2Н, м.); 2,72 (6Н, м.); 3,02 (2Н, м.); 3,13 (4Н, т.); 4,18 (4Н, т.); 6,00 (4Н, шир.).

ИК (пленка) см : 3290 (шир.), 2970, 2870, 1708, 1530, 1255, 760.

Рассчитано, %: С 45,23; Н 8,48; N 12.41г

СП%П404 2НСЫ%0,

Найдено, %: С 45,5; Н 8,51; И 12,52.

П р и м е р 2. 1-Амино-3-бис(сте- арилкарбамоилоксиэтил)аминопропан дигидрохлорид (5).

1). Синтез 1-трет-бутоксикарбонил- амино 3 бис(стеарилкарбамоилокси- этил)аминопропана (4).

Соедине.ийе 1 , синтезированное в примере 1-1 (1,312 г, 5,0 ммоль), растворяют в хлороформе (50 мл), к не0

5

0

5

5 му добавляют октадецилизоцианат (3,251 г, 11,0 ммоль), а затем смесь

ч при кипяченагревают в течение 24

нии с обратным холодильником. Реак

цио- ную смесь концентрируют пои пониженном давлении. Полу е нмэ;й таким образом неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 150 г , элюент - н-гексан: :этилацетзт 1:1) с получением продукта А (3,292 г, 77,2%, бесцветное твердое вещество,

ТСХ (силикагель , н-гексан: этилаце- тэт 1:1) , ,25.

ЯМР (90 МГц, CDC1,)Ј: 0,88 (6Н, т.); 1,27 (, с.); 1, (9Н, с.); 1 ,60 (2Н, м.) ; 2,62 (6Н, м.) ; 3,1 (6Н, м.); МО (, м.); 5,30; 6,0; 7,10 (каждый 1Н, шир.).

ИК (КВг) см- : 3325, 2910, , 1685, , 1Й8, 1276.

2). Синтез 1-амино-3 бис(стеарил- карбамоилоксиэтил}аминопропан дигид- рохлорид (5).

Соединение, синтезированное на стадии 1 0,150 г, 3,691 ммоль), растворяют в хлороформе (30 мл), к нему добавляют при охлаждении льдом метанол, насыщенный хлористым водородом (10 мл), з затем растворитель отгоняют при пО -ч.- енном давлении. Полученную таким образом неочищенную гидрохлоридную соль растворяет в сме- си метанола , ц он1.ентC.VDCB. амми- ачн-ч &сды и хл j р ОС1.;: (Г):1;С,0 и о - ицаст с помг„ь10 pvaTorD; Xi на ко; :нке (си;икз ель 50 - , элюент - метанол: конц. ам.м.5иная ь :да : хлороформ чО:1:0,1 с получением свободного ами-а (2,65 г, 95,, сцветное твесдое вещество). Свободный амиь обрабатывают метанолом, насыщенным хлористым водородом с получением требу- емого продукта 5 (2,910 г, бесцветный порошок).

ТСХ (силикзгель, МеОН:конц.

19:D, ,59.

ЯМР (90 МГц, CDCl3+DMSO-D6)i: 0,88 (6Н, т.); 1,27 (64К, с.); 1,52 (2Н, м.) 2,76 (6Н, м.); 3,03 (2Н, м.); 3,13 , м.); Ч ( Ж, т.); 7,00 (2Н. т.); 8,51 (2Н, шир.)0

ИК (КВг) см : 3350, 2920, 2850, 1690, , , 1280, 1265.

F1 р и м е р 3. Дигидрохлорид-1-ами (изо-пропилкарбамоилоксиэтил) аминопропана (7).

1). Синтез 1-трет-бутоксикарбонил- амино-3-бис(изо-пропилкарбамоилокси- этил)аминопролана (6).

Изо-пропилизоцианат (2,2 мл, 22,8 ммоль) добавляют к соединению

1 : 1 , Ь г , Ь ,72 мм 1Л t- ) , сич i езирозач- в призере -1. Смесь затем нагревают с сСргТмь - / Яильничом в течение 2 м в токе азота. Реткцючнус смесь концентрируют при пон.жснном давлении, и сырой (неочищенный) продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 80 г; элюент - н- гексан.-этилэцетат 1:3) с получением соединения 6 (2,Об г, 83,2, бесцвет- - ное маслянистое соединение) .

ТСХ (силикагель , н-гексан: этилаце- тат 1:3) , ,1S.

ЯМР (90 МГц, сиС15): 1,13 (12Н, д.); 1,41 (9Н, с.); 1,60 (2Н, м.); 2,67 (6Н, м.); 3,22 (2Н, кв.); 3.80 (2Н, м.); ,12 (i(ri, т.); 5,13, 6,33| 7,00 (каждый 1Н, ц/ир..

ИК (мленка) см(: 3325, 2Г.70, 2935, 2875, 1699, 1530, 1365, , 1172, 1100.

2). Синтез днгидрсхлорида 1-ами- но-3-бис (иэо-пропилкар- амоилоксиэтил) аминопропаьа (7).

Соединение (2.С5 г, ,76 ммоль), с.1НтезирО Ез о ujo стаг- и 1, рдство- ря-jT R 20 гл Ј .-: П, к эму добавляют при охлаждении ль том метанол, насыщенный хлорисTt M .лопплом (5 нп а затем .ь :-тго-я.-т ,-.и поr-, HC t- HOM ДЯ5ЛЈ:НИ|- . Ч - : LtC Н - V Ю г Д р О х;.оридную со;и. , г-с; .-e---j.: IOK.IM об- рэзом, рзс-йорр« i- паствсре, с стоя- ием из смеси метанол : . аммиачная вода (30: I1), и с помощью хро- матогрзСии на колонке (силикагель 60 г, элюент - метанол:конц. аммиачная ьода 30:1) с получением свободного амина (1,7 г, 93,2, бесцветный маслянистый продукт).

Свободный амин обрабатывают метанолом, насыщенным хлористым водородом, с получением продукта 7 0,80 г, бесцветный порошок, свободное ос«ова ние) .

ТСХ (силикзгель ; еОН: кочц. . 19:1), R-0.33.

ЯМР («О МГц, CDCi-j) : 1,13 (12Н, д.); 1,63 (2Н, кв.); 2,72 (8Н, м.); 3,70 (Н/м.); и,10 (Н, т.); 5,3 (2Н, шир.).,

ИК (плг.чкэ) 3315 (шнр.), 2980, , 1698, 1535, , 1325, 1250, 1095.

Пример. Лигидрохгюрид 1- амино-3-бис(этилкарбамоилоксиэтил) аминопропана (Ю).

1). Синтез N-(3-фталимидопропил) диэтаноламина (8) .

N-(3-Аминопропил)диэтаноламин (2А.ЗЗ г, 0,15,моль) и триэтиламин (20,9 мл, 0,15 моль) растворяют а 300 мл метиленхлорида, к смеси добавляют N-карбоэтоксифталимид (32,88 г, 0,15 моль), затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 сут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 700 г; элоент - хлороформ:метанол 5:1) с получением продукта 8 (A3,85 г, 100%, бледно-жетый маслянистый продукт).

ТСХ (силикагель, CHClj:МеОН 30:1, R.-0.50.

ЯМР (90 МГц, CDCl3)ff: 1,86 (2Н, кв.); 2,61 (6Н. м.); 3.6П (АН, м.); 3,75 (2Н, т.); 5,17 (2Н, шир.); 7,75 (АН, м.). (

ИК (пленка) 3650-31А5, 2950, 2880, 2825, 1773. 1710, 1бЮ, 1А65, 1ААО, 1АОЗ, 1380, 13АО, 1070, 1035, 723.

2). Синтез I-фталимидо-3 бис(этил карбамоилоксиэтил)аминопропана (9).

Соединение 8 (1.75А г, 6 ммоль), синтезированное на стадии 1, и этил изоцианат (1,279 г, 18 ммоль) нагревают при температуре дефлегмации в течение 2 ч в токе азота. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, а затем полученный таким образом сырой продукт очищают с помощью хроматогрэфии на колонке (силикагель 80 г{ элюент - н-гексан: :этилацетат 1:А) с получением продукта 9 (2.А5А г, 9А,1%, бледно-желтый маслянистый продукт).

ТСХ (силикагель; н-гексан:этилаце тат 1:А); Ц Э,21.

ЯМР (90 МГц, С13СЦ)Ј-: 1,13 (6Н, т.); 1,80 (2Н, м.); 2,66 (2Н, т.); 2,73 (АН, т.); 3,20 (АН, кв.); 3,75 (2Н, м.); А,10 (АН, м.); 5,33 (2Н, шир.); 7,80 (АН, м.).

ИК (пленка) см 1: 3370, 2980, 2880 2825, 1770, 1725, 1705, 1535, 1АОО, 1250, 1030, 720.

3). Синтез дигидрохлоридз 1-амино (этилкарбамоилоксиэтил)амино- пропана (10).

Соединение (2,А5 г, 5,65 ммоль), синтезированное на стадии 2, растворяют в метаноле (АО мл) , к нему добаляют гидраэингидрат (1,1 мл, 22,59 ммоль1 . Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч в

токе азота. После охлаждения реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют хлороформ для удаления нерастворимых веществ, а затем маточную жидкость концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 60 г элюент - метанол:конц.аммиачная

вода 30:1) с получением свободного основания (1,38 г). Данное свободное основание обрабатывают при охлаждении льдом метанолом, насыщенным хлористым водородом, получая продукт 10,

(1,70 г, 80,0%, бесцветное вязкое вещество, свободное основание).

ТСХ (силикагель , метанол: конц. аммиачная вода 19:0, Rr 0,30.

ЯМР (90 МГц, СОСЦ)5: 1,12 (6Н,

т.); 1,58 (2Н, кв.)-/2,13 (2Н, шир.1;

2,53-2,83 (8Н, м. А,11 (АН, т.

Ч3 ИК (пленка5

3,19 (АН, кв.); (2Н, шир.). 3325 (шир.),

2975, 29АО, 2375, 1702, 15АО. 1А60, 0 1260, 11А5, 1086, 1028.

П р и м е р 5. Цигидрохлорид 1-ами- (циклогексилкарбамоилокси- этил)аминопропзна (12).

1). Синтез 1-фталимидо 3 бис(цик- 5 логексилкарбамоилоксиэтил)аминопропа- на (11) .

Соединение 8 (1,75 г, 6 ммоль), синтезированное в примере А-1, и цик- логексилизоцианат (2,53 г, 18 ммоль) 0 нагревают при 90-105°С в течение 8 ч при кипении с обратным холодильником в токе азота. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, а затем сырой продукт, полученный 5 таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке(силикагель 80г элюент - н-гексан:этилацетат 1:2), получая продукт 11 (3,25 г, 100%, бесцветное твердое вещество). 0 ТСХ (силикагель , н-гексан:этилаце- тат 1:2), R.,35.

ЯМР (90 МГц, CDCU)e: 0,87-2,08 (22Н, м.); 2,63 (2Н, т.); 2,73 (АН, т.); З.А5 (2Н, м.); 3.7А (2Н, м.); 5 3,98-А,23 (АН, м.); 5,22 (2Н, шир.); 7,78 (АН, м,).

ИК (пленка) см : 3330, , 2855, 1710, 1695, 15А5, 1А02, 1315, 1278, 1251, 1235, 10А5, 720.

2). Синтез дигидро лориьа 1-аминь- 3-бис ( циклогексилкарбамоиг,., ксиэтил .1 аминопропана (12).

Соединение (3,25 г, 6 ммоль), синтезированное на стадии 1, растворяют в метаноле (0 мл) , к нему добавляют гидразингидрат U,2 мл, 2k ммоль), а затем смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч в токе азо- та. Реакционную смесь охлаждают, а затем концентрируют при пониженном давлении. Хлороформ добавляют к остатку, а затем нерастворимые вещества удаляют. Маточную жидкость концентриру- ют при пониженном давлении. Сырой продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 60 г, элюент - метанол :конц. аммиачная вода 0:1), по- лучея свободное основание (1,63 г, 65,8ij. Свободное основание обрабатывают при охлаждении льдом метанолом, насыщенным хлористым водородом, получая продукт 12 (1,92 г, бесцвет- ный порошок, свободное основание).

ТСХ (силикагель, метанол:конц. аммиачная вода 19:1), 0,3.

ЛМР (90 МГц, чх:1 3 : 0,87-2,22 (24Н, и..); 2,53-Г-,ЈС (&Н, м.) ; 3,5 (2h, м.) ; ч,11 (2Н, т.); 5,10 (2Н,

1иИ .

(пленка) 3320, , 2855, 1710, , , 1319, 1273, 125о, 1235, 1045, 755.

П р и м е р 6. Дигидрохлорид 1-ам.и , трет-бутилкарб моилоксиэтил) аминопропана (lAj.

1). Синтез 1-фталимидс-3-бис(трет- бутилкарбамоилоксиэтил аминопропаМа (I3) .

Со единение 8 (1,68 г,,65 ммоль),синтезированное в примере -1, и трет- бутилизоцианат нагревают с обратным холодильником в течение 17 ч в токе азота. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, а затем сырой продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 70 гt элюент - н-гексан:этилацетат 1:1).получая продукт 13 (2,19 г, 77,7%, бесцветный маслянистый продукт).

ТСХ (силикагель , н-гексан:этилаце- тат), ,31.

ЯМР (90 МГц, CDCljH: 1,30 (18Н, с.); 1,78 (2Н, кв.); 2,63 (2Н, т.); 2,70 CiH, т.) ; 3,7 (2Н, м.); /«.Об

JQ рп25

30

35

45

4д

0

5

, т ; 5,1/ i2h, L.-C . ) ; 7,63-7.0 (ь н, м.).

ИК (пленка) . 3370, 2470, 1770, 1710, 1610, 1536, , , 1365, 1335, 1275, 1215, ПОО. 1070, 720.

2;. Синтез дигидрохлорида 1-ами- но-З бис(трет-бутилчарбамоилоксиэтил) аминопропана (1М.

Соединение, синтезированное на стадии 1 (2,19 г, 4,6 ммоль), растворяют в метаноле (35 мл), к нему добавляют гидразингидрат (0,87 мл, 2U ммоль), затем смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают, а затем концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют хлороформ, а затем нерастворимые вещества удаляют. Маточную жидкость концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полученный таким образом, очищают с омочдьс хро- матограС1-4 на колонке (силикагель 60 г ; элюент - метанол:конц.аммиачная вода 0:1), получая свободное основание (1,29 г, 80,3-. Данное свободное основание обрабатывают при ох- ла,:ении льдом, мелэнс.лэм, насыщенным хлористь м водородом, получая продукт 1 (1,55 г, оесцвет-ыГ- , свобод ое о снование, .

)СХ си лика е ль , мет - -/л : конц . вода , Kr 0,i(6.

ЯМР - 20 МГц, „DC: 3)s i ,30 (1бн, с.); 1 ,50-1,73 (чн, м.) ; 2,52-2,78 (8Н, м.); ч,06 , т.); 5,05 (2Н, шир .} .

ИК (К.Зг) см : 3355, 1975, 1705, 1570, 1539, , 1365, 1280, 1218, 1101.

П р и м е р 7. Дигидрохлг.рир 1-ами- но-3 бис{н-б -тилтиокарбемсилоксиэтил) аминопрС Пана (16).

1). Синтез 1-фталимило-З-бис(н- бутилтиокарбамоилокс. i амннопропа- на (15).

Соединение 8 (1,62 г, 5,0 ммоль), синтезированное в примере -1, и н- бутилизотиоцинат (3,0 мл, 27,3 ммоль) нагревают в запаянном трубке при 130°С в течение 2 сут. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют при пониженном Д:звлении. Сырой продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 80 г; элюент - н-гексан:этил- ацетат 2:1), получая продукт 15

И1706386 12

(1,034 г, 39,6, бесцветное маслянистое вещество).

ТСХ (силикагель; н-гексан:этилаце- тат 1:1), ,34.,

ЯМР (90 МГц, СОСЦ)Ј: 0,93 (6Н,м.); 1,11-1,96 (20Н, м.); 2,51-3,09 (6Н, м.); 3,16-1,70 (юн.м.); 6,06 (2Н, шир.); 7,65-7,93 (4Н, м.).

ИК (пленка) см : 3300, 2945, 29Ю, ю образом сырой продукт очищают с помо- 2850, 1760, 1700, 1520, 1460, 1390, щью хроматографии на колонке (силика0,1 ммоль), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат, получающиеся в результате осадки отфильтровывают, затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким

1360, 1330, 1180, 755, 720.

2). Синтез дигидрохлорида 1-амино- 3-бис(н-бутилтиокарбамоилоксиэтил)- аминопропана (16).

Соединение (1,034 г, 1,98 ммоль), синтезированное на стадии 1, растворяют в метаноле (35 мл). К раствору добавляют гидразингидрат (0,383 мл, 7,91 ммоль), смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют хлороформ, и нерастворимые вещества удаляют, а затем маточную жидкость концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке (си- ликагель 40 г; элюент - метанол:конц. аммиачная вода 40:1), получая свободное основание (180 мг, 23,2). Данное свободное основание обрабатывают при охлаждении льдом эфиром, насыщенным хлористым водородом, получая целевой продукт 16 (213 мг, бесцветный порошок).

Рассчитано, %: С ,86; Н 8,23; N 12,03,

C,7H58H4.0jiSz.Cl ,

Найдено, И: С 44,11; Н 8,32; N 12,20,

ТСХ (силикагель; метанол:конц. аммиачная вода 19:1), ,26.

ЯМР (90 МГц, СОСЦ)Ј: 0,94 (6Н, м.); 1 ,11-1 ,81 (12Н, м.); 2,51-3,01 (8Н, м.); 3,14-3,67 (4Н, м.); 1 ,44 (4Н, м.).

ИК (KLr) см : 3225, 2925, 2850, 15Ю, Й60, 1410, 1190.

П р и м е р 8. Гидрохлорид N-(4- аминобутирил)-N,N-6nc(н-бутилкарба- моилоксиэтил)амина (21).

1). Синтез М-(трет-бутоксикарбо- нил)диэтаноламина (17).

Диэтаноламин (10,51 г, 0,1 ммоль) ,. растворяют в хлороформе (200 мл), к нему добавляют S-(4 ,6-диметилпири- мидин-2-ил)тиокарбонат (2,03 г,

гель 500 г} элюент - этилацетат:ацетон 6:1-5:1), получая продукт 17 (17,85г, 87,0%, бледно-желтое маслянистое ве15 щество).

ТСХ (силикагельJ этилацетат:аце- тон 5:1) , ,33.

. ЯМР (90 МГц, СОСЦЖ: 1,45 (9Н, с., СН.х 3); 3,40 (4Н, т., CH2N х 2);

20 3,76 (1н, м., х 2); А.38 (2Н, шир. с. , ОН х 2).

ИК (пленка) см : 3350 (шир.), 2975, 2925, , 1670, , Й15, 1369, 1258, 1230, 1163, 1ЙО, 1050.

25 2). Синтез N-трет (бутоксикарбонил)- N,N-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)амина (16} .

Диольное соединение 17 (8,21 г, J+0 ммоль), синтезированное на стадии

30 1, растворяют в пиридине (0 мл), к нему добавляют н-бутилизоцианзт (11,27 г, 100 ммоль), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 м. Реакционную смесь нагре25 вают при 90 С в течение 6 ч, затем охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на колонке

до (силикагель 180 г , элюент - гексан: гэтилацетат 1,5:0, получая продукт, 18(15,90 г, 98,5$, бесцветное маслянистое вещество).

ТСХ (силикагель; н-гексан:этилаце45 тат 1:1), .O.

ЯМР (90 МГц, CDClb)Ј: 0,91 (6Н, т. , СН3 х 2); 1,14-1 ,71 (8Н, м., СН2 х А); 1,44 (9Н, с. , СНЬ х 3);. 3,17 (4Н, кв., CH2NHCO х 2); 3,4

50 (4Н, шир., т., BOCNCH2 х 2); 4,18 (4Н, т., СНЈОСО х 2); 5,17 (2Н, шир. NHCO х 2).

ИК (пленка) 3330, 2955, 2930, 2870, 1700, 1535, 1460, 1411, 1362,

55 1245, 1150.

3). Синтез N,N-6nc(н-бутилкарбамо- илоксиэтил)амина (19).

Соединение 18 (12,434 г, 30,831 ммоль синтезированное на стадии 2, раствообразом сырой продукт очищают с помо- щью хроматографии на колонке (силика0,1 ммоль), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат, получающиеся в результате осадки отфильтровывают, затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким

гель 500 г} элюент - этилацетат:ацетон 6:1-5:1), получая продукт 17 (17,85г, 87,0%, бледно-желтое маслянистое вещество).

ТСХ (силикагельJ этилацетат:аце- тон 5:1) , ,33.

. ЯМР (90 МГц, СОСЦЖ: 1,45 (9Н, с., СН.х 3); 3,40 (4Н, т., CH2N х 2);

3,76 (1н, м., х 2); А.38 (2Н, шир. с. , ОН х 2).

ИК (пленка) см : 3350 (шир.), 2975, 2925, , 1670, , Й15, 1369, 1258, 1230, 1163, 1ЙО, 1050.

2). Синтез N-трет (бутоксикарбонил)- N,N-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)амина (16} .

Диольное соединение 17 (8,21 г, J+0 ммоль), синтезированное на стадии

1, растворяют в пиридине (0 мл), к нему добавляют н-бутилизоцианзт (11,27 г, 100 ммоль), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 м. Реакционную смесь нагревают при 90 С в течение 6 ч, затем охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на колонке

(силикагель 180 г , элюент - гексан: гэтилацетат 1,5:0, получая продукт, 18(15,90 г, 98,5$, бесцветное маслянистое вещество).

ТСХ (силикагель; н-гексан:этилаце5 тат 1:1), .O.

ЯМР (90 МГц, CDClb)Ј: 0,91 (6Н, т. , СН3 х 2); 1,14-1 ,71 (8Н, м., СН2 х А); 1,44 (9Н, с. , СНЬ х 3);. 3,17 (4Н, кв., CH2NHCO х 2); 3,4

(4Н, шир., т., BOCNCH2 х 2); 4,18 (4Н, т., СНЈОСО х 2); 5,17 (2Н, шир. NHCO х 2).

ИК (пленка) 3330, 2955, 2930, 2870, 1700, 1535, 1460, 1411, 1362,

1245, 1150.

3). Синтез N,N-6nc(н-бутилкарбамо- илоксиэтил)амина (19).

Соединение 18 (12,434 г, 30,831 ммоль синтезированное на стадии 2, растворяют в метаноле (80 мл, к нему дпГэв- ЛРЮТ при охлаждении льдом метанол, насыщенный хлористым водородом (40 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. водный раствор гидроокиси калия добавляет к пол.. ченной таким образом гидрохлоридной соли, получая свободное основание, которое подвергают экстракции хлороформом. Органический слои сушат безводным карбонатом калия, а затем растворитель отгоняют при пониженном дав- лении, получая продукт 19 (9,33 г, 99,8%, бесцветное твердое вещество, свободное основание).

ТСХ (силикагель; СНС; :Ме01 10:1), R,0,22.

ЯМ (90 МГц, CDC13)Ј: 0,91 (бН, т., DM 2) ; 1 ,14-1 ,71 (УН, м. , СНа х 4, NH); 2,86 (4Н, т., Cii2N x 2) 3,15 (4Н, кв. , NilCO x 2); 4,15 (4Н, т., х 2); 4,88 (2H, шир. , NHCO х 2).

ИК (KBr) см : ЗЗЮ, 3070, 2955, 2920, 2850, 281U, 1690, 1542, 1463, 1280, 1221 , Г. 55, 1055, 1039, 1015, 790, 785.

4/. С,чтез N. - - - ис (п-бутилн арбсмо- илоксиэ . Л , -N- ч Тл;%1 --,.-.до57 тир/г а.минг, (20 ) .

г . РИД (Ц мг ; добавляют при охлаждении льдом к 4-фталимидс-н-ма- сляной кислоте (489 мг, 2,1 ммоль), смесь нагревают в течение 1 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют досуха, получая сырой ацилхлорид. Дан- ный ацилхлорид растворяют в метилен- хлориде (10 мл), все добавляют к раствору соединения 19 (607 мг, 2,0 ммоль), синтезированного на стадии 3, и триэтиламина мг, 4,0 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют 1 н. раствор соляной кислоты, всю смесь подвергают экстракции хлороформом. Органический слой сушат безводным карбонатом калия, растворитель отго- няют при пониженном давлении. Полученный таким образом неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 38 г, элоент - н-гексан:этилацетат 1:3), получая

JQ

20

5

0

, Q 5 д

продукт 20 1,П г, чТ-.i:, 6tc:(pvt- ное вязкое вс-щест во ) .

ТСХ (о гикаге ль . ан ; этиг.це- тат 1:3) , К П,27.

ЯМР 90 МГц, CDClj): 0,Э (6Н,

т., СИ, х 2); 1,U3 (6-. м,, СН,

М;

5

2.03 (2Н, кв. , СНЈ) ; 2, (2Н, т. , CH.rON); 3,17 (Н, кв., CH2NHCO x 2); 3,53 , т., CH-NCO х 2); 3,76 (2Н, т., ); 1,13; ,17 (каждый 2Н, т., СН2ОСО х 2); 5,28; 5,57 (каждый 1Н, шир., NHCO х 2); 7,78 (Н, м. , ароматические протоны).

ИК (пленка) 3320, 2950, 2920, 2855, 1765, 1710, 1635, 1530, , , 1395, 1370, 1250, , 1110, ЮЗО, 772.

5). Синтез гидрохлорида N-C -ами- нобутирил)-N,К-бис(н-бутилкгрРзмоил- оксиэтил)амина (21).

Соединение 20 О,007 г, 1, ммоль), синтезирсванн: ,е на стадии k, растворяют в метаноле (30 мл). К рзствору добавляют зингидрат (0,377 мл, 7,767 ммоль), смесь нагревают с холодильником в течение 3 ч в тс-.е . Реакционную смесь о/. и концентрируют при понижен1-ом давлении. К остатку добавляют хлсрот-орм, .с мь1-з вешествз удс. -:т, в

МсТОЧНуй ЖИДКОСТЬ p,i; . С

по-н уег- -ом да гл-пи; . ,0 -Hbivi продукт, ПСЛ - СННЫЙ C p-i30M, О -Ищаст с помощью хроматографии на колонке (силикэгель 35 г; элюент - метанол : конц . аммиачная зода 0:1), получая свободное основание (Ь1б мг, C1,, бесцветное твердое вецество) . Данное свободное основание обрабатывают при охлаждении льдом, мстс-ч.олом, насыденным хлористым водородом, получая продукт 21 (676 мг, бесцветное вязкое вещество, свободное основание).

ТСХ (силикггель; метанол:конц. аммиачная вода ), Т: , 0,21.

ЯМР (90 МГц, )5 0,87 (бН, т., СН3 х 2); 1,37 (8Н. т., СН, х 4); 1,77 (2Н, кв., СИ2) ; 2,5 (2Н,т., СН-СОН); 2,7 (2Н, т.. СН,ХН); 3,13 (Н, кв., OCONHCH2 х 2); 3,57 (bH, т., CONCH2 х 2); 4,20 (АН, т., СН2ОСО х 2)1 5,37 (1Н, шир. , N H); 6,07 ( 1Н, шир., NH).

ИК (КБг) см(: 3300, , 29С5, 2850, 1690, 1537, 1442, 1250, 1222, 1150, 1110.

П р и м е р 9. Дигидрохлорид 1-эми- (н-бутилкарбамоилоксиэтилУ- аминопеитана (2А) .

1). Синтез 5-трег-бутоксикарбоиил- амино-1-п-толуолеульфонилоксипеита- на (22).

5-трет-Ьутоксикарбониламино-1-пен- танол (3, г, 15,0 ммоль) растворяет в триэтиламине (АО мл), к раствору добавляют при охлаждении льдом п-то- луолсульфонилхлорид (3,lA6 г, 16,5 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 19 ч. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют воду. Всю смесь подвергают экстракции хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный таким образом неочищенный продукт очищают с помощью хроматогра- фии на колонке (силикагель 170 г{ элюент - н-гексан :этилацетат 2:1), получая продукт 22 (А,1б2 г, 77,6%, бесцветное твердое вещество).

ТСХ (силикагель , н-гексан: этилаце- тат 2:1) , R-OJS.

ЯМР ОС МГц, СОГ1})Ј: 1,,80 (6Н, м., СИ2 х 3); 1,А1 (91, с. , СН3х 3); 2,A3. (ЗН, с., Аг-СЛЦ); З.ОА (2Н, кв., CH2NHCO); А,01 (2Н, т., CHZOTS); А,18 (1H, шир., NH); 7,33; 7,78 (каждый 2Н, д., ароматические протоны).

ИК (пленка) смГ: 3370, 2970, 2920, 2850, 1700, 1595, 1510, 1390, 1360, 1270, 1250, 1190, 1170, 1097, 9А6,

10

15

20

25

30

35

I:), получая продукт 23 90,0%, бесцветное вязкое

ТСХ (силикагель , н-ге тат 1:3) , к± 0,19.

ЯМР (90 МГц, CDClo,): т., СН, х 3); 1, СНЈ х 7); 1.А2 (9Н, с., 2,51 (2Н, т,, C1,N); 2,7 CHZN х 2); 3,11 (6Н, кви х 3); А,10 (АН, т,, СМгО (1Н, шир. N11); 5,06 (2Н,

ИК (пленка) 3320 2350, 1690, 1523, Й60, 11А2.

3). Синтез дигидрохло 5-бис(н-бутилкарбамоилок нрпентана (2k).

Соединение 23 (660 мг синтезированное на стади ряют в метаноле (5 мл), ляют при охлаждении льдо насыщенный хлористым вод (1 5 мл) . Смеси затем пер комнатной температуре а 30 мин. Растворитель отг ниженном давлении. Получ образом сырую гидрохлори растворяют в смеси метан миачная вода (0:1), и о мощью хроматографии на к ликэгель 35 г, элюент - аммиачная вода 0:1), по ное основание СЙ9 мг, 8 цветное маслянистое веще свободное основание обра охлаждении льдом метанол щенным хлористым водород продукт 2k (533 мг, бесц

45

815.

2). Синтез 5-(трет-бутоксикарбонил-40 шок свободное основание амино)- 1-N-N-бис(н-бутилкарбамоилокси- этил)аминопентана (23).

Триэтиламин (0,209 мл, 1,5 ммоль) добавляют к соединению 19, свободному основанию, (А55 мг, 1,5 ммоль), синтезированному в примере 8-3, и соединению (22) (536 мг, 1,S ммоль), синтезированному на стадии 1, и смесь нагревают при 100°С в течение 5 ч в токе азота. Реакционную смесь охлаждают, и к ней добавляют воду. Смесь подвергают экстрагированию хлороформом, и органический слой сушат безводным карбонатом калия. Растворитель затем отгоняют при пониженном давлении. Полученный таким образом неочищенный продукт очищает с помощью хро- матографни на колонке (силикэгель 25 г элюечт - н-гексан:этилацетат

50

ТСХ (силикагель, МеОН А0:1), ,15.

ЯМР ( JO МГц, CDClj),: т., СН, х 2); 1,А2 (ШН, 2,53 (2Н, т., CH-NHj); 2 C1UN х 3); 3,13 (АН, кв. 3,86-А,63 (2Н, шир., ПН2 т., СНЈОСО х 2); 5.АЗ (2

гасо х 2).

29Ъ,

55

ИК (пленка), ЗЗЮ

5, 2850, 1700, 1535, 1260, 1250, 11АО, 1110,

Рассчитано, %: С А7.59 N11,69.

C,st 40N40(,.2HCl H,0 .

Найдено, %: С А7.79; Н N 11 ,80

0

5

0

5

0

5

I:), получая продукт 23 (660 мг , 90,0%, бесцветное вязкое вещество).

ТСХ (силикагель , н-гексан:этилаце- тат 1:3) , к± 0,19.

ЯМР (90 МГц, CDClo,): 0,90 (6Н, т., СН, х 3); 1, (1Н, м,, СНЈ х 7); 1.А2 (9Н, с., СИ х 3); 2,51 (2Н, т,, C1,N); 2,71 (АН. , т., CHZN х 2); 3,11 (6Н, квинт., х 3); А,10 (АН, т,, СМгОСО х 2); А,62 (1Н, шир. N11); 5,06 (2Н, шир., NH х 2) .

ИК (пленка) 3320, 2952, 2920, 2350, 1690, 1523, Й60, 1250, 1170, 11А2.

3). Синтез дигидрохлорида 1-амино- 5-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)ами- нрпентана (2k).

Соединение 23 (660 мг, 1,351 ммоль), синтезированное на стадии 2, растворяют в метаноле (5 мл), к нему добавляют при охлаждении льдом метанол, насыщенный хлористым водородом (1 5 мл) . Смеси затем перемешивают при комнатной температуре а -ечение 30 мин. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученную таким образом сырую гидрохлорид«ую соль растворяют в смеси метанол:конц. аммиачная вода (0:1), и очищают с помощью хроматографии на колонке (си- ликэгель 35 г, элюент - метаног,: конц. аммиачная вода 0:1), получая свободное основание СЙ9 мг, 85,5%, бесцветное маслянистое вещество). Данное свободное основание обрабатывают при охлаждении льдом метанолом, насыщенным хлористым водородом, получая продукт 2k (533 мг, бесцветный поро45

40 шок свободное основание

0

ТСХ (силикагель, МеОН:конц. NH.OH А0:1), ,15.

ЯМР ( JO МГц, CDClj),: 0,90 (6Н, т., СН, х 2); 1,А2 (ШН, м. , CHZ x7) ; 2,53 (2Н, т., CH-NHj); 2,76 (6Н, м, , C1UN х 3); 3,13 (АН, кв., CH/,NHCOx2); 3,86-А,63 (2Н, шир., ПН2); ОО (АН., т., СНЈОСО х 2); 5.АЗ (2Н, шир.,

гасо х 2).

29Ъ,

5

ИК (пленка), ЗЗЮ, ,

5, 2850, 1700, 1535, 1А60, 1270, 1260, 1250, 11АО, 1110, 1055, 1021.

Рассчитано, %: С А7.59; Н 8,83; N11,69.

C,st 40N40(,.2HCl H,0 .

Найдено, %: С А7.79; Н 8,98; N 11 ,80

П р и м е р 10. Гигилпохлорид 1- oмино-2-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил аминозтана (2(

1). Синтез 1-фталимидо-2-бис(н- о утилкэрбамоилоксиэтил) эми оэтэче (2

Триэтиламин (3,39 мл, 1 ммоль) добавляют к смеси сое л,.--е ни я 19 (свободное основание, 303 мг, 1 ммоль), синтезированного в примере 8-3, и .Ч-(2-бромэтил)фталимил,э ( кг, 1 ммоль). Всю смесь нагревают при 100°С в течение 1k ч в токе азота. Реакционную смесь охлаждают. К реакционной смеси добавляют воду, зате смесь подвергают экстракции хлороформом. Органический слой сушат безводным карбонатом калия, а затем расворитель отгоняют при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полу- ценный таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке (си- ликагель 20 г, элюент - н-гексан:эти ацетат 1:1), получая продукт 25 (М мг, 93,2-Г, бесцветное маслянис- тое вещество).

ТСХ (силикагель; н-гексан:этилаце тат 1:1), ,21.

ЯМР v90 МГц, CDClxi.j : 0,69 (6И, т., СНд х 2) ; 1 ,М (&Н, м. , Ch2 x k) 2,85 (бн, м. , а:2:: х Г 3J2 (Ьн,

кв. , С-l.-NHCO х ; 3,78 . т . , tvNCH I М5 4Н, т., х 2); 5,15 чГЧ, ьир., NK х 2); 7,77 (Ж, м., epGMaTi- -iecK---.- протоны).

ИК (пленка) см : 3320, 2%0, 2530 2855, 1770, 170., itlO, 1527, ЙбЗ, 1395, 1250, 1С1В, 720.

2). Синтез дигидрохлорида 1-ами- но-2-бис (н-бутилкарбл.моилоксиэтил) аминоэтана (26} .

Соединение (47 мг, 0,933 ммоль), синтезированное на стадии 1 , растворют в метаноле (20 мл), к нему добавляют гидразичгидрзт (0,182 мл, 3,752 ммоль), и затем смесь нагревают с обратные холодильником в течени 2 ч в токе азотз. После охлаждения реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют хлороформ для удаления нерастворимых веществ. Затем пяточную жидкость концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полученный таким обрезом, омищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 10 г, элюент - метанол: :конц. аммиачная вода 0:1), получая свободное основание (239 мг, 73,5%,

, ,п 5

Q

5

,

0

0

бесцветное вязкое веще;тво). Данное основание обрабатывают при охлаждении льдом метанолом, насыщенным хлористым водородом, погучзя продукт 26 (29 мг, бесцветное твердое вещество, свободное основание).

ТСХ (силикагель мет нол:конц. аммиачная вода С:1), ,33.

ЯМР (90 МГц, СПГ1)йГ 0,90 (6Н, . т., СН3 х 2); 1 ,1«3 (8Н, м., СНг х |) ; 1,83 (2Н, шир., синглет, NI12) ; 2,50- 2,93 (8Н, м. , х Д); 3,16 (Н, кв., OCONHCii2 х 2); ,10 (, т., СН2ОСО х 2) ; 5,20 (2Н, ыир., NIJ).

ИК (пленка) ЗЗЮ, 2955, 2925, 2865, 1700, 1535, Й68, 1270, 1250, , 1055, 1022.

Рассчитано, %: С 45,82; Н 8,65; N 13,36 ,

С1ЙНМК404.2НС1.

Найдено, : С 6,07; Н 8,79; N 13,5.

П р и м е р И. Дигидрохлорид (3 - амино-2 -гидроксипропил}-бис(н-бутил- карбамоилоксиэтилV;амина (30) .

1). Синтез К-т-бутоксикэрбонил- аллилпмина (27).

Аллилами (2,855 г. 5П ммоль) ра- ствос яют в хлороформе (100 мл}, к нему добавляет грет-бутиг.-5-С,6-ди- мет.1 л поричид н- 2 -иг) тис к г г соча т (-2,017 г, 50 M.M.,.L. ) , а затем смесь nt рс-м- - ивлют при -чомнат ой температуре в тЈ чЈ,-|.е 2. ч и. К реакционной смеси д б сляот 1 ч. соляной кислоты, подвергают экстракции хлороформом. Органический слой сушат нгд безводным карбонатом калия, а затем концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полученный та- KVM образом, оиища от с помоиьо хрэма- тографии на колонке (силикэгель 2мО, г, эг.оент - гексан;этилецетат З. О, получая продукт 2 (6,720 г, 85,5-:, бесцветные , т.пл. ЗА,8ЭС).

ТСХ (силикагель, гексэн.-этилацетат

:1), R; 0,22.

ЯМР (уо МГц, ): 1,5 (9Н, С., СН3 х 3); 3,72 (2Н, м., СН2); ,79 (HI, шир., NH); 5,15 (2Н, м.,

-СН2); 5,65-6,07 (1Н, м., СН).

ИК (КВг) см (: 3320, 2960, 2900, 1670, 1510, 1360, , 1150, , 1015, 990, 950, 922, 860.

2). Синтез N-трет-бутоксикарбонил- 2,3-эпоксипропиллмина (28).

Аминовое соединение 27 (6,72 г, 42,75 ммоль), синтезированное на стадии 1, растворяют в метиленхлориде (200 мл), к нему добавляют при охлаж- дении льдом м-хлорнадбензойную кислоту (9,59 г, 55,57 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15ч. К реакционной смеси добавляют водный раствор тиосульфата натрия и 10%-ный водный раствор бикарбоната натрия, и смесь подвергают экстракции хлороформом. Органический слой суиат над безводным карбонатом калия, а затем концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полученный таким образом, очищает с помощью хроматографии на колонке (силикагель 210 г; элюент - гек- сан:этилацетат 3:1-2:1), получая про- дукт 28 (5,91 г, 79,83, бесцветное маслянистое вещество).

ТСХ (силикагель, гексан:этилацетат 3:1), R,0,24.

ЯМР 190 МГц, CDCl6)d: 1,45 (9Н, с., СН3 х 3)-, 2,58 (1Н, д,д., 0-СН); 2,77 (1Н, т., 0-СН); 3,00-3,67 (ЗН, м., 0-СН, ); ч,80 (1Н, шир., NH).

ПК (пленка) 3335, 2975, 2920, 1700, 1520, 1366, 1272, 1251, 1171.

3) . Синтез бис(н-бутилкарбэмоилокси этил)-(З1-трет-бутоксикарбонйлами- но-2 -гидрокси)пропиламина (29).

Эпокси-соединение 28 (866 мг, 5,0 ммоль), синтезированное на стадии 2, растворяют в толуоле (25 мл), к нему добавляют Н,М-бис(н-бутилкарба моилоксиэтил)амин (1,517 г,5,0ммоль) и смесь нагревают с обратным хоподиль ником в течение 22 ч. Реакционную смесь после охлаждения концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на ко- лонке (силикагель 20 г, элюент - гек- сансэтилацетат 1:4), получая продукт 29 (2,18 г, 91,5%, бесцветное вязкое вещество).

ТСХ (силикагель, гексан;этилацетат 1:4) , Ri-0,27.

ЯМР (90 МГц, CDCl,)tf: 0,90 (6Н, т., СН- х 2); 1,43 (911, с., СИ, х 3) J 1,13-1,66 (8Н, м., СН2 х 4); 2,60 (2Н, д., CH-N); 2,79 (4Н, т., N-CII., х х 2); 3,15 (6Н, кв., OCONHCH- х 3); 3,66 (1Н, м., CH-OII); 4,10 (4Н, т., OCOCHj х 2); 5,20 (2Н, шир., NH).

ИК (пленка) см4: 3320, 2950, 2920, 2855, 1692, 1530, 1450, 1365, 1255, 1168.

4). Синтез дигидрохлорида (З -ами- но-2 -гидроксипропил)-бис(н-бутилкар- бамоилоксиэтил)амина (30).

Соединение 29 (476 мг, 1,0 ммоль), синтезированное на стадии 3, растворяют в метаноле (8 мл) , к нему добавляют при охлаждении льдом метанол, насыщенный соляной .кислотой (10 мл), а затем смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученную таким образом сырую гидрохлориднуо соль растворлюг в растворе метанол:конц„ аммиачная вода 50:1 и очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 14 г, элюент - метанол:конц. аммиачная вода, 50:1), получая свободное основание (297 мг, 78,9, бесцветное маслянистое вещество). Данное свободное основание обрабатывают при охлаждении льдом метанолом, насыщенным хлористым водородом, получая продукт 30 (310 мг, бесцветный по рошок, свободное основание).

ТСХ (силикагель МеСЖ:конц. 50:1), КГ0,47.

ЯМР (90 МГц, CDC1})Ј:0,91 (6Н,т., СНЭ х 2); 1,43 (8Н, м., СНг х 4); 2,41-3,45 (13Н, м., СН N х 4; CH-QH, CH2NHCO х 2); , 10 (4Н, шир., т., СН.ОСО х 2); 6,05 (2Н, шир., ШСОх2) 6,43 (ЗН, шир. , NH2OII).

ИК (пленка) см 1: 3300, 2951, 2855, 1690, 1538, 1465, 1259, 1141, 1055, 1022.

Пример 12. Дигидрохлорид (3 -амино-2 -диметилкэрбамоилоксипропил)-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)- амина (32).

1). Синтез бис(н-бутилкарбамоилок- сиэтил)-(3 -трет-бутоксикарбонилэми- но-21-диметилкарбамоилокси)пропиламина (31).

Соединение 29 (477 мг, 1,0 ммоль), синтезированное в примере 11-3, и триэтиламин (0,836 мл, 6,1) ммоль) растворяют в метиленхлориде (5 мл), к раствору добавляют при охлаждении льдом этилхлоркарбонат (470 мг, 3,0 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в теиение 2 ч. К реакционной смеси добавляют 5%-ный раствор бикарбоната натрия, и всю смесь подвергают экстракции хлорофорS

мои. Срганциеский слой сушат над безводным карЬои том калия, а затем растворитель отгоняют при пониженном давлении.

Полученное таким образом соединение - эфир карбсновой кислоты растворяют в толуоле (2 мл), к нему добавляют раствор диметил- амин/толуол, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляют 5%-ный водный раствор бикарбоната натрия, смесь подвергают экстракции хлороформом. Органический слой сушат над безводным карбонатом калия, и затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагела: 30 г, элюент - гексан; этилг-цетат 1:3), получая продукт 31 (302 мг, 55,1-е бесцветное вязкое вещество).

ТСХ (силикагель, гексан;этилаце- тат 1 :Ь) , JU 0,AO.

ЯМР (90 МГц, CDC:3)fi: 0,91 (6Н, т., СМ, х 2); 1,Н , с., СН х 3); 1,10-1,С7 (5н, м. , О, х 2,57-2, бп, м., :;-сн2 х з), 2,65 (бн, с.,

NCH , х 2); 3,13 (Ьн, кв., OCONilCH, у . .: ; 4,07 Ч т- . г г-С Сч,г х 2) ; 4,61 (1Н, м. , CH-fv N ; 5,64 (24, ыир., М-;. (

ПК (пленка) см ; 3320, 29&С, 2530, 2Ь69, 1буО, 1530, 1463, 1400, 1366, 12:50, 1195, 1163, 1С6С.

2). Синтез дигидрохлорида 13 -зми- нс-2, -диметилкарСамоилоксипропил) - бис(н-бутилкарозмоилсксютил)амина (32).

Соединение 31 (476 мг, 1,0 ммэль)г синтезированное на стадии 1, растворяют в метаноле (4 мл), к раствору добавляют при охлаждении льдом метанол, насыщенный ХЛОРИСТЫМ водородом ц мл), и смеси дают возможность стоять при комнатной температуре в течение 10 мин.. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Неочищенную гидрохлоридную соль, полученную таким образом, растворяют в растворе метанол:конц. аммиачная вода 25:1, реакционную смесь концентрируют при -пониженном давлении. К остатку добавляют хлороформ, и нерастворимые вещества отфильтровывают, а затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом сырой

7

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Пр ;дукт С РОмг(1Г: ХрОМЗТОГра-.

фи и на кспонке (силипегегь 3 г , элю- ент - метансл:конц. аммиачная вода 1000:1), получая свободное основание (108 мг, М,0 -;, бесцветное маслянистое вещество). Данное свободное основание обрабатывают при охлаждении льдом метанолом, насыщенным хлористым водородом, получая продукт 32 (138 мг, бесцветный порошок, свободное основание) .

ТСХ (силикагель, МеОНгконц. NH4OH 1000:1), R,0,23.

ЯМР (90 МГц, CPCl3)d: 0,90 (6Н, т., СМ, х 2); 1,12-1,68 (ЮН, м., СН2 х 1, ИН2); 2,57-2,97 (8Н, м. , CH2N х ); 2,90 (6Н, с., NCH, х 2); 3,Й (Н, кв., OUtfflCO х 2); 4,08 (4Н, т., СН2ОСО х 2); ,82 (1Н, квинт., CH-OCON); 5,7 (2Н, шир„, NHCO х 2) .

ИК (пленка) 3320, 2S60, 2928, 2862, 1700, 1533, , , 1250, 1132, , 1052, Ю22.

Пример 13. Лигпдрохлорид 2- (2 -н-бутилкарбамоилоксиэтил)ами- нсГ этилпиперидина (3&,1,

1). Синтез N-трет-бутоксикарбонил- 2- (2 -гид реке I- эти л.1 пиперидина (33) .

2-(Пи,периди--2-ил ) этзнол (3,23 г, 25 ммоль с-сря т в хгорсоорме (50 мл , : рь1тз г; г/..-ЯЮТ трет- бутил-S- ц , 6-димет.i ьчпг. -ил) тиокарбо- т 1.1 , С г, 25 ммоль), и смесь .- васт при комнатной температуре в течение 0 ч. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение дополнительных 4 ч. Реакционную смесь охлаждают и подвергают экстракции хлороформом после добавления к ней 1 н. соляной кислоты. Органический слой сушат над безводным карбонатом калия, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом щспный продукт очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 200 г, элюс-нт - гексан: этилацетат 2:1), получая продукт (33) (5,73 г, 99,9%, бледно-желтое маслянистое вещество) .

i

ТСХ (силикагель; гексан:этилаце- тат 2:1, ,2Д.

ЯМР (90 МГц, СОС1,)(: 1,5 (9Н, с., СН3 х 3); i,5б (бн, м., СНг х 3); 1,92 (2Н, м., СН,СН,ОН); 2,68 (1Н, м., СНКВОС); 3,52 (2Н, м., СН2ОН);

3,95 (1H, м., CHNBOC); 4,45 (1H, м., CHNBOC)ИК (пленка) см : 3440, 2940, 2860, 1690, 1660, 1420, 1363, 1275, 1162, 1140, 1052.

2). Синтез 1-N-трет-бутоксикарбо- нил-2- (2 -п-толуолсульфонилоксиэтил)- пиперидина (34).

Соединение 33 (2,993 г , 1 3, 052 ммол синтезированное на стадии 1, раство- ряст в триэтиламине (40 мл), к нему добавляют при охлаждении льдом п-то- луолсульфонилхлорид (2,737 г, 14,357 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют 2 н. соляну кислоту (250 мл), и смесь подвергают экстрагированию хлороформом. Органи- ческий слой сушат над безводным сульфатом натрия, а затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хромато- графин на колонке (силикагель 150 г, элюент - н-гексан:этилацетат 7:3), получая продукт (34) (1,482 г, 29,6%, бесцветное твердое вещество). Данный продукт был очень нестабильным и по- этому его сразу же подвергают последующей реакции.

ТСХ (силикагель; н-гексан:этилаце- тат 2:1) , ,43.

ЯМР (90 МГц, CDC13)6: 1,41 (9Н, с., СН3 х 2); 1,48-2,26 (8Н, м., СНг х 4); 2,43 (ЗН, с., Аг-СН3); 2,69 (UI, м., CHNBOC); 3,80-4,43 (4Н, м., CHNBOC х 2; ); 7,35-7,80 (каждый 2Н, д., ароматические прото- ны).

3). Синтез 1-М-трет-бутоксикарбо- нил-2- 2 1-бис(н-бутилкарбомоилокси- этил)аминоэтил пиперидина (35).

Триэтиламин (0,209 мл, 1,50 ммоль) и соединение 19 (455 мг, 1,50 ммоль), синтезированное в примере 8-3, добавляют к соединению 34 (575 мг, 1,50 ммоль), синтезированному на стадии 2. Смесь нагревают при 100 С в течение 3 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляют воду. Всю смесь подвергают экстрагированию хлороформом, органический слой сушат над безводным карбонатом калия, затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикзгель 27 г, элюент - гексан:этилаце- тат 1:3), получая продукт (35) (125мг 16,2%, бесцветное вязкое вещество).

ТСХ (силикагель гексан;этилаце- тат 1:3), 0,26.

ЯМР (90 МГц, CDClj)i: 0,89 (6Н, т., СН3 х 2); 1,04-2,37 (25Н, м. , СН4 х 8, СН3 х 3); 2,43-2,86 (7Н, м., CH2N х 3, CHNBOC); 3,13 (4ll, м. , OCONHCHt х 2); 3,80-4,57 (6Н, м. , СНЈОСО х 2, CHNBOC х 2); 5,36 (2Н, шир., CONH х 3).

ИК (пленка) 3315, 2У20, 2S50, 1690, 1530, 1450, 1441 , 1361 , 1270, 1252, 1175, 1122, 1095, Ю10, 762.

4) . Синтез дигидрохлорида 2-|j5nc (.2 -н-бутилкарбамоилоксиэтил) амино - этилпиридина (36).

Соединение 35 (123 мг, 0 ,239 ммоль) синтезированное на стадии 3, растворяют в метаноле (2 мл), к раствору добавляют при охлаждении льдом метанол, насыщенный хлористым водородом 4 мл). Смеси дают возможность стоять при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Неочищенную гид- ро-хлоридную соль, полученную таким образом, растворяют в растворе метанол: :конц. аммиачная вода 50:1 и очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 5 г; элюент - метанол: :конц. аммиачная вода 50:1), получая свободное соединение (79 мг, 79,7, бесцветное маслянистое вещество). Данное свободное основание обрабатывают при охлаждении льдом метанолом, насыщенным хлористым водородом, получая продукт 36 (85 мг, бесцветное вязкое вещество, свободное основание).

ТСХ (силикагель, МеОН:конц. 50:1), ,33.

ЯМР (90 МГц, СПСЦ)д: 0,91 (6Н, т., СНЭ х 2); 1,12-2,42 (1бН, м., СН2 х 3); 2,50-3,50 (ПН, м., CH2Nx3 х 2, CHN); 3,93, 4,60 (6Н, м., СН2ОСО х 2, СНгМН); 6,70 (2Н, шир. CONH х 2).

ИК (пленка) 3300 (шир.), 2930, 2853, 1685, 1535, 1460, 1440, 1260, 1125.

П р и м е р 14. Дигидрохлорид 4- бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)амино- пиперидина (40) .

1). Синтез 1-N-трет-бутоксикарбо- нил-4-гидроксипиперидина 37.

4-Гидроксипиперидин (4,046 г, 40 ммоль, растворяют в хлороформе

(TOO мл), к раствору добавляют трет- бутил-S-(4 , 6-димсм илгыримидин-2-ил /- тиокарбонат (9,613 г, 0 ммоль) Смес перемешивают при комнатной температу ре в течение 24 ч. Реакционную смесь после добавления 2 и. соляной кислоты подвергают экстрагированию хлоро- Ьормом. Органический слой сушат над Безводным карбонатом калия и концент- рируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хроматогра- фии на колонке (силикагель 260 г, элюент - гексан:этилацетдт 1:3), получая продукт 37 (7,756 г, 96,3%, бесцветные призмы, т.пл., 56,5- 57,5°С).

ТСХ (силикагель гексан:этилаце- тат 1:3), ,39. .

ЯМР (90 МГц, CI)Clj)d: 1 ,44 (9Н, с. , СИ, х 3); 1,,93 (4Н, м. , х 2); 3,01 (ЗН, м. , ОН, ) ; 3,83 (ЗН, м., СНОН, CVO.

ПК (КВг) , 2990, 2935, 2070, 1670, 1453, , 37С, 1285, 1270, , 117C, 1140, 030, 1039.

2). Синтез 1-N-трет-С.токсикар- бонил-4-п-толуолс.;льфенилоксипипери- дина (3S).

Соединение (4,025 г, 20,0 ммоль;,

синтезированное на стадии

растворяют в триэтиламине (60 м.л) , к которому добавляют, при охллхден и льдом пТОЛуОЛСуЛЬфСНИЛХЛ рИД (4, 19 Г,

22,0 ммоль). Смесь переценивают при комнатной температуре в течение 42 ч, а затем при 52-55 С еще & течение 21 ч. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют воду, а за- тем всю смесь подвергает экстракции хлороОормом. Органический слой сушат над безводным карбонатом калия, а растворитель отгоняют при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полу- ченный таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке сили- кагель 200 г, элюент - н-гексан;этил- ацетат 3:1), получая продукт Зб (3,041 г, 42,8, бесцветные пластин- ки, т.пл. 95,0-96,0°С).

ТСХ (силикагель; н-гексан:этилаце- тат 2:1) , ,46.

ЯМР (90 МГц, CDCl3)ff: 1, (9Н, с., СНЭ х 3); 1,75 (4Н, м., СН2х 2); 2,43 (ЗН, с., Аг-СН3); 3,09-3,74 (4Н, м., CH2N х 2); 4,68 (1Н, м., CHOTS); 7,34, 7,80 (каждый 2Н, д., аромати- ческие поотоны).

ИК (K:;r) cV1; , 2j2b. 169C, 1600, 1425, 1362, 1240, Ими, 1175, 1138, 1012, 950, 874, , 818, 778.

3). Синтез 1-Г)-трет-б тс-ксикарбо- нил-4-бис (н-б, тилкаг)бамоилоксиэтил)- аминопиперидина (39).

Триэтиламин (0,278 мл, 2,0 ммоль) и соединение 19 (607 мг, 2,0 ммоль), синтезированное в примере 8-3, добавляют к соединению 38 (701 мг, 2,00 ммоль), синтезированному нэ стадии 2. Смесь нагревают при 100 С в течение 24 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляют воду, вес смесь подвергают экстрагированию хлороформом. Органический слой сушат над безводным карбонатом калия, зате растворитель отгоняют при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полу- чечный таким образом, счищает с помощью хроматограф 1- на колонке (силикагель 25 г, элюент - гексан:этилэце тат 1:2), получая продукт 39 (2С8 мг 21,1%, бесцветное вязкое вещество).

ТСХ (силикагель, гексан:этилаце- тат 1:2), ,40.

ЯМР (90 МГц, ГГЧ.1 jJJ: 0,92 (6Н, т., CHs х 2); 1,09-1|79 (12Н, м,, х 6); 1,45 ( Ж, с., СИ, х 3);

1,,85 ( ;Н, г:нг: |; 3,13 Н Pf , С } ;

м. , м . (бн. м.,

5,03 i2 i

И К (пленка) С

C ::.,N -х 2 ,

, х 2);

С г 7 ХО х 2 ; LL.-C . , CUNH х 2) . 2952, 2925

3325,

2852, 1720, 1630, 15:5, , 1365, 1243, ПбО, 1120, 1055, 1015.

4j . Синтез дигидрохлорида 4-бис- (н-бутилкарбамоилоксиэтил)аминопипе- ридина (40).

Соединение 39 (200 мг, 0,41 ммоль) синтезированное на стадии 3,растворяют в хлороформе ( 3 мл), к которому добавляют при охлаждении льдом метанол, насыщенней хлористым водородом (4 мл), смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 15 мин. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Неочищенную гидро- хлоридную соль, полученную таким образом, растворяют в растворе метанол: :конц. аммиачная вода 25:1, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 10 г, элюент - метанол: :конц. аммиачная вода 25:1/, получая свободное основание (140 мг, 88,3%, бесцветное маслянистое вещество) . Данное свободное основание обрабатывают при охлаждении льдом.

27

1706386

28

Изобретение относится к амино- эамещенным соединениям, в частности к получению замещенных производных амина ф-лы (I) Rj-NHCXCOOCH Cll - -N(-A-Y)-CKeCH2OC(0)mi-R2, где R, и R- - линейный или разветвленный алкил; А - С -С5-алкиленовая группа, или, если она имеет СЈ, она может быть замещена фенильной группой или пири- дильной группой. Фенильная группа является незамещенной или замещена галогеном или С -Cj-алкилом; Y - аминогруппа, бензиламиногруппа или мор- фолиногруппа или A+Y-пиридилметильная группа или их кислотно-аддитивных солей, обладающим противоаритмической активностью. Цель - разработка способа получения более активных соединений, Получение ведут реакцией соответствующих дизамешенных аминов с соединением ф-лы W -A-Y, где А и . - указано выше, a W - галоген или группа R., где RT - низиий алкил или фенил, который может быть замещен низшим алкилом. Целевой продукт выделяют в виде свободного основания или в случае необходимости соединение ф-лы (I), содержащее защищенную аминогруппу, подвергают реакции удаления защитной группы с последующим переводом в случае необходимости полученного соединения ф-лы (I) в его кислотно-аддитивную соль. 2 табл. i (Л е

метанолом, насыщенным хлористым водородом, получая продукт 40 (159 мг, бесцветный порошок, свободное основание).

ТСХ (силикагель метанол:конц. аммиачная вода 30:1), Я. ,2k.

ЯМР (90 МГц, CDCl3)f: 0,90 (6Н, т., СН, х 2); 1,10-1,90 (12Н, м., CHi х 6); 2,31-3,33 (13Н, м., х 4); CHfNHCO х 2, GUN); 4,03 (4Н, т., СН2ОСО х 2); 5,13 (2Н, шир. , CONH х 2).

ИК (пленка) см : ЗЗЮ, 2955, 2855, 1700, 1535, 1463, 1252, 1143, 1055, 1020.

Пример 15. 2-Гбис (н-Бутил- карбамоилоксиэтил)амино метилпипери- дин дигидрохлорид (41).

Триэтиламин (0,696 мл, 5,0 ммоль), соединение 19 (607 мг, 2,0 ммоль), синтезированное а примере 8-3 и толуол (5 мл) добавляют к хлоргидрату 2-(хлорметил)пиридина (492 мг, 3,0 ммоль), смесь нагревают при 100 С в течение 18 м. После охлаждения к реакционной смеси добавляют воду, смесь подвергают экстрагированию хлороформом. Органический слой промывают 1 н. водным раствором гидроокиси натрия, а затем сушат над безводным карбонатом калия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, неочищенный продукт, полученный таким образом, очи

щаютс помощью хроматографии на колон-ТСХ (силикагель, этилацетат), R, ке (силикагель 30 г, элюент - этилаце- 0,28,

тат), получая свободное основаниеЯМР (90 МГц, СЪС1$)$: 0,90 (6Н, (525 мг, 66,6%, бесцветное вязкое т CH-j х 2); 1,42 (8Н, мс , СН2 вещество).

т5, СН х 2); 1 ,42 (8н, м., СН2 х 4) 2,77 (4Н, т., CH2N х 2); 3,15 (Н,

т5, СН х 2); 1 ,42 (8н, м., СН2 х 2,77 (4Н, т., CH2N х 2); 3,15 (Н

Данное свободное основание обраба- 4() «в., OCONHCH х 2); 3,71 (2Н, с.,

тываот при охлаждении льдом метанолом, насыщенным хлористым водородом, получая продукт 41 (623 мг, бесцветный порошок).

Рассчитано, %: С 49,48; Н 7,48; 11,54,

N

); 4,12 (4Н, т., ОСО х 2); (2Н, шир. СОПН х 2); 7,24 (1Н, м. пиридиновый протон); 7,69 (1Н, м. пиридиновый протон); 8,53 (2Н, м.

45 пиридиновые протоны).

ИК (пленка) 3315, 2951, 2 2860, 2700, 1535, 1252.

СгоНз ЧОг 2нс1-нго.

Найдено, %: С 49,69; 11,65.

Н 7,58;

ТСХ (силикагель, этилацетат),

0,90 (6Н,

Rf-0,22.

ЯМР (90 МГц, CDCl,)f

м., СН2 х 4 3,13 (4Н,

т., СНг х 2); 1,42 (8Н,

2,85 (4Н, т,, х 2)

м., OCONHCHZ х 2); 3,88 (2Н, с.,

СН2-РУ); 4,13 (4Н, т., СН3ОСО х 2)j

4,95 (2Н, шир. CONH х 2); 7,13 (1Н,

м. . пиридиновый протон); 7.37-7,75

0

0

5

(2Н, м., пиридиновые протоны); 8,50 (1Н, д., д., пиридиновый протон).

ИК (пленка) 3320, 2952, 2925, 2862, 1702, 1590, 1535, 1460, 1452, 1252, 1140, 1052, 1024, 7бО.

Пример 16. Дигидрохлорид-3- | бис (н-бутилкарбамоилоксиэтил)амино 1- метилпиридина (42).

Триэтиламин (0,696 мл, 5,0 ммоль). соединение 19 (607 мг, 2,0 ммоль). синтезированное в примере 8-3 и толуол (5 мл) добавляют к 3 (хлорметил)- пиридинхлоргидрату (492 мг, 3 ,0 ммоль), и смесь нагревают при 100°С в течение 21 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляют воду, смесь подвергают экстрагированию хлороформом. Органический слой промывают 1 н. водным раствором гидроокиси натрия, а затем сушат над безводным карбонатом калия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, неочищенный продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикэгель 20 г, элюент - этил- ацетат) , получая свободное основание (419 мг, 53,1%, бесцветное вязкое веи ество) .

Данное свободное основание обрабатывают при охлаждении Льдом метанолом, насыщенным хлористым ВОДОРОДОМ, получая продукт 42 (496 мг, бесцветный порошок).

ЯМР (90 МГц, СЪС1$)$: 0,90 (6Н, т CH-j х 2); 1,42 (8Н, мс , СН2

т5, СН х 2); 1 ,42 (8н, м., СН2 х 4); 2,77 (4Н, т., CH2N х 2); 3,15 (Н,

«в., OCONHCH х 2); 3,71 (2Н, с.,

«в., OCONHCH х 2); 3,71 (2Н, с.,

); 4,12 (4Н, т., ОСО х 2); 4,99 (2Н, шир. СОПН х 2); 7,24 (1Н, м., пиридиновый протон); 7,69 (1Н, м., пиридиновый протон); 8,53 (2Н, м.,

пиридиновые протоны).

ИК (пленка) 3315, 2951, 2925, 2860, 2700, 1535, 1252.

Пример 17. Дигидрохлорид 4- Јбис (н-бутилкарбамоилоксиэтил) амино метилпиридина (43).

Триэтиламин (0,696 мл, 5,0 ммоль), NjN-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)- амин (607 мг, 2,0 ммоль) и толуол (5 мл) добавляют к хлоргидрату 4(хлорметил)пиридина (492 мг, 3,0 ммоль. смесь нагревают при 100°С в течение 23 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляют воду, смесь подвергают экстрагированию хпор..х ориом. Орга2917

нический слой промывают 1 н. водным раствором гидроокиси натрия и сушат над безводным карбонатов калия, растворитель отгоняют при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полуценный таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 20 г, элюент - этилацетат), получая свободное основание (195 мг, ,6%, бесцветное вязкое вещество).

Данное свободное основание обрабатывают при охлаждении льдом метанолом, эсьмценным хлористым водородом, получая продукт 3 (230 мг, бесцветный порошок).

ТСХ (90 МГц, CDC1})Ј: 0,90 (6И, т. , СНэ х 2); 1 , (ВИ, м., СИ- х 1) 2,78 (АН, т., х 2); 3J5 ЙН, кв., OCONHCH2 х 2); 3,71 (2Н, с., СН2-Ру); 1,13 (Н, т., СН2ОСО х 2); 5,06 (2Н, шир., CONT1 х 2); 7,28 (2Н, д., пиридиновые протоны); 8,52 (211, д., пиридиновые протомы).

ПК (пленка) 3325, 2951, 2925 2862, 1700, 1601 , 1530, Й68, , 1249, .

П р и м е р 18. Лигидрс/.лорид N,N бис (н-бутилкзрбамоилокс.-этил) - 1 , 2- диметилэтилендиамина ) .

1). Синтез , t. -бис (п-бутигкар- Симоигс иси .; -/ -2 -бутанога (44

Смесь .n Бутилена (713 мг, 5,9 моль) и соединения 19 (1,00 г, 3,3 ммояь), синтезированного в примере 6-3, перемешивают при 11С°С в течение ночи. После охлаждения неочищенный продукт , полученный таким обсазом, подвергают хроматографии на колонке из силикагеля и элюируют смесью этилацетата и метанола (10:1), получая 44 (430 мг, 34, в виде желтого маслянистого вещества

ИК (чистый) 3300 (шир.), 1700 (шир.).

ЯМР (90 МГц, СВСЦ)Ј: 0,7-1 ,8 (20Н, м.); 2,2-2,9 (6Н, м.); 3,15 (4Н, кв., Л-6 Гц); 3,3-3,8 (1Н, м.); 3,8-4,4 (4К, м.) ; 5,05 (2Н, мульти- плет) .

2). Синтез N- 2-р, ,N -бис (н-бу- тилкарбамоилоксиэтид)амино -1 -мети пропил фталимида (45)

Диэтилазодикарбоксилэт (0,35 мл, 2,30 ммоль) добавляют по каплям к раствору соединения 44 COO мг, 1,15 ммоль).

Диэтилазодикарбоксилат (0,35 мл, 2,30 ммоль) добавляют по каплям к

0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

раствору соединения (ЗР мг , 1,15 ммоль,), синтезированного на стадии 1, фталимида (337 мг, 2,30 ммоль) и трифенилфосфина (600 мг, 2.30 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при комнатной температуре при перемешивании. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель отгоняют, остаток подвергают хроматографии на колонке с исполь зованием силикагеля, элюируют смесью гексан:этилацетэт 2:1, получая соеди нение 5 (550 мг, 95,2Ј) в виде желтого, маслянистого вещества.

ИК (четкий, чистый) см : 3325 (шир.), 1770, 1700 (шиР.).

ЯМР (90 МГц, CDC1 ,)(: 0,7-1 ,8 (20Н, м.); 2,3-1, (1«4Ч, м.); ,73 (1Н, м.); 5,16 (14, м.); 7,6-8,0 (Ml, м.).

2). Синтез дигидрохтсрида М, (н-бутилкарбамоилоксиэтил)-1,2-диме- тилэтилендиамина (6).

Раствор соединения k$ (550 мг, 1,OJ ммоль), синтезированного на стадии 2, и гидразингидрата (0,08 мл, 1,6 ммоль,) в метаноле (3 мл) нагре- г.-ют s течение 3 ч при кипении с обратным холодильником. Пссле охла«.е- ння растворитель , к остатку дс /:й влян;т хл : , и С-СА,ГКИ э ф.лльт с. Bt-EacT . С -чтр:- ч гн.лс : рируК.Т ПОИ ГО- С НН ЛтЬГСнин, С СТй ОК

П одэ ргаот хроматографии j чоло.-ке с использованием с ликагеля и эл оиру- от смесь-: метанола с концентрированно амг-1, ;-чной водой iSO. l), получая свободное аминовое соединение (2А5 мг, 65,5) Б виде бесцветного маслянистого вещества.

ИК (четкий) ЗЗОС (iunp.), 1700 (шир.) .

.ЯМР (9С МГц, СГСЬ б: 0, ,8 (20Н, м.); 2,0-3,0 (бН, м.); 3,13 (4Н, кв., Гц;; 3,Е-,3 , м.); 5,10 (1Н, м.); 5.69 (1Н, м).

Вышеуказанное свободное гчиновое соединение ( мг, 0,66 ммоль) растворяет в растворе 3,5 М хлористого водорода/метанола и затем растворитель отгоняют в результате чего получался продукт 6 (296 мг, 61,1% на основе 5) в виде бесцветного маслянистого вещества.

Рассчитано, : С 6,5; Н 9,09; N 12,04.

С,йНзйК40,.2ПС1 1гО.

3117063

Найдено, %: С ij6,86; H 9,21 ; N 12,.

П р и м е р 19. N,N-бис-(н-бутил- карбзмоилоксиэтил)-2-(-хлорфенил)- , этилендиамид дигидрохлорид (9).

1). Синтез 2-Qi,N-бис(п-бутилкар- бамоилоксиэтил) амино -1 - (-хлорфенил )- этанола ).

Смесь -хлорстирола (1,1 г, JQ 9,11 ммоль) и соединения (2,0 г, 7,92 ммоль), синтезированного в примере 8-3, перемешивают при 110 С в течение ночи. После охлаждения неочищенный продукт подвергают хроматографии 15 на колонке с использованием силикаге- ля и элюируют смесью гексан:этилацетат 2:1, получая продукт kl (3,04 г, 89,9%) в виде желтого маслянистого ве3300 (шир.), 170

0,7-1,1 (6Н ДД. ,15

м.);

;2н,

дества. ,

I ИК (четкий; см (шир.).

ЯМР (90 МГц, CDCl,)i: м.); 1,1-1,7 (8Н, м.); 2,5 (1Н, , Гц); 2,6-3,0 (5Н, м.); 3 (, кв. J 6 Гц); M-М (H, ,58 (1Н, дд., ,10 Гц); 5,08 м.); 7,32 , с.-обоазный).

2). Синтез N- 2- N N -6Mc(H-6y- тилкарбамоилоксиэтил)-аминсП -1 - (k- хлорфенил) этил фталимида (48).

Диэтилазодикарбоксилат (1,23 мл, 7,97 ммоль) добавляют по каплям к раствору соединения 7 (3,ОА г, 6,6 ммоль), фталимида (1,17 г, 7,97 ммоль) и трифенилфосфина (2,09 г 7,97 ммоль) в безводном тетрагидро- фуране (60 мл) при комнатной температуре при перемешивании. Смесь перемешивают при комнатной температуре в т чение 30 мин. Растворитель отгоняют и остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силика- геля и элюируют смесью гексан;этил- ацетат 2:1, получая соединение 8 (3,25 г, 33,%) в виде жёлтого маслянистого вещества.

ИК (четкий) 3320 (шир.), 1770, 1700 (шир.).

ЯМР (90 МГц, CDC1V)3: 0,7-1,1 (6Н м.); 1,1-1,8 (8Н, м.) ; 2,83 , т., :ЗН, м.); 3.85 (1Н,

Гц); 2,7-3.4 дд., J-Ю.Й Гц); ,02 (., Гц) ,90 (2Н, м.); 5, ПН, дд.. , 10 Гц); 7,28 (2Н, д., Гц); 7,6 (2Н, д., J 8 Гц); 7,5-8,0 (4Н, м.). 3). Синтез дигидрохлорида N,N- бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-2-(4- хлорфенил) этилендиэмино (9) .

32

5

0

Раствор соединения 8 (3,25 г, 5,5 ммоль) в метаноле (10 мл) нагревают в течение 3 ч при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения растворитель отгоняют, к остатку добавляют хлороформ, а затем осадки отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюируют смесью этилацетат:метанол 15:1, получая свободное аминовое соединение (1,03 г, 0, виде бесцветного маслянистого вещества.

ИК (четкий) (шир.).

ЯМР (УО МГц, CDClj): 0,7-1,1 (6Н, м.); 1,1-1,7 (8Н, м.); 2,3-3,0 (6Н, м.); 3,15 (Ml, кв., Гц); 3,98

Ю Гц); А,13 (Ж, т., (2Н, м.); 7,33 ,

3300 (шир.), 1700

(1Н, дд., J, Гц); 5,12 с.-образный).

Рассчитано, N 10,06,

С 7,И; н 7,60;

30

35

Q

0

5

С,, :1VN OUCI- 2HC1

1 , 5Н..О. 7,6fi; ,6l

Найдено,

N 10,39

Указанное аминовое соединение (360 мг, 0,79 ммоль) растворяют в 3,5 М растворе хлористый водород/метанол, растворитель отгоняют, получая продукт У (392 мг, 38,1% в расчете на 8) в виде бесцветного маслянистого вещества.

Пример20. Дигидрохлорид К,N-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-1 - (З-хлорфенил)этилендиамина ( и дигидрохлорид N,N-бис(н-бутилкарбэмоил- оксиэтил)-2-(3-хлорфенил)этилендиами- на (55).

1). Синтез (н-бутилкар- бамоилоксиэтил)амино -2-(3-хлорфе- нил)этанола (50) и 2-(N,N-бис(н-бутил- 45 карбамоилоксиэтил)-1 -(3-хлорфенил) этанола (51).

Смесь окиси 3 хлорстирола (1,32 г, 8,5 ммоль) и соединения 19 (2,25 г, 7,3 ммоль), синтезированного в примере 8-3, перемешивают при 110 С в течение ночи. После охлаждения неочищенный продукт подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюируют смесью гексан: гэтилацетат :3, получают смесь (2,59 г, 76,2%) продуктов 50 и 51 в виде желтого маслянистого вещества. Данную смесь подвергают последующей .реакции без омистки.

ПК (четкий) см 1: 3300 (шир.), 1700 (шир.).

ЯМР (90 МГц, СПС15)Ј: 0,7-1,1 (6Н, м.) ; 1,1-1 ,8 (8Н, м.); 2,kS (1Н, РД. , , Ь Гц); 2,7-3,0 (5Н, м.); 3,15 СЖ, кв. , J 6 Гц); Ц,И (, т., J 6 Гц); k.SQ (1H, ДЛ., , Ю Гц); 5,08 (2Н, м.); 7,26 (ЗН, с.-образный); 7,83 (1Н, с.-образный).

2). Синтез N- ,N -бис(н-бути карбамоилоксиэтил)амино -2-(3-хлор- фенил) этил фталимида (52) и N7, N -бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил) амино 1-1-(3-хлорфенилЛ этил фталимида

(53). .

Диэтилазодикарбоксилат (1,05 г, 6,79 ммоль) добавляют по каплям при комнатной температуре при перемешивании к раствору указанной смеси 50 и 51 (2,59 г, 5,66 ммоль), фталимида (1,00 г, 6,79 ммоль) и трифенилфоофи- на (1,78 г, 6,79 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл), всю смесь перемешивают при комнатной темпера- туре в течение 30 мин. Растворитель отгоняют, остаток подвергают хромато- графии на колонке с использованием силикагеля и элюируют смесью гексан: :этилацетат (), с получением фтэлимидо-соединения 52 (250 мг, 7,5) из первой фракции в виде желтого маслянистого вещества.

ИК (четкий) см : 33SG (шир.), 1770, 1710 (шир.); 1600

ЯМР (90 МГц, СОС1г)А: 0,7-1,1 (6Н, м.); 1,1-1,7 (8Н, м.); 2,,3 (8Н, м.); 3,6-1,6 (7н, м.); ,98 (2И, м.); 7,0-7, (Н, м.); 7,5-7, С«Н, м.).

Из второй фракции получают фтал- имидо-соединение 53 (8 J5 мг, 27,0) в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

ИК (четкий) см : 3325. (шир.); 1770, 1700 (шир.); 1600.

ЯМР (90 МГц, CUC13): 0,7-1,0 (6Н, м.); 1,0-1 ,6 (8Н, м.); 2,80 (1Ж, т., Гц); 2,8-3,3 (5Н, м.); 3,83 (1Н, дд., ,Й Гц); 3,98 (, т., Гц); ,86 (2Н, м.); 5,И (1И, дд., ,11 Гц); 7,1-7,6 (ItH, м.); 7,6-7,9 , м.).

3). Синтез дигидрохлорида Н,Н-бис (н-бутилкарбамоилоксиэтил)-1 -(3 хлорфенил) этилендиамина (5).

Раствор фталимидо-соединения 52 (250 мг, 0,М ммоль) и гидразингид- рата (0,03 мл, 0,52 ммоль в метаноле (З-.мл) нагревают в течение 3 ч при

5

0 5 0

5

0

5

0

5

температуре л- tmt , После охлаждения рас творитгль . К остатку добавляют хлороформ, осадки отфильтровывает. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и осадок подвергают хроматографии на коленке с применением силикагеля и элюируют смесью ацетат:этанол 10:1, получая свободное аминовое соединение (50 мг) в виде светло-желтого маслянистого вещества;

ИК (четкий) 3300 (шир.); 1700 (шир.); 1600.

ЯМР (90 МГц, CDC1O&: 0,7-1,1 (6Н, м.) г 1,1-1,7 (8Н, м.); 2.J4-3,1 (ЮН, м.); 3,7-М (5Н, м.); 6,11 (2Н, м.); 7,0-7Л С«Н, м.).

Пышеупомянутое свободное аминовое соединение (50 мг, 0,11 ммсль) растворяют в растворе смеси 3,5 М хлористый водород/метанол. Растворитель отгоняют, при этом получают продукт (53 мг, 23,5 на основе 52) - в виде светло-желтого маслянистого вещества .

k). Синтез дигидрохлорида N,N-6nc (н-бутилкарбамоилоксиэтил)-2-(3 хлор фенил)этилендиамина (55).

Раствор фталамидо-соединения 53 (895 мг, 1,53 ммоль) и гидразингид- рата (0,09 мл, 1,6 м-оло) в метаноле (5 мл,- нагревают в течение 3 м при температуре дг-С гмаиии . После схлачде ир раствос-итель отоняют. -. остатку добавляют хлороформ и затем осадки отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при no v«eHHOM давлении и остаток подвергают хроматогоа- фии на коленке с использованием силикагеля и элюированию смесью этилаце- тат:метанол 20:1, в результате чего получают свободное аминовое соединение ( мг, 77,5) в виде бесцветного маслянистого еецества.

МК (чистый) 3300 (иир.); 1700 (ыир.); 16СС.

ЯМР (9С МГц, CDC15)Ј: 0,7 IJ (6H, м.) ; 1,1-1,7 (8Н, м.); 2,7 (1Н, дд., , Н Гц); 2,73 (2Н, дд., J, Ц Гц); 2,83 СЖ, т., Гц); 3,15 С4Н, кв. , J b Гц) ; 3,97 НИ, дд. , , 10 Гц); Ifjl (Н, т. , J 6 Гц).

Рассчитано, %: С 8,22; Н 7, N 10,22 .

С2гНг7 04С1- 2НС1- НгО .

Найдено, %: С 8,29; Н 7, N 10,29.

Вышеуказанное свободное аминовое соединение ( мг, 1,18 ммоль) раст35

воряют в растворе смеси 3,5 М хлористый водород/метанол. Растворитель отгоняют , при этом получают продукт 55 (620 мг, 76,1% на основе 53) в виде светло-желтого маслянистого вещества.

П р и м е р 21. Дигидрохлорид N.N -бис (н-бутилкарбамоилоксиэтил) -2- бензилэтилендиамина (58).

1). Синтез 1 -бензил-2- Г.,Ь -бис- (н- бутилкарбамоилоксиэтил) амино этано- ла (56).

Смесь 2 ,3-эпоксипропилбензола (1,93 г, И, ммоль) и соединения

70638636

3). Синтез дигидрохлорида М,П-бис- (н-бутилкарбамоилоксиэтил)-2-бензил- этилендиамича (58).

Раствор соединения 57 0,5 г, 2,72 ммоль), синтезированного на стадии 2, и гидраэингидрата (0,16 мл, 3,26 ммоль) в метаноле (10 мл) нагревают при температуре дефлегмации в течение 3 м. После охлаждения растворитель отгоняют. К остатку добавляют хлороформ и затем осадки отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток под10

пользованием силикагеля и элюироаа- нию смесью метанол:концентрированная аммиачная вода 1000:1, в результате получают свободное аминовое соединение (380 мг, 32,0%) в виде бесцветС,3б г, 1М ммоль), синтеэированно- is веРгэМТ хроматографии на колонке с него в примере 8-3, перемешивают при 110°С в течение ночи. После охлаждения неочищенный продукт подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюированию смесьо гексан;этилацетат 2:1, при этом получают соединение 56 (3,1 г, 5,2%) в виде коричневого маслянистого ве- дества.

ИК (чистый) см (шир.); 1600..

ЯМР (90 МГц, CDClb)d: 0,7-1,1 (6Н, м.); 1 ,1-1,7 (8Н, м.); 2,35 (1Н, дд., J-10, I Гц) ; 2,5-3,0 (7Н, м.); 3,12 , кв., Гц); 3,5-М (1Н, м.); 4,Ю (, т., Гц); 1,90 (2Н, м.); 7,27 (5Н, м.-подобный) .

2). Синтез N- 1-бензил-2- ы ,и - бис(н-б/тилкарбамоилоксиэтил)-амино этил фталимида (57).

Диэтилазодикарбоксилат d, мл, 9,36 ммоль) добавляют по каплям при комнатной температуре и при перемешивании к раствору соединения 56 (3,1 г, 7,80 ммоль), синтезированного на стадии 1, фталимида (1,38 г, 9,36 ммоль) и трифенилфосфина (2,5 Г, 9,38 ммоль) в безводном тетрагидро- фуране (70 мл), смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре.

Растворитель отгоняют и остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагеля, элюированию смесью гексан:этилацетат 2:1, при этом получают фталимидо-соедине- ние 57 (1,55 г, 35,1%) в виде желто20 1

ного маслянистого вещества.

ИК (чистый) 3300 (шир.); 1700 (шир.); 1600.

ЯМР (90 МГц, CDC13)Y: 0,7-1,1 3325 (шир.); 1700 25 (6Н, м.); 1,1-1,7 (ЬН, м.); 2,2-3,0

(9Н, м., 3,15, Н, кв.; J 6 Гц); 3,3-1,3 (И, м.); 5,32 (2Н, м.) ; 7,0- 7,Ь (511, м.) .

Вышеуказанное свободное аминовое 30 соединение (230 мг, 0,53 ммоль) растворяют в растБоое смеси 3,5 М хлористого водорода/метанола. Растворитель затем от -оня ст, получая продукт 57 (355 мг, 25,6% на основе 56) в виде светло-желтого маслянистого вещества.

П р и м е р 22. Дигидрохлорид N.N-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-2- (3-метилфенил) -этиле иди а ми на (60.

1). Синтез 2-Јм,Н-бис(н-бутилкар- АП бамоилоксиэтил)амино -1 -(3 метилфе- нил)этанола (59).

35

Смесь 3-метилстиреноксида (1,89 г, ,1 ммоль) и соединения (3,87 г, д 11,3 ммоль), синтезированного в примере 8-3, перемешивают при 110°С в течение ночи. После охлаждения неочищенный продукт подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюированию смесью гек- сан:этилацетат 1:1, в результате чего получают соединение 59 С,23 г, 75,8%) в виде оранжевого маслянистого вещества.

50

го маслянистого вещества.

ИК (чистый) 3350 (шир.); 1770; 1700 (шир.).

ЯМР (90 МГц, CDC13)5: 0,7-1 ,1 (6Н, м.); 1,1-1,7 (8М, м ); 2,3-М (17Н, м.); 5,03 (2Н, м.); 6.9-7Л (5Н, м.); 7,-8,0 (ЬН, м.).

пользованием силикагеля и элюироаа- нию смесью метанол:концентрированная аммиачная вода 1000:1, в результате получают свободное аминовое соединение (380 мг, 32,0%) в виде бесцветвеРгэМТ хроматографии на колонке с не

1

Смесь 3-метилстиреноксида (1,89 г, ,1 ммоль) и соединения (3,87 г, 11,3 ммоль), синтезированного в примере 8-3, перемешивают при 110°С в течение ночи. После охлаждения неочищенный продукт подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюированию смесью гек- сан:этилацетат 1:1, в результате чего получают соединение 59 С,23 г, 75,8%) в виде оранжевого маслянистого вещества.

ИК (90 МГц, CDClj): 0,7-1,0 (6Н, м.); 1 ,0-1,7 (8Н, м.); 2.31 (ЗН, с.); 2,Ь8 (1Н, дд., , H Гц); 2,-3,1 (5Н, м.); 3, С«Н, кв., J 6 Гц); b,lk (, т., J 6 Гц) ; 4,56

37 7

(1H, ДД., , Ю Гц); 5,03 (2Н, м.)

6,9-7,А (АН, м.).

2). Синтез N- 2-rN N -6nc(H-6y- тилкарбамоилоксиэтил)эмино -1 -(3-ме- тилфенил) этилТфталимида (60).

Диэтилазодикэрбоксилат (1,79 мл, 11,60 мноль) добавляют по каплям при комнатной температуре при перемешивании к раствору соединения 59 (А,23 г, 9,6 ммоль), синтезированного на стадии 1, фталимида (1,71 г, 11,60 ммоль) и трифенилфосфика (3,0 г, 11,60 ммоль) в безводном тет рагидроФуране (100 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение.1,5 ч. Растворитель отгоняют, остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силика- геля и элюируют смесью гексан:этил- ацетат А;3, получая фталимидо-соеди- нение 60 (А,62 г, ,3) в виде желтого маслянистого вещества.

ИК (меткий) см : 3330 (шир.); 1770, 17Ю (шир.); 1605.

ЯИР (90 МГц, CDC1,M: 0,7-1,1 (6Н, м.); 1 ,1-1 ,7 (СИ, м.); 3,32 (ЗН, с-); 2,82 (АН, т., Гц); 2,8- 3,А (5Н, м.); 3.7-А.2 (5Н, м.); А,88 (2Н, м.); 5.АА (1Н, ДД-, , И Гц); 6,9-7,5 (АН, м.); 7,5-8,0 (Ан, м.).

3). Синтез дигидрохлоридз N.K-бис (н-бут илкарбамоилоксиэтил)-2-( тилфенил)этилеидилмина (61) .

Раствор соединения (2,31 г, Ц,08 ммоль), синтезированного на стадии 2, и гидразингидрата (0,20 мл, А,90 ммоль) в метаноле (15 мл) нагревают в течение 2 ч с обратным холодильником. После охлаждения растворитель отгоняют. Хлороформ добавляют к остатку, затем осадки отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток подвер - гают хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюируст этилацетат:метанольной смесью 15:1 с получением свободного аминового сое динения (1,10 г, 61,) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ИК (четкий) 3320 (шир.); 1700 (шир.); 1605. .

ЯМР (90 МГц, CDClptf: 0,6-1,1 (6Н, м.); 1,1-1,7 (8Н, мЛ; 2,33 (ЗН, с.); 2,А-3,0 (6Н, м.); 3,13 (АН, кв., J -6 Гц); 3.9А (1Н, дд., , 10 Гц); А,13 (АН, т., Гц); 5,12 (2Н, м.); 6,9-7,А (All. м.).

Рассчитано, 10,88.

3Ј

С 33,65; Н 8,ЗА;

5

0

0

5

0

5

0

5

0

С;г ;4э

VV 2HC1 -О.ЗН.О.

Найдено, %: С 53,79; Н 8,67; N 11 ,00 .

Вышеуказанное свободное аминовое соединение (1,10 г, 2,52 ммоль) растворяют в 3,5 М растворе хлористый водород/метанол о Растворитель отгоняют, получая продукт (1,27 г, б1,1« в расчете на соединение 60) в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

Пример 23. Дигидрохлорид 5 N,N-finc (н-бутилкарбамоилоксиэтил) -2- (А-метилфенил)этилендиамина (6А).

1). Синтез (н-бутил- карбамоилоксиэтил) амино -1 - (А-метил- фенил)этанола (62).

Смесь окиси А-метилстирола (1,8А г, 13,7 ммоль) и соединения (3,57 г, 11,8 ммоль), синтезированного в примере С-3, перемешивают при 120°С в течение А ч. После охлаждения неочищенный продукт подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюируют смесью гексан:этилацетат 1:1, получая соединение 62 (3,70 г. 71,) в виде желтого маслянистого вещества,

см

3325 шир.); 1700

5

ИК (четкий)

(шир.).

ЯМР (90 МГц. CDCbW : 0,7-1,1 (6ri, м.) ; 1,1-1 ,7 (SH, м.); 2.32 (ЗН, с.) ;

2,А7 (1Н, дд., , 17 Гц); 2,77

(1Н, дд., , 10 Гц); 2,7-3,0 (АН, м.); 3.1А (АН, кв. , j 6 Гц); k, Ц

(АН, т., Гц); Ц,56 (1Н, дд., ,17 Гц); 5,03 (2Н, м.); 6,9-7,А

(АН, м.).

2). Синтез N- 2-ff;,N -бис (н-бутилкарбамоилоксиэтил) aMUHOj 1 - ( А.-М6- тилфенил) этилЛфталимгда (63) .

Диэтилаэодикарбоксилат (1 , 56 , 10,2 ммоль), добавляют по каплям при перемешивании при комнатной температуре к раствору соединения 62 (3,70 г 0,А6 ммоль), фталимида (1,И г, 10,2 ммоль) и трифенилфосфина (2,66 г, 10,2 ммоль) в безводном тетрагидро- фуране (ЮС мл), смесь перемешивают в течение 0,5 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют, остаток подвергают хроматогрэфии на колонке с использованием силикагеля и элюируют смесью гексан:этилацетат 2:1 с получением фталимидного соединения 63 (А,17 г, 87,0%) в виде желтого маслянистого вещества.

39

ИК (четкий) см4: 3325 шир.); 1770J 1710 (шир.).

ЯМР (90 МГц, CDC1,)Ј: 0,7-1 ,1

170ЬЗ 6 0

(3,89 г, 12,5 ммоль) в метиленхлори- де (50 мл), смесь перемешивают в течение 30 мин, к ней добавлялся ди- с трет-бутилдикарбонат (6,00 г,

(6М, м.); 1,1-1,7 (8Н, м.); 2,30 (ЗН с.); 2,82 (4Н, т., Гц); 2,7-3,3 (5Н, м.); 3,5-4,3 (5Н, м.); 4,87 (2Н, м.); 5,44 (1Н, дд., ,11 Гц); 7,И (2Н, д., Гц); 7,39 (2Н, д., J 9 Гц); 7,5-7,9 (4Н, м.).

3). Дигидрохлорид N,N-бис(н-бутил- карбамоилоксиэтил)-2- (4-метилфенил)- этилендиамина (64).

Раствор соединения 63 (2,32 г, 4,09 ммоль), синтезированного на ста- 15 получая продукт 65 (2,80 г, 51,1$) в дии 2, и гидразингйдрата (0,24 мл, виде бесцветного маслянистого веще- 4,91 ммоль) в метаноле (20 мл) нагревают в течение 3 ч с обратным холодильником. После охлаждения растворитель отгоняют. К остатку добавляют хлоро- 20 форм, осадки отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток подвергают хромато- графии на колонке с использованием

силикагеля и элюируют смесью этилаце- 25 сикарбониламино)акрилата (66). татгметанол 10:1, получая свобог,ное 97%-ный 4-толуолсульфонияхлорид аминовое соединение (1,22 г, 68,3%) в виде бледно-желтого маслянистого вещества .

13,3 ммоль). Сею смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают 1 и. водным раствором гидроокиси нат- Ю рия и водой, последовательно, и суша а затем растворитель отгоняют. Остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элоируют смесью гексан:этилацетат 2:1,

ства.

. ИК (четкий) см : 3370 (шир.); 1740 (шир.); 1700 (шир.).

ЯМР (90 МГц, СПС13)Й: 1,45 (ЭН, с.); 3,77 (ЗН, с.); 3,90 (2Н, м.); 4,35 (2Н, м.); 5,50 (1Н, шир. д., J- 7 Гц).

2). Синтез метил 2-(трет-бутилок-(

см

ИК (четкий) (шир.).

ЯМР (90 МГц, CDCIOS4: 0,7-1,1 (6Н,

(1,29 г 6,57 ммоль) добавляют при перемешивании при комнатной температуре к раствору соединения 65 (1,44 г,

3330 (шир.)) 1700 30 6,57 ммоль), синтезированного на стадии 1, триэтиламина (1 ,1 0 г , 7 ,83 ммоль) и 4-диметиламинопиридинэ (400 мг,

ппг уи шц, .%;o: и,/-1,1 von,

м.); 1,1-1,7 (8Н, м.); 2,32 (ЗН, с.); 3,29 ммоль), в метиленхлориде (25мл), 2,3-3,1 (бН, м.); 3,13 (4Н, кв., J смесь перемешивают в течение 3 м. Ре- 6 Гц); 3,95 (1Н, ЛД. , 10 Гц); 35 акционную смесь охлаждают льдом, про- 3,8-4,4 (411, м.); 5,32 (2И, м.); 7,15 мывают водой и сушат, а затем растворитель отгоняют. Остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюируют гексаном, 40 получая ненасыщенное сложноэфирное соединение 66 (930 мг, 70,3«) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ИК (четкий) см : 3400 (шир.); 1700; 1630.ft 45 ЯМР (90 МГц, CDC13)0: 1,50 (9Н, с.); 3,83 (ЗН, с.); 5,75 (1Н, д., J- 2 Гц); 6,20 (1Н, с.); 7,02 (1Н, м.).

3). Синтез метил-2-трет-бутокси- карбониламино-3-D N-бис(н-бутилкар- 50 6амоилоксиэтил)аминсПпропионата (67).

Раствор соединения 66 (900 кг, 4,47 ммоль), синтезированного на стадии 2, и соединения (1,36 г, 4,47 ммоль), синтезированного в приме(2Н, д., Гц); 7,24 (2Н, д., J 9 Гц).

Рассчитано, %: С 50,14; Н 8,53; N 10,17.

C nH40N40 r 2НС1 2,ЗН20..

Найдено, %: С 50,16; Н 8,36; N 10,36.

Свободное аминовое соединение (1,22 г, 2,79 ммоль) растворяют в 3,5 М растворе хлористого водорода и метанола. Растворитель отгоняют и получают желаемый продукт (1,42 г, 68,1% в расчете на соединение 63) в виде желтого маслянистого вещества.

Пример 24. Метил-2-амино-З N, N-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил) амино пропионатдигидрохлорид (68).

1). Синтез метилового эфира N-третбутоксикарбонил-В,Ь-серина (65). 5 е 3 в метаноле (2 мл) перемешива- Триэтиламин (1,78 мл, 12,5 ммоль) ют при 100°С в течение ночи. Растворитель затем отгоняют, остаток под вергают хроматографии на колонке с исдобавляст при перемешивании при комнатной температуре к раствору гидрохлорида метилового эфира DL-серинэ

пользованием силикагеля и элсируют

получая продукт 65 (2,80 г, 51,1$) в виде бесцветного маслянистого веще-

13,3 ммоль). Сею смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают 1 и. водным раствором гидроокиси нат- рия и водой, последовательно, и суша а затем растворитель отгоняют. Остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элоируют смесью гексан:этилацетат 2:1,

получая продукт 65 (2,80 г, 51,1$) в виде бесцветного маслянистого веще-

ства.

. ИК (четкий) см : 3370 (шир.); 174 (шир.); 1700 (шир.).

ЯМР (90 МГц, СПС13)Й: 1,45 (ЭН, с.); 3,77 (ЗН, с.); 3,90 (2Н, м.); 4,35 (2Н, м.); 5,50 (1Н, шир. д., J- 7 Гц).

2). Синтез метил 2-(трет-бутилокпользованием силикагеля и элсируют

смесью гексана и этилацетата 1:1, по- лучая соединение 67 (680 мг, 30,1) в виде бесцветного маслянистого вещества. Выделяют также ненасыщенное сломноэфирное соединение 66 (260 мг, 33,9).

ЯМР (90 МГц, СОС1,)(У: 0,7-1,1 (6Н, м.); 1,1-1,7 (, м.); 2,77 (АН, т., Гц); 2,96 (2Н, д., Гц); 3,15 (АН, кв., Гц); 3,6-3,8 (АН, м.); 3,9-А.А (5Н, м.); 5,20 (2Н, м.); 5,67 (1Н, м.).

А) . Синтез дигил.рохлорида метил- 2-aMHHo-3- N,N-6nc(н-бутилкарбамоил- оксиэтил)аминсч пропионата (68).

Соединение о7 (680 мг, 1,35 ммоль), синтезированное на стадии 3, растворяют в 3,5 М растворе хлористый водород/метанол (А мл) и раствор переме- шивают в течение 7 ч. Растворитель отгоняют, остаток выливают в охлажденный льдом 1 н. водный раствор гидроокиси натрия и этилацетата. Этилаце татный слой затем отделяют, промывают водой и сушат. Растворитель затем отгоняют, остаток подвергают хромато- грэфии на колонке с использованием си ликагеля и элюируот смесью метанол: гэтилацетат 1:10, получая свободное амичовое соединение (190 мг, 35,0) в виде желтого маслянистого вещества.

ПК (четкий) 3320 (шир.); 1700 (шир.).

ЯМР (90 МГц, СОС1г)У: 0,7-1,1 (6Н, м.); 1,1-1 ,7 (ЗН, м.); 2,6-3,0 (6Н, м.); 3J5 (АН, кв., J 6 Гц); 3,3-3,8 (1Н, м.); 3,73 (ЗН, с.); А,09 (АН, т., Гц); 5.1А (2Н, м.).

Указанное выше свободное аминовое соединение (190 мг, 0,А7 ммоль) растворяют в 3,5 М растворе хлористый водород/метанол. Растворитель отгоняют, получают продукт 68 (215 мг, 33,А% в расчете на соединение 67) в виде желтого маслянистого вещества.

Пример25. Моногидрохлорид N,N-6nc(н-бутилкарбамоилоксиэтил)ами- ноацетамида (69).

Смесь соединения (760 мг , 2,50 ммоль) синтезированного в примере 8-3, и 2- хлорацетамида (2АЗ мг, 2,50 ммоль) перемешивают при 110 С в течение ночи. Смесь охлаждают, к ней добавляют водный раствор бикарбоната натрия и этилацетата. Этилэцетатный слой отделяют, а водный слой подвергают экстрагированию этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают водой и сушат, а затем растворитель отгоняет. Остаток подвергают хсэматографии на колонке с использованием силикагсля и элюируют смесью зтилацетата и метанола 10:1, получая карбэмоильное соединение (636 мг, 70,А7%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ИК (четкий) (шир.); 3300 (шир,); 1700 (шир.).

ЯМР (90 МГц, 0,7-1,1 (6Н, м.); 1,1-1,7 (8Н, м.); 2,81 (АН, т., Гц); 3,15 (АН, кв., Гц); 3,23 (2Н, с.); 4,15 (АН, т., Гц); 5,10 (2Н,-м.); 5,9А (1Н, м.); 7,27 (2Н,м.)

Указанное выше карбамоильное соединение (600 мг, 1,66 ммоль) растворяют в 3,5 М растворе хлористого водорода в метаноле. Растворитель отгоняют, и получали желаемый продукт (69) (585 мг, 58,9 в расчете на 19) в вид бледно-желтого маслянистого вещества.

П р и м е р 26. Дигидрочлорид N.N-бис(н-бутилкзрСамоилоксиэтил)-2- (il-фтсрфенил )этилечдиамина (72) .

1). Синтез ,N-6MC (н-бутилкарба моилоксиэтил) амино -1 - (А-фторфенил) этанола (70).

Смесь А-фторэтоксистирола (1,17 г, 8,А7 ммоль) и соединения 12,53 г 8,А7 ммоль), синтезнрсвзн эго в примере 8-3, перемешивают пои 110 С на протяжении ночи. После охлс.хдсния неочи- цЈннь1. продукт подве Гзют хроматогра- фии на колонке с использованием сили- кагеля и элюируют смесью гексан:этил- ацетат 1:1, получая списковое соединение 70 (3,37 г, 90,1%) в виде коричневого маслянистого вещества.

ИК (четкий) 3200 (шир.); 1700 (шир.); 1боо.

ЯМР (90 МГц, CDC13)$: 0,7-1,1. (6Н, м.); 1,1-1,9 (8Н, м.); 2,АА (1Н, дд. , , 15 Гц); 2,6-3,0 (5Н, м.); 3,15 (Н, кв., Гц) ; 3,7-,3 (АН, м.); А,53 (1Н, дд., , Ю Га); А,95 (2Н, м.); 7,00 (2Н, т., Гц); 7,ЗА (2Н, дд., , 9 ru).

2). Синтез N- t-D« , ; -бис(н-бу- тилкарбамоилоксизтил)аминсу -1 -(А- фторфенил)j этил фталимида (71).

Диэтилазодикарбоксилат (1,А1 мл, 9,16 ммоль) добавляют по каплям при перемешивании при комнатной температуре к раствору соединения 70 (3,37 г, 7,63 ммоль), синтезированного на стадии 1, фталимида (1,35 г, 9,16 ммоль) и трифенилфосфина (2,АОг, 9,16 ммоль) в безводном тетрагидроA3

фуране (90 мл) , смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Растворитель отгоняет, остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элоируют смесью гексэна и этилацетата 2:1, получая фталимидо-соединение 7 (2,57 г, 59,0%) в виде желтого маслянистого вещества.

ИК (четкий) 3325 (шир.); 1770, 1710 (шир.) ; 1600.

ЯМР (90 МГц, CDC15)Ј: 0,7-1,1 (6Н, м.); 1,1-1,7 (8Н, м.); 2,82 (Ц, т., Гц); 2,8-3,3 (5Н, м.); 3,86 (1Н, дд., J-5,11 Гц); 7,00 (2Н, т., Гц); 7,АО (2Н, дд., ,9 Гц); 7,А-8,0 (АН, м.).

3). Синтез дигидрохлорида N.N-бис (н-бутилкарбамоилоксиэтил)-2-(4-фтрр- фенил)этилендиамина (72).

Раствор соединения 71 (2,06 г, 3,61 ммоль), синтезированного на стадии 2 и гидразингидрата (0,21 мл, 4,33 ммоль) в метаноле (15 мл) нагревают в течение 2 ч при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения растворитель отгоняют и к остатку добавляют хлороформ. Осадки отфильтровывают, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюируют смесью метанола и этилацетата 1:10, получая свободное амино- вое соединение (1,30 г, 81,7%) в виде желтого маслянистого вещества.

ИК (четкий) 3320 (шир.); 1700 (шир.); 1600.

ЯМР (90 МГц, CDC1OO: 0,7-1,1 (6Н, м.); 1,1-1,7 (8Н, м.); 2, (1Н, дд.,

J-10, 13 Гц); 2,72 (1Н,

дд.

J-5,.

13 Гц); 2,82 (АН, т., J-6 Гц); 3,15 (АН, кв., Гц); 3,98 (1Н, дд., J-5, Ю Гц); 4,14 (АН, т., J-6 Гц); 5,03 (2Н, м.); 7,00 (2Н,-т., Гц); 7,35 (2Н, дд., , 9 Гц).

Рассчитано, : С А7,31; Н 7.9А; N 10,03.

C4IH57N404F- 2HC1-2,5HZ0.

Найдено, : С А7.53; Н 7,94; N 10.0А,

Указанное выше свободное аминозое соединение (.1,30 г, 2,95 ммоль) растворяют в 3,5 М растворе хлористого водорода s метаноле, растворитель отгоняет с получением продукта 72 (1,38 г, 7А,А% в расчете на соедине

10

15

20

25

30

35

40

50

55

706386

ние 71) в виде желтого маслянистого вещества.

Пример 27. Дигидрохлорид N,Nбис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-N;-Фе- нилэтилендиамина (73)

Раствор 2-энилиноэтанола (2,7А г, 20,0 ммоль), трифенилфосфина (5,97 г, 22,8 ммоль), триэтиламина (2,78 мл, 20,0 ммоль) и четыреххлористого углерода (1,93 мл, 20,0 ммоль) в ацето- нитриле (16 мл) перемешивают в течение 23 ч при 6°С. Получающиеся в результате осадки отфильтровывают, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток промывают петролей- ным эфиром, а промывную жидкость концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный продукт фенилази- ридина. Смесь данного неочищенного продукта и соединения (3,03 г, 20,0 ммоль), синтезированного в примере 8-3, перемешивают а течение 1 ч при 110°С о После охлаждения неочищенный продукт подвергают хроматографии на колонке с использованием, силикагеля и элсируют смесью гексана и этилацетата 2:1, получая фениламино- вое соединение (900 мг, 10,6ч) в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

ИК (четкий) 3320 (шир.); 1700 (шир.); 1600.

ЯМР (90 МГц, CDC1})6: 0,7-1,1 (6Н, м.); 1,1-1,7 (8И, м.); 2,4-2,9 (6Н, м.); 2,9-3,3 (6Н, м.); А,10 (АН, т., Гц);.А,69 (2Н, м.); 6,63 (2Н, д., Гц); 6,65 ОН, т., Гц); 7,7 (2Н, т., Гц).

Указанное фениламиновое соединение (900 мг, 2,13 ммоль) растворяют в 3 М растворе хлористый водород/метанол. Растворитель отгоняют и получают продукт 73 0,04 г, 10,0% в рас- 45 чете на 2-анилиноэтанол) в виде бесцветного маслянистого вещества.

П р и м е р 28, NjN-бис(н-Бутил- карбамоилоксиэтил)-N -бензилэтиленди- амин (74).

Раствор N-бенэилэтанолэмина (3,02 г, 20,0 ммоль), трифенилфосфина (5,97 г, 22,8 ммоль), триэтиламина (2,78 мл, 20,0 ммоль) и четыреххлористого углерода 0,93 г, 20,0 ммоль) в ацетонит- риле 06 мл) перемешивают в течение 1А ч при 6°С. Получающиеся в результате осадки отфильтровывают, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток промывают петролейным

эфиром, промывную жидкость концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный продукт бензилазири- дина (1,86 г). Смесь данного неочищен ного продукта (0,93 г) и соединения (2,00 г, 6,59 ммоль), синтезированного в примере 8-3, перемешивают в течение 1 ч при 110 С. После охлаждения неочищенный продукт подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюируют смесью этилацетат :метанол :1, получая бензиламиновое соединение (338 мг, 8,9%) в виде желтого маслянистого вещества.

ИК (четкий) 3300 (шир.,); 1700 (шир.).

ЯМР (90 МГц, CDClj): 0,7-1,1 (6Н, п.); 1,Ы,7 (8Н, м.); 2,5-3,0 (8Н, м.); 3,07 , кв., Гц); 3,82 (ЗН, с.); М& (H, т., Гц); 5,0 (2Н, м.); 7,1-7,5 (5Н, м.).

Указанное выше бензиламиновое соеУказанное соединение (2,5 г) обрабатывают 0,5 н. водным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют этил ацетатом. Этилацетатный слой отделяют и сушат. Растворитель отгоняют, остаток растворяют в этаноле (7 мл). Соединение (3,32 г, 11,0 ммоль), синтединение (388 мг, 8,89 ммоль) рэстворя-25 зированное в примере 8-3, и триэтилют в растворе хлористого водорода в

метаноле. Растворитель отгоняют и

получают желаемый продукт 7 (409 мг,

8,0% в расчете на N-бензилэтанолэмин)

в виде желтого маслянистого вещества.

Рассчитано, N 10,62. Сг1нз а.°4

С 5..37; Н 8,41;

30

2НС1-НгО : С 52,76;

Н 8,79;

Найдено, N 10,83

П р и м е р 29. Тригидрохлорид N .N-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-2- (4-пиридил)-этилендиамина (77).

моилоксиэтил)амино |-1-(4-пиридил)эта- до (шир.); 1бОО.

амин (0,76 мл, 5,50 ммоль) добавляют к данному раствору, смесь перемешивают в течение ночи при нагревании. Растворитель отгоняют, а реакционную смесь выливают в этилацетат и 1 н. водный раствор гидроокиси натрия, этилацетатный слой отделяют, а затем сушат. Растворитель отгоняют , а остаток подвергают хроматографии на колон ке с использованием силикагеля и элои руют этилацетатом, получая продукт 75 (537 мг, 23,1%)в виде желтого маслянистого вещества.

ИК (четкий) 3320 (шир.); 1700

нола

(75).

ЯМР (90 МГц, CDC1,)Ј: 0,7-1,1 (6Н,

8%-ную бром стоводородную кислоту (56,7 г, 0, ммоль) добавляют по каплям при перемешивании к раствору 4-ацетилпиридина (10,2 г, ,0 ммоль) и бромата натрия (,20 г, 28,0 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (65 мл). Затем температуру реакции повышают до 95°С в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин при этой температуре. После охлаждения к реакционной смеси добавляют этилацетат (50 мл), затем получающиеся в результате осадки собирают фильтрованием, промывают два раза этилацетатом (по 25 мл в каждой порции) и сушат при пониженном давлении, получают бромкетоновое соединени

(бледно-желтые кристаллы, ,5 г, (61,5%).

К раствору указанного соединения (1,5 г, ммоль) в метаноле (150 мл) добавляют по каплям раствор боргидрида натрия (3,03 г, 80,1 ммоль в воде (50 мл) при перемешивании при -10СС. Смесь затем перемешивают при той же температуре в течение 30 мин. рН реакционной смеси доводят с помощью 8%-ной бромистоводородной кислоты до 4, а затем растворитель отгоняют. Остаток промывают ацетоном, сушат и получают гидробромидную соль бром-спиртового соединения (бесцветный порошок, 23,1 г).

Указанное соединение (2,5 г) обрабатывают 0,5 н. водным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют этил ацетатом. Этилацетатный слой отделяют и сушат. Растворитель отгоняют, остаток растворяют в этаноле (7 мл). Соединение (3,32 г, 11,0 ммоль), синтезированное в примере 8-3, и триэтил

(шир.); 1бОО.

амин (0,76 мл, 5,50 ммоль) добавляют к данному раствору, смесь перемешивают в течение ночи при нагревании. Растворитель отгоняют, а реакционную смесь выливают в этилацетат и 1 н. водный раствор гидроокиси натрия, этилацетатный слой отделяют, а затем сушат. Растворитель отгоняют , а остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элоируют этилацетатом, получая продукт 75 (537 мг, 23,1%)в виде желтого маслянистого вещества.

ИК (четкий) 3320 (шир.); 1700

(шир.); 1бОО.

ЯМР (90 МГц, CDC1,)Ј: 0,7-1,1 (6Н,

ПЛ.

м.); 1,1-1,7 (8Н, м.); 2,45 (1Н,- , 16 Гц); 2,5-3,2 (6Н, м.); 3,16 (, кв., Гц); 3,,4 (Н, м.); ,60 (1Н, дд., ,M Гц); 5,05 (2Н, м.); 7,30 (2Н, шир. д., Гц); 8,55 (ЗН, шир. д., Гц).)

2). Синтез ,N -бис (н-бутилкарбамоилоксиэтил) -амино - 1 - (4-пири- АИЛ) этил фталимида (76) .

Диэтилазодикарбоксилат (0,22 мл, 1,43 ммоль) добавляют по каплям при перемешивании при комнатной температуре к раствору соединения 75 (507 мг, 1,19 ммоль), синтезированного на стадии 1, фталимида (211 мг, 1 ,43 ммоль) и трифенилфосфина (375 мг, 1 ,43 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (15 мл). Растворитель отгоняют, остаток под

3320 (шир.); 1770

47

вергают хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элоируют смесью хлороформа и этилацетата (2:1- 1:,1-1:2), получая фталимидо-соедине- ние 76 (483 мг, 73,0%) в виде бледно- желтого маслянистого вещества.

ИК (четкий) 17Ю (шир.); 1600.

ЯМР (90 МГц, CDCU)Ј: 0,7-1,1 (6Н, м.); 1,1-1,7 (8Н, м.); 2,82 (4Н, т., Гц); 2,8-3, (5Н, м.); 3,78 (1Н, дд., J-10, 14 Гц); 4,00 (4Н, т., J- 6 Гц); 4,85 (2Н, м.); 5,46 (1Н, дл,., , 10 Гц); 7,38 (2Н, шир. д., J- -5 Гц); 7,5-8,0 (4Н, м.); 8,58 (2H, м.).

3). Синтез тригидрохлорида N,N- бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-2-(4- лиридил)этилендиамина (77).

Раствор соединения 76 (446 мг, 0,81 ммоль), синтезированного на стадии 1, и гидразингидрата (0,05 мл, 0,97 ммоль) в метаноле (4 мл) нагревает в течение 2 ч при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения растворитель отгоняют. К остатку добавляют хлороформ, а затем осадки отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элоируют смесью этилацетата и метанола 10:1-5:1, получая свободное апи- новое соединение (205 Мг, 60,1%) в

17

виде желтого маслянистого вещества. ИК (четкий) 3320 (шир.); 1700

(шир.); 1600.

ЯМР (90 МГц, 0,7-1,1 (6Н, м.); 1,1-1,7 (8Н, м.); 2,46 (1Н, дд., J-10. 14 Гц); 2,7 ОН, дд. , J- 4,14 Гц); 2,84 (4Н, т., Гц); 3,15 (4Н, Кв., J-6 Гц); 3,98 (1Н, дд., , 10 Гц); 4,10 (4Н, т., J-6 Гц); 4,98 (2Н, м.); 7,30 (2Н, д., J-6 Гц); 8,54 (2Н, дд., J-1,6 Гц).

Свободное аминовое соединение (205 мг, 0,47 ммоль) обрабатывают 3 М раствором хлористого водорода и метанола, получая продукт 77 (256 мг, 59,63; в расчете на соединение 76) а виде желтого маслянистого вещества.

П р и м е р 30. Тригидрохлорид К,И-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтнл)-2- (3-пиридил)-этилендиамина (80).

1). Синтез ,И-бис(н-бутилкар- бамоилоксиэтил)аминоЗ-1 - (3-пиридил)- этанола (78).

5

to

15

6386 8

48%-ную бромистоводородную кислоту (59, г, 0,35 ммоль) добавлялась по каплям при перемешивании к раствору 3-ацетилпиридина (10,6 г, 87,0 ммоль) и бромата натрия (4,40 г, 29,0 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (68 мл). Температура реакции затем повышалась до 95°С на протяжении 30-минутного периода, а затем реакционную смесь перемешивают при данной температуре еще в течение 30 мин. После охлаждения к реакционной смеси добавляют этилацетат (50 мл), а затем получающиеся з результате кристаллы собирают с помощью фильтрования, промывают два раза этилацетатом (по 25 мл в каждой порции) и сушат при пониженном давлении, получая бром-кетоновое соединение (15,0 г, бесцветные кристаллы). Раствор боргидридэ натрия (2,92 г, 77,2 ммоль) в воде (52 мл) добавляют по каплям на протяжении 30-минутного периода при перемешивании при -10 С к раствору указанного выше соединения 04,0 г, 50,0 ммсль) в метаноле (52 мл). Смесь затем перемешивают еще в течение 5 мин при той же температуре. Реакционную смесь доводят до рН 4 с помощью бромистоеодородной кислоты, а затем растворитель отгоняют. Остаток выливают в этилацетат и охлажденный льдом 1,5 н. водный раствор гидроокиси натрия. Этилаце- татный слой отделяют и суиат, а затем растворитель отгоняют, получая бром- спиртовое соединение (10,3 г, желтое маслянистое вещество).

20

25

30

35

Указанное выше соединение (6,49 г) растворяют в этаноле (27 мл), к раствору добавляют раствор соединения 05,8 г, 52,1 ммоль), синтезированного в примере 8-3, в триэтиламине (4,49 мл, 32,2 ммоль), смесь перемешивают в течение ночи при нагревании. Растворитель отгоняют, реакционную смесь выливают в этилацетат и 1 н. водный раствор гидроокиси натрия, а

затем этилацетатный слой отделяют. После сушки растворитель отгоняют, остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюируют этилацетатом, получая проДУкт 78 (4,26 г, 31,2 в расчете на бром-кетоновое соединение) в виде желтого маслянистого вещества.

ИК (четкий) ЗЗЮ (шир.); 1700 (шир.).

ЯМР (ЭО МГц, С)СI}. 0,7-1,1 (6Н, м.); 1,1-1,7 (.Н,м.);2,53 (1Н,дл., 1 Гц); 2,7-3,0 (54, м.); 3,16 (t4H,KS., J 6 Гц); 14,16 ((Н,т.,Л 6 Гц); 4,66 (1Н, дд., J l, 10 Гц); 5,12 (2Н, м.) ; 7,27 (1Н, лд., , 6 Гц); 7,75 (1Н,

дт., , 1,5 Гц); 8,50 (1Н, м.);

8,58 (1Н, м.).

2). Синтез ,N -бис(н-бу- тилкарбамоилоксиэтил)аминоJ-1 - (3 пиридил)этилПфтэлимида (79).

Диэтилаэодикарбоксилат (1,57 мл, 10,2 ммоль) добавляют по каплям при перемешивании при комнатной темпера- туре в раствор соединения 78 (3,60 г, 8,8 ммоль), синтезированного на стадии 1, фталимида (1,50 г, 10,2 ммоль) и трифенилфосфина (2,67 г, 10,2 ммоль в безводном тетрагипрофуране (100 мл), смесь перемешивают в теиение 30 мин при комнатной температуре. Растворитель отгоняют, остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюируют смесью хлороформа и этилацетата 1:2, получая фтйлимидо-соединение 79 (3,3 г, 71,1 в виде желтого маслянистого вещества,

ПК (еткий) см : 3320 (шир.); 1770; 1710 (ITMD.) .

. (ЭО МГц, CDCli i-i1: 0,7-1,1 (64, м.) ; 1,1-1 ,7 (БН, м. 2, (kU, т. , J 6 Гц) ; 2,7-3, (5h, м.); 3,81 (Ih, дд., , И Гц); 4,02 (iH, т., J 6 Гц}; 4,97 (2h, м.); 5,52 (1Н, дд., , 11 Гц 7,1-7, (1Н, м.); 7,5- 8,1 (5Н, м.); 8,53 (1Н, м.); 8,76 (1Н, м.).

3) . Синтез тригидрохлорида N,N- бис(н-бутилкзрбамоилоксиэтил)-2-(3 пиридил)этилендиамина (80) .

Раствор соединения 79 (3,2 г, 5,85 мюль), синтезированного на стадии 2, и гидразингидрата (0,3 мл, 7,02 ммоль) в метаноле (29 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 3 м. После охлаждения растворитель отгоняют . К остатку добавляют хлороформ и затем осадки отфиль- тровывают. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток псд- вергают хроматографии на колонке и элюируют смесью этилацетата и метанола 1:1, получая свободное аминовое основание (991 мг, 0,0%) в виде желтого маслянистого вещества.

ИК (четкий) см(: 3320 (шир.); 1700 (шир„).

ЯМР (40 МГц, СОС1ч)Ј: 0,7-1,1 (6Н м,); 1,1-1,7 8Н, м.); 2,53 (1Н; ад. J 9, 13 Гц); 2, ИН, дд., J 5, 13 Гц); 2,83 (Н, т., Гц); 3,15 (ЬН, кв., Гц); Ь,02 ( Н, дд., J- 5, 9 Гц); 14,13 , т., J-6 Гц) ; 5,05 (2Н, м.); 7, (1Н, дд., J-5, 8 Гц); 7,7 (1Н, дт., , Г, 5 Гц); 8,8 (1Н, дд., j-2, 5 Гц); 8,58 (IH; Д., Гц).

Указанное выше аминовое соединени (951 мг, 2,52 ммоль) обрабатывают 3 М раствором хлористый водород/метанол, получая продукт 80 (1,09 г, 3,9% в расчете на 79) в виде желтого маслянистого вещества.

П р и м е р 31. Тригидрохлорид К,1ч-бис (н-бутилкарбамоилоксиэтил) -2- (2-пиридил)этилендиамина (83).

1). Синтез ,N-6nc (н-бутил- карбзмоилоксиэтил)амино - 1 - (2-пири- дил)этанола (8l).

8%-нуя бромистоводороднуо кислоту (57, г, 0,3 ммоль) добавляют по каплям при перемешивании к раствору 2- ацетилпиридина (10,3 г, ,0 ммоль) и брокгта натрия С4,28 г, 28, ммоль) в ледяной уксусной кислоте (66 мл). Реакционная температура поднималась до 95°С протяжении 30-минутного периода, и реакционную смесь перемешивают в темен,ie 30 мин при нагревании. После охлаждения добавляют этил- ацетат (50 мл), а затем получающиеся в результате кристаллы (первый сбор) собирают фильтрованием. К фильтрату добавляют этилацетат (50 мл) и получающиеся в результате кристаллы объединяют с первым сбором, промывают дважды этилацетатом (каждая порция по 25 мл) и суиат при пониженном давлении, получая бром-кетоновое соединени (желтые кристаллы, 16,5 г, 69,130.

.Раствор боргидрата натрия (3,13 г, 82,7 ммоль) в воде (56 мл) добавляют по каплям на протяжении 30-минутного периода при перемешивании при -10 С к раствору указанного выше соединения (15,0 г, 53, ммоль) в метаноле (150 мл). Смесь затем перемешивают в течение 5 мин при данной температуре. рН реакционной смеси доводят до с помощью 8%-ной бромистоводородной кислоты, а затем растворитель отгоняют. Остаток выливают в этилэцетат и охлажденный льдом 0,5 н. водный раствор гидроокиси натрия. Этилацетатный слой отделяют и сушат, а затем растворитель отгоняют и полумают бром-j)ij/4 Гц) ; Ц ,0k (, т., Гц);

спиртовое соединение (желтое маслянис-5,04 (2Н, м.); 5,60 (1Н, дд., ,

тое вещество, 10,1 г).11 Гц); 7,18 (Ж, дд. , , 8 Гц);

Указанное соединение (10,1 г) раст-J tk2 (2Н, шир. д., Гц); 7,5-8,0

(5Н, м.); 8,55 (1Н, дд., J-1,5 Гц).

3). Синтез тригидрохлорида N,N- бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-2-(2- ииридил)этилендиамина (83).

Раствор соединения 82 ( г, 2,58 ммоль), синтезированного на стадии 2 , и гидразингидрата (0,15 мл, 3,10 ммоль) в метаноле (15 мл) нагревают в течение 3 ч с обратным холодильворяют в этаноле (50 мл), к раствору добавляет соединение (15,2 г, 50,0 ммоль), синтезированное в примере 8-3, и триэтиламин (6,97 мл, 50,0 ммоль), смесь перемешивают при jg нагревании на протяжении ночи. Растворитель отгоняют, реакционную смесь выливают в этилацетат и 1 н. водный раствор гидроокиси натрия. Этилацетат- ный слой затем отделяют и сушат, a j5 ником. После охлаждения растворитель затем растворитель отгоняют. Остаток отгоняют и к остатку добавляют хлоро- подвергают хроматографии на колонке форм, а затем получающиеся в резуль- с использованием силикагеля и элоиру- тате осадки отфильтровывают. Фильтрат ют смесью гексана и этилацетата 1:2, концентрируют при пониженном давле- получая продукт 81 (7,96 г, 37,5 в 20 н«и, остаток подвергают хроматогра- расчете на бром-гетоновое соединение) фии на колонке и элюируют метанолом,

получая свободное амино-соединение ( мг, 68,2%) в виде желтого масля- (шир.); 1590.нистого вещества.

ЯМР (90 МГц, CDClj)i: 0,7-1,1 (6Н, 25 ик (четкий) см : 3320 (шир.); 1700 м.); 1,1-1,7 (8Н, м.); 2,60 (1Н, дд,, (шир.); 1590. J-10, 12 Гц); 2,7-3,2 (5Н, м.); 3,1 dH, кв. , J 6 Гц); Ц,k (kH, т., J- 6 Гц); 4,75 (1Н, дд., , 10 Гц);

5,20 (2Н, м.); 7,16 (1Н, дд., J-1,5, 30 2,91 (1Н, дд., j-4, 13 Гц); 3,15 (kH, 5, 8 Гц); 7,5k (1Н, шир. д., Гц); кв., Гц); 4,13 , т., Гц):, 7,70 (1Н, д.т., JM.5, 8 Гц); 8,50 - - - - - - . - - - -

в виде желтого маслянистого вещества. ИК (четкий) 3320 (шир.); 1700

ЯМР(90 МГц, CDC1,)Ј: 0,,1 (6Н, м.); 1,1-1,7 (8Н, м.); 2,56 (1Н, дд., J-10, 13 Гц); 2,81 (J,H, т., Гц);

3,9-М (1Н, м.); 5,27 (2Н, м.); 7,17 (1Н, ддд., J-1,5, 5, 8 Гц), 7,40 (1Н, дд., J-1,5, 9 Гц); 7,67 (1Н, дт., J

(1Н, дд., ,5, 5 Гц).

2). Синтез N- t2-rN,N -бис (н-бутилкэрбамоилоксиэтил)амино -1-(2-пи- 1,5, 8 Гц); 8.51 (1Н, дд., ,5, ридилО этил фталимида (82).5 Гц).

Диэтилазодикарбоксилат (2,99 мл, 19,5 ммоль) добавляют по каплям при

перемешивании при комнатной темпераСвободное аминовое соединение, указанное выше (716 мг, 1,69 ммоль). подвергают обработке 3 М раствором туре к раствору соединения 81 (6,86 г, 40 хлористого водорода в метаноле, по- 16,2 ммоль), синтезированного на лучая продукт 83 (925 мг, 67,2 в стадии 1, фталимида (2,85 г,расчете на 82) в виде коричневого ма- 19,k ммоль) и трифенилфосфина (5,08 г, слянистого вещества. 19, ммоль) в безводном тетрагидро- Рассчитано, %: С k6,5k-t H 7,63;

45 N 12,92.

СИН37%°4 ЗНСГО,5НгО. Найдено, %: 6,63; Н 7,86; N 12,9

П р и м е р 32. Дигидрохлорид N- и элоируют смесыо гексана и этилаце- 2-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)ами- тата 1:1, получая фталимидо-соеди-ноэтил морфолина (85). нение 82 (3,95 г, kk,2%) в виде ма- 1). Синтез М-(2-бромэтил)морфоли- слянистого желтого вещества. на (.

ИК (четкий) 3320 (шир.); 1770;N-(2-Гидроксиэтил)морФолин 1710 (шир.); 1590. .. П.312 г, 10 ммоль) и четыреххлорисЯМР (90 МГц, CDCl,)j: 0,7-1,1 (6Н,тый углерод (k, 97 г, 15 ммоль) раст- м.); 1,1-1,7 (8Н, м.); 2,87 , т., воряют в метиленхлориде (kQ мл), к J-6 Гц); 3,07 4Н, кв., Гц); З.З раствору добавляют при охлаждении (1Н, дд., , Гц); 3,80 (IH, дд., льдом трифенигфосфин (3, г,

фуране (200 мл), смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Растворитель, отгоняют, остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагеля

J tk2 (2Н, шир. д., Гц); 7,5-8,0

(5Н, м.); 8,55 (1Н, дд., J-1,5 Гц).

3). Синтез тригидрохлорида N,N- бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-2-(2- ииридил)этилендиамина (83).

Раствор соединения 82 ( г, 2,58 ммоль), синтезированного на стадии 2 , и гидразингидрата (0,15 мл, 3,10 ммоль) в метаноле (15 мл) нагревают в течение 3 ч с обратным холодильником. После охлаждения растворитель отгоняют и к остатку добавляют хлоро- форм, а затем получающиеся в резуль- тате осадки отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при пониженном давле- н«и, остаток подвергают хроматогра- фии на колонке и элюируют метанолом,

ик (четкий) см : 3320 (шир.); 1700 (шир.); 1590.

2,91 (1Н, дд., j-4, 13 Гц); 3,15 (kH, кв., Гц); 4,13 , т., Гц):, - - - - - - . - - - -

ЯМР(90 МГц, CDC1,)Ј: 0,,1 (6Н, м.); 1,1-1,7 (8Н, м.); 2,56 (1Н, дд., J-10, 13 Гц); 2,81 (J,H, т., Гц);

2,91 (1Н, дд., j-4, 13 Гц); 3,15 (kH, кв., Гц); 4,13 , т., Гц):, - - - - - - . - - - -

3,9-М (1Н, м.); 5,27 (2Н, м.); 7,17 (1Н, ддд., J-1,5, 5, 8 Гц), 7,40 (1Н, дд., J-1,5, 9 Гц); 7,67 (1Н, дт., J

1,5, 8 Гц); 8.51 (1Н, дд., ,5, 5 Гц).

5

12 ммогь), затем смесь перемешивтют течение 15 u ПРИ комнатной темгн-ра- туре.Реакционную смесь концентрируют при поникенном давлении. К остатку добавляют н-гексан, смесь подвергают фильтрованию, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 70 г, элюент н- гексан:этилацетат 1:3), получая продукт 84 (1,122 г, 57,8), бесцветное маслянистое вещество).

ТСХ (силикагель, н-гексан:этилацетат (1:3), R.0,35. 1i

ЯМР (90 МГц, CDC15)Ј: 2,50 (6Н, м.); 2,78 (2Н, т.); 3,42 (2Н, т.); 3,71 (4Н, м.).

ИК (пленка) см : 2955, 2848; 278д 2750; 1450; 1300; 1262; 11451 1115.

2). Синтез дигидрохлорида бис(и-бутилкарбамоилоксиэтил)амино- этил морфолина (85).

Смесь соединения 84 (388 мг, 2 ммоль), синтезированного на стадии 1, тризт1 ламина 1278 мкл, 2 ммсль) и соединения 19 (607 мг, 2 ммоль), синтезированного в примере 8-3, нагревают при 100°С з тс-ение 2С ин. После с /л 3 м д е-I к 5s ционнсй смеси доРявляет 1 н. раствор гигрсокиси натрия и псю смесь затем экстрагирование хлороформом. Органический слой суиат над безвод- ым карбонатом калия, а затем растворитель отгоняют при по- -меннсм давлении. Неочищенный продукт, полученный таким образом, очищают с помощь : хроматографии на колонке (силикагель 30 г, элюент - хлороформ:метанол 10:1), получая свободный амин (456 мг, 54,7%), бесцветное маслянистое вещество) .

Свободный амин (302 мг) обрабатывают метанолом, насыщенным хлористым водородом, получая продукт 85 (Зб5мг бесцветный порошок, свободное основание) .

ТСХ (силикагель, хлороформ:метанол 10:1) , ,30.

ЯМР (90 МГц, CDC13)6: 0,91 (6Н, м.); 1,42 (8H, м.); 2,31-2,96 (12Н, м.); 3,17 (4Н, кв.); 3,67 (4II, м.); «4,11 (Ml, т.); ,97 (211, шир.).

ИК (пленка) 3320; 2957, 2930 2855; 2800; 1700; 1535; . 1250, 1ЙО 1118.

, 10

15

20

25

П р и м е р 33. Дигидрсхл рил N 2 -бис-21 - (н-бутилкарбамоилоксибутил)- амимоэтил1 -морфолина (87).

1). Синтез К- 2-бис(2 -гидроксибу- тил)аминоэтил морфолина (86).

Смесь - (2-аминоэтил) морфолина (1,302 г, 10 ммоль) и 1,2-эпоксибута- на (2,163 г, 30 ммоль) нагревают при ЮО°С в течение 2 м в запаянной трубке. После охлаждения неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 90 г, элюент - хлороформ:метанол 10:1).получая продукт 86 (2,69 г, 98,0$), бесцветное маслянистое вещество).

ТСХ (силикагель, хлороформ:мета нол 10:10) , ,20.

ЯМР (90 МГц, CDClj)u: 0,9 (6Н, т.); 1,1 , м.); 2,Й-2,84 (12Н, к.); 3,6 (2Н, м.); 3,71 , м.); 1,31 (2Н, шир.). ,

ИК (пленка) 3360; 2950; 2905) 2790; Й50-, 1350; 1300, 1110; 1064, 920.

2). Синтез дигидрохлорида бис(2 -н-бутилкарбамоилоксибутил)ами- ноэтил морфолина (87).

н-Ьутилиэоцианат (967 мкл, 8 ммоль) добавляют к соединению ( мг, 2 ммоль), синтезированному на стадии 1, смесь нагревают в течение 2 ч при . После охлаждения неоч; ценньй продукт очищают с помощью хрсматогра- фии на колонке (силикагель 30 г, элюент - этилацетат),получая свободный амин (449 мг, biji,, бесцветное маслянистое веществе).

Данный свободный амин (217 мг) обрабатывают метанолом, насыщенным хлористым водородом, получая продукт 87 (241 мг, бесцветный порошок, .свободное основание).

ТСХ (силикагель, хлороформ:метанол 10:1) , Rf 0,25. .

ЯМР (90 МГц, CDC1,)0: 0,92 (12Н, м.) : 1,45 (2Н, м.); 2,31-2,85 (12Н, м.) ; 3,20 (4Н, кв.); 3,73 (4Н, м.); 5,63-5,17 (4Н, м.).

ИК (пленка) см 1; 3320; 2960; 2925; 2800; 1700; 1530; 1460, 1250; 1140; 112С; 1010.

30

40

45

50

П р и м е р 34. Дигидрохлорид N - 2-аминоацетил-Н,Н-5ис(н-бутилкарбдмо- илоксиэтил)этилендиамина (89).

1). Синтез N -2-трет-бутоксикарбо- ниламиноацетил-N,N-6nc(н-бутилкарбамо- илоксиэтил)этилендиамина (88).

Раствор 1 , 3-дициклогексилкарбоди- имидд. (432 мг, 2,09 ммоль) в дихлор- метаие (5 мл) добавляют к раствору свободного основания - соединения 26 (660 мг, 1,90 ммоль), синтезированного в примере 10-2, и М-(трет-бутоксикар- (Зонил) глицина (334 мг, 1,90 ммоль) в дихлорметане (3 мл), смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Осадки отфильтровывают, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают хро- матографии на колонке с использование силикагеля и элеируют смесью метанол: :этилацетат 1:40, получая соединение 88 (968 мг, количественный выход), в виде бледно-желтого маслянистого вещества) .

ИК (четкий) см 1: 3320 (шир.); 1700 (шир.).

ЯИР (90 МГц, CDClj)fr: 0,73-1,07 (6Н, м.); 1,70-1,76 (17Н, м.); 2,25- 2,84 (6Н, м.); 2,94-3,1 (6Н, м.); 3,79 (2Н, д., Гц); 4,07 (4Н, т., J 6 Гц); 5,014-5,56 (ЗН, м.); 7,00 (1Н, м.).2). Синтез дигидрохлорида N -2- аминоацетил-И,Н-бис(н-бутилкарбамоил- оксиэтил)этилендиамина (89).

1 М метанольный раствор хлористого водорода (2 мл) добавляют к раствору соединения 88 (938 мг, 1 ,86 ммоль синтезированного на стадии 1, в метаноле (5 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток обрабатывают 1 н. водным раствором гидроокиси натрия, а затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат, растворитель отгоняют. Остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюируют смесью концентрированной аммиачной воды и метанола 1:80, получая свободное аминовое соединение (407 мг, 5,21) в виде бледно-желтого вещества.

ИК (четкий) 3300 (шир.); 1700 (шир.); 1660.

ЯМР (90 МГц, СОСЦ)Й: 0,65-1,07 (6Н, м.); 1,07-1,77 (8Н, м.); 2,68 (2Н, т., J-6 Гц); 2,74 (4Н, т., J- -6 Гц); 2,83-3,65 (8Н, м.); ,08 , т., Гц); 5,30 (2Н, м.); 7,50 (1Н, м.) .

Свободное аминовое соединение (4П7 мг, 1,07 ммоль) растворяют в 3,5 М растворе хлористого водорода в

метаноле, растворитель отгоняют и получают продукт 89 (424 мг, 47,8S в расчете на соединение 88) в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

Пример 35. Дигидрохлорид 1- амино-4-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил) аминобутана (91).

1). Синтез 1-фталоиламино-4-бис- (н-бутилкарбамоилоксиэтил)аминобута- на (98).

(2-Йромбутил)фталимид (846 мг, 3 ммоль) и триэтиламин (0,42 мл, 3 ммоль) добавляют к толуолу (5 мл). К смеси добавляют соединение 19 (910 мг, 3 ммоль), синтезированное в примере 8-3. Смесь затем нагревают при 100°С в течение 6 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляют воду, смесь затем подвергают экстрагированию хлороформом. Органический слой сушат над безводным карбонатом калия, а затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хроматографи на колонке (силикагель 50 г, элюент - н-гексан;этилацетэт 1:2), получая продукт 90 (1,16 г, 77,1%, бесцветное маслянистое вещество).

ТСХ (силикагель, н-гексэн:этилаце- тат 1 ;2) , Rj-0,26.

ЯМР (90 МГц, CDC13)Ј: 0,91 (6Н, м.); 1,10-1,97 (12Н, м.); 2,58 (2Н, т.); 2,73 , т.); 3,18 (, кв.); 3,72 (2Н, т.); 4,13 СЖ, т.); 5,27 (2Н, шир.); 7,73-8,10 (, м.).

ИК (пленка) см 1: ЗЗЮ; 2920, 2850 1764; 1710; 1692; 1538, ЙОО; 1360; 1260; 1040; 722; 712.

2). Синтез дигидрохлорида 1-амино- 4-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)ами- нобутана (91).

Соединение (1,15 г, 2,279 ммоль), синтезированное на стадии 1, растворяют в метаноле (40 мл). К раствору добавляют гидразингидрат (0,44 мл, 9,116 ммоль), смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь после охлаждения концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют хлороформ, затем нерастворимые вещества удаляют. Маточную жидкость концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 25 г , элюент - метанол:конц. аммиачная

57

вода 0: l) , полуиая свободное основание (696 мг, 81,5, бесцветное маслянистое вещество).

Данное свободное основание (696 мг обрабатывают при охлаждении льдом метанолом, насыщенным хлористым водородом, получая продукт 91 (831 мг, бесцветный порошок, свободное основание),

ТСХ (силикагель , метанол: конц. МН4ОН 30:1), ,26.

ЯМР (90 МГц, CDC13)U: 0,93 (6Н, м.); 1,13-1,73 (12Н, м.); 2,0-2,93 (8Н, м.); 3,20 (, кв.); 1,1б , т.); 5,51 (2Н, шир.).

ПК (пленка) см 1: 3300 J 2930 2850; 1700, 1532 Й68; 1255.

П р и м е р 36. Дигидрохлорид 1- амино-6-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)- аминогексан (93)

1). Синтез 1 -фтал мидо-б-бис (н- бутилкарбамоилоксиэти.л )аминогексана (92).

Соединение (910 мг, 3 ммоль), син- тезированное в примере 8-3, добавляют к раствору 1-фталимидо-6-бромгек- сана (930 мг, 3 ммоль) и триэтиламина (0,42 мл, 3 ммоль) в толуоле (10 мл). Смесь нагревают в течение 22 ч при 100°С в струе азота. После охлаждения к реакционной смеси добавляют воду, смесь з- -тем подвергают экстрагированию хлороформом. Сргенк меский слой сушат над безводным карбонатом калия, а затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хронатографии на колонке (си- ликагель 60 г.элюент - н-гексан:этил- ацетат 1:2),получая соединение 92 (1, г, 7,1%, бесцветное маслянистое вещество).

ТСХ (силикагель, н-гексан:этилзце- тат 1:3), ,38.

ЯМР (90 МГц, CDC13X): 0,91 (6Н, м.); 1,11-1 ,87 (16Н, м.); 2,50 (2Н, м.); 2,71 (, т. ; 3,16 , кв.); 3,66 (2Н, т.); Мб (АН, т.): 5,06 (2Н, шир.); 7,61-7,9 , м.).

ИК (пленка) см- : 3325; 2920) 2850, 1765i 1700i Й65; iMo; 1398; 1370; 1250; .

2). Синтез дигидрохлорида 1-амино- 6-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)амино- гексана (93).

Соединение 92 (1,065 г, 2 ммоль), синтезированное на стадии 1, растворяют в метаноле (35 мл), к раствору

63

) , ю

,5

ро

25 30 ,, 40 45

50

55

36добавляют г идрд3 нт идрат (0,388 мл, 8 ммоль), смесь нагревает в течение 2 ч при кипячении с обратным холодильником в струе азота. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют хлороформ и затем нерастворимые вещества удаляют. Маточную жидкость концентрируют при пониженном давлении Неочищенный продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хромато- графии на колонке (силикагель 25 г, элюент - метанол:конц. аммиачная вода 0:1),, получая свободное основание (658 мг, 81,7%, бесцветное маслянистое вещество).

Данное свободное основание обрабатывают при охлаждении льдом метанолом, насыщенным хлористым водородом, получая продукт 93 (867 мг, бесцветный порошок, свободное основание).

ТСХ (силикагель, метанол:конц. аммиачная вода 0:1), ,21.

ЯМР (90 МГц, CDC1 )fl: 0,91 (6Н, м.); 1,09-1 ,71 (16Н, м.); 2,31-2,91 (8Н, м.); 3,1 , кв.); ,09 , т.); 5,kk (2H, шир.).

ИК (пленка) ЗЗЮ; 2950; 2925, 2850; 1700; 1538; 1чб5; .

Пример 37. Дигидрохлорид 1- (2-зминоэтс кси)Z-N-бис(н-бутилкарба- моипоксиэтил)d инсэтана (97).

1). Синтез 1 - 2 -фталимидоэтокси)- этанз (9).

N-Карбоэтоксифталимид (21,2 г, 0,1 Моль) и триэтиламин (13,9 мл, 0,1 ммоль) добавляют при охлаждении льдом к раствору 2-(2-аминоэтокси)- этанола (10,51 г, 0,1 ммоль) в мети- ленхлориде (150 мл) и смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хроматогра- Оии на колонке (силикагель 300 г, элюент - н-гексан:этилацетат 1:2),получгя продукт 9 (18,62 г, 79,2Ј, бесцветные кристаллы).

ТСХ (силикэгель, н-гексан:этилаце- тат 1:3), ,28.

ЯМР (90 МГц, CDC13)Ј: 2,62 (1Н, шир.); 3,50-,08 (8Н, м.); 7,68-7,97 , м..).

2). Синтез 1-бром-2-(2 -фталимидо- этокси)этана (95).

Соединение (11,762 г, 50 ммоль), синтезированное на стадии 1, и четы591706386 60

рехбромистый углерод (19,90 г, Соединение (l,OAl г, 2 ммоль), 60 ммоль) растворяют в метиленхлориде синтезированное на стадии 3, растворя- (200 мл). К раствору при охлаждении ют в метаноле (35 мл). К раствору до- льдом добавляют трифенилфосфин (15, с бавляют гидразигидрат (0,39 мл. 737 г, 60 ммоль). Смесь перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат, нерастворимые jg вещества отфильтровывают, а затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силика- (5 зом, очищают с помощью хроматографии гель 250 г, элюент - н-гексан:этилаце- на колонке (силикагель 25 г, элюеит- тат 2:1, получая продукт 95 (13,бЗАг, 32,8%, бесцветные кристаллы).

ТСХ (силикагель, гексан:этилаце- тат 2:1) , Ri 0,30.20

ЯМР (90 МГц, CDClj)Ј: 3,39 (2Н, т.); 3,63-4,10 (6Н, м.); 7,58-7,97 (АН, м.). 3). Синтез дигидрохлорида 1-(2- фталимидоэтокси)-2-М-бис(н-бутилкарба-25 бесцветный порошок, свободное основа- моилоксиэтил)аминоэтана (96). ние).

Соединение (89А мг, 3 ммоль), синтезированное на стадии 2, триэтал- амин (0,А2 мл, 3 ммоль) и соединение 19 (910 мг, 3 ммоль), синтезирован- 30 ное в примере 8-3, добавляют к толуолу (10 мл), смесь нагревает при 100 С в течение 2А ч в атмосфере азота. После охлаждения к реакционной смеси добавляют воду, смесь затем nofl-j вергают экстракции хлороформом. Органический слой сушат над безводным карбонатом калия, а затем растворитель отгоняют при пониженном давлении.

Неочищенный продукт, полученным таким до метиламинопролана (98). образом, очищают с помощью хроматогра- Соединение 3 (1,081 г, 3 ммоль), фии на колонке (силикагель 50 г, синтезированное в примере 1-3, растворяют в муравьиной кислоте (1,9А мл) к которому добавляют 37%-ный водный 45 раствор формальдегида (2,5А мл). Смесь нагревают до 102вС в течение

8 ммоль), смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч в токе азота. После охлаждения реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют хлороформ, нерастворимые вещества удаляют. Затем маточную жидкость концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полученный таким обраметанол:концентрированная аммиачная вода А0:1) и получают свободное основание (682 мг, 87,3%, бесцветное маслянистое вещество).

Данное свободное основание (682 мг) обрабатывают при охлаждении льдом метанолом, насыщенным хлористым водородом, получая продукт 97 (859 мг,

ТСХ (силикагель, метабол:концерт - рированная аммиачная вода 0:1), ; ; 0,33.

ЯМР (90 МГц, CDC13)J: 0,91 (6н, м.); 1,42 (8Н, м.); 1,68 (2Н, шир.) ; 2,81 (АН, м.); 3,14 (АН, кв.); 3,5 (2Н, триплет); 3,51 (2Н, т); А,10 (АН, т.): 5,А1 (2Н; шир.).

ИК (пленка) см : 3300; 2950 ; 2925i 2850; 1700; 1530; 1А65; 1255 П15; 1055; 1022.

Пример 38. Дигидрохлорид 3 бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-1-диэлюент - н-гексан;этилацетат 1:2,5), получая продукт 96 (1,135 г, 12,1%, бесцветное маслянистое вещество).

ТСХ (силикагель} н-гексан:этилаце- тат (1:3), ,23. ЯМР (90 МГц, CDC13)Ј: 0,90 (6Н, м.); 1.АЗ (8Н, м.); 2,73 (6Н. м.); 3,1А (АН, кв.); 3,АО-3,92 (6Н, м.); А,01 (АН, т.); 5,07 /2Н, шир.); 7,62- 7,9А (АН, м.).

ИК (пленка) см : ЗЗЮ; 2850; 1765; 1700; 1525,1 1390; 1250; 1110; 1020; 725.

А). Синтез дигидрохлорида 1-(2- аминоэтокси)-2-бис(н-бутилкаобамоил- оксиэтил)зминоэтана (97).

50

55

9 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляют раствор 5 н. NaOfl (18 мл) при охлаждении льдом и затем всю смесь подвергают экстракции хлороформом. Органический слой промывают водой и сушат над безводным карбонатом калия и затем растворитель отгоняют при пониженном давлении„ Полученный таким образом неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке (силикагель АО г, элюент - смесь метанол:концентрированная аммиачная вода 100:1) для получения свободного а -гина (657 мг,

Соединение (l,OAl г, 2 ммоль), синтезированное на стадии 3, растворя ют в метаноле (35 мл). К раствору до- бавляют гидразигидрат (0,39 мл. зом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 25 г, элюеит-

8 ммоль), смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч в токе азота. После охлаждения реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют хлороформ, нерастворимые вещества удаляют. Затем маточную жидкость концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полученный таким обра Соединение (l,OAl г, 2 ммоль), синтезированное на стадии 3, растворя ют в метаноле (35 мл). К раствору до- бавляют гидразигидрат (0,39 мл. зом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 25 г, элюеит-

бесцветный порошок, свободное основа- ние).

метанол:концентрированная аммиачная вода А0:1) и получают свободное основание (682 мг, 87,3%, бесцветное маслянистое вещество).

Данное свободное основание (682 мг) обрабатывают при охлаждении льдом метанолом, насыщенным хлористым водородом, получая продукт 97 (859 мг,

бесцветный порошок, свободное основа- ние).

ТСХ (силикагель, метабол:концерт - рированная аммиачная вода 0:1), ; ; 0,33.

ЯМР (90 МГц, CDC13)J: 0,91 (6н, м.); 1,42 (8Н, м.); 1,68 (2Н, шир.) ; 2,81 (АН, м.); 3,14 (АН, кв.); 3,5 (2Н, триплет); 3,51 (2Н, т); А,10 (АН т.): 5,А1 (2Н; шир.).

ИК (пленка) см : 3300; 2950 ; 2925i 2850; 1700; 1530; 1А65; 1255 П15; 1055; 1022.

Пример 38. Дигидрохлорид 3 бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-1-ди0

5

9 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляют раствор 5 н. NaOfl (18 мл) при охлаждении льдом и затем всю смесь подвергают экстракции хлороформом. Органический слой промывают водой и сушат над безводным карбонатом калия и затем растворитель отгоняют при пониженном давлении„ Полученный таким образом неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке (силикагель АО г, элюент - смесь метанол:концентрированная аммиачная вода 100:1) для получения свободного а -гина (657 мг,

6117 ;6 , V , бесцветное маслянистое веие- --.тво).

Этот свободный амин обрабатывают при охлаждении льдом метанолом, насыщенным хлористым водородом для получения желаемого продукта 98 (781 мг бесцветный порошок).

ТСХ (силикагель, МеОН:конц. М-ЬОН 80:1), ,15. л

ЯМР (90 МГц, СОС13)(У: 0,90 (бН, м.); 1,10-1,80 (ЮН, м.); 2,07-3,5 (12Н, м.); 2,17 (6Н, с.); k, 17 («iH, м.); 1,74 (2Н, шир., с.).

ИК (пленка) смн: 3350; 2950, 29&OJ 2010, 1700, Й25; 1258J .

П р и м е р 39. Дигидрохлорид 1- амино-1-циклогексил-2-бис(н-бутил- карбамоилоксиэтил)аминоэтана (101).

1). Синтез 1-циклогексилэпоксиэта- на (99).

Винилциклогексан (1,102 г, 10 ммоль растворяют в метиленхлориде (0 мл). При охлаждении льдом к раствору добавляют м-хлорпербензойная кислота (2,65 г, 10 ммоль). Смесь затем перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют раствор тиосульфата натрия и растзор 1 н. гидоооки- си натрия, которые подвергают экстракции хлороформом. Орг нпиеский ел эй cyiiifiT Hf/; Ге гвол - Ь м сульфатом, натрия и затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Неочищенный про- дукт, полученным таким образом, оми- цают хроматогрзфией на колонке (силикагель 40 г, элюент - смесь н-гексан: :этилацетат 15:1) для получения продукта 99 (1,162 г, 92,1, бесцветное маслянистое вещество).

ТСХ (силикагель; н-гексан:этилаце- тат 8:1), ,43.

Я/1Р (90 МГц, СГ)С13)6: 0,67-2,00 (11Н, м.); 2,48 (1Н, м.); 2,68 (2Н,м)

ИК (пленка) см 1: 2920; 284$; 945; 880; 860; 840; 802; 760.

2). Синтез 2-бис(н-бутилкарбамоил- оксиэтил)амино-1-циклогексилэтзнола (100).

Соединение 19 (1,21 г, k ммоль), синтезированное в примере 8-3, добавляют к соединению (505 мг, ммоль), синтезированному на стадии 1, смесь перемешивают в течение 2 дней при 100°С. После охлаждения неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке (силикагель 0 г, элюент - смесь н-гексан:этилацетат 1:2) для

1

полумения продукта 10С (882 мг, 51,3 бесцветное маслянистое вещество).

ТСХ (силикагель, н-гексан;этилаце тат 1:2), .33.

ЯМР (90 МГц, CDCl3)i: 0,70-2,07 (25Н, м.); 2,20-2,93 (6Н, м.); 3,00- 3,3 (5Н, м.); ,12 (Ь, м.); 5,00 (2Н, шир.).

ИК (пленка) см : 3380J 3300| 2950 2925; 2860; 1710; 1690; 1550; Й55; 1270; 1D50-, lOIOj 750, 702.

3) . Синтез дигидрохлорида 1-эмино 1-циклогексил-2-бис(н-бутилкарбамоил оксиэтил)аминоэтана (101).

Фталимид (589 мг, ммоль), три- фенилфосфин (1, г, Ь ммоль) и соединение (859 г, 2 ммоль), синтезированное на стадии 2, растворяют в безводном тетрагидрофурэне (20 мл). К раствору добавляют днэтилазодикар- боксилат (0,616 мл, k ммоль). Смесь перемешивают а течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смес концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель 0 г, элюент смесь н-гексан:этилацетат 1:1), получая несчищенное фталимидо-соединение (1,09 г). Несчищенн,е фтэлимидо-сое- динение ОЭСТЗОРРСТ в метаноле 20 мл К раствору дооавгя-ст г -дрази-гидрат (0,t мл) и смесь нагревают в течение 1 ч при температуре дефлегмации в струе азота. После охлаждения реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют хлороформ и зате нерастворимые вещества удаляют. Маточную жидкость затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом неочищенный продукт очищают хромато- графией на колонке (силикагель 30 г; элюент - смесь метанол:концентрированная аммиачная вода А0:1), при этом получают свободный амин (388 мг ,3%, бесцветное маслянистое вещество) . Неочищенный продукт обрабатывают метанолом, насыщенным хлористым водородом, для полуиения продукта 101 (А5 мг, бесцветный порошок).

ТСХ (силикагель, метанол:концентрированная аммиачная вода 0:1), Ria 0,16.

ЯМР (90 МГц, CDC1 ,)У: 0,72-1,95 (27Н, м.); 2,05-3,32 (ПГ, м.); 02 ( «Н, м.); 5,57 (2Н, и-ир.).

ИК (пленка) сми: 3300, 2920 J 2850,

1700; i54o; i45o; 1250-, п4о; юбо1020.

П р и м е р 40. Дигидрохлорид 1- амино-2-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)- амино-1 ,2-лифенилэтана (ЮЗ).

t). Синтез (н-бутилкарбамоил- оксиэтил) амино -1 ,2-дифенилэтанола (Ю2.

Соединение 19 (1,21ч г, 4 ммоль), синтезированное в примере 8-3, добавляют к окиси транс-стильбена (785 мг, 4 ммоль), смесь нагревают при 100- 130°С в атмосфере (струе азота в те- чение 30 ч. После охлаждения неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке (силикагель 60 г; элюент - н-гексан:этилацетат 1,5:0. получая продукт 102 (1,225 г, 61,3$,бесцветное твердое вещество.

ТСХ (силикагель; н-гексан:этилаце- тат 1,5:1), R,0,29.

ЯМР (90 МГц, CDCL3)(5: 0,90 (6Н, м.); 1,41 (8Н, м.); 2,81 (4Н, м.); 3,13 (4Н, кв.); 3,73-4,24 (5Н, м.); 4,92 (2Н, шир.); 5,20 (1Н, д.): 7,22 (ЮН, м.).

ИК (пленка) 33.10 2920; 2850; 1700, 1530i 1450- 1250; 1140-, 1110- 1050; 1020.

2). Синтез дигидрохлорида 1-амино- 2-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-ами- но-1 ,2-дифенилэтана (ЮЗ).

Соединение (999 мг, 2 ммоль), син- тезированное на стадии 1, фталимид (589 мг, ч ммоль) и трифенилфосфин (1,049 г, ч ммоль) растворяют в безводном тетрагидрофуране (20 мл). К раствору добавляют диэтилазодикарбок- силат (0,616 мл, ч ммоль), смесь перемешивают в течение 2ч ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель чО г , элюент- смесь н-гексан;этилацетат 1:1), в результате получают фталимидо-соединение (1,396 г, вязкое масло).

ТСХ (силикагель1, н-гексан:этилаце- тат 1:1), ,42.

Это фталимидо-соединение (1,396 г) растворяют в метаноле (20 мл). К раствору добавляют гидразингидрат (0,4 мл), смесь нагревают в течение 1 ч при температуре дефлегмации в струе азота. После охлаждения реак- , ционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют хлороформ и нерастворимые вещества удаляют, затем матомную жидкость концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке (силикагель 30 rj элюент - смесь хлороформ .-метанол 15:1), в результате чего получают свободный ами (971 мг, 97,4%, бесцветное маслянистое вещество). Этот свободный амин обрабатывают при охлаждении льдом метанолом, насыщенным хлористым водородом, получая продукт 103 (1,11 г, бесцветный порошок).

ТСХ (силикагель , СНСЦ :метанол

15:1), К$.-0,19. ,

ЯМР (90 МГц, СОСЦН: 0,90 (бН, м.); 1,07-1,63 (ЮН, м.); 2,32-2,90 (4Н, м.); З.Ю (ЧН, кв.): 3,57-4,27 (5Н, мультиплет); 4,50 (1Н, д.); 4,8 (2Н, шир.); 7,33 (ЮН, м.).

ИК (пленка) см4: 3310-, 2950; 2920 2850:, 1700- 1530-, 1450, 1250; 1140, 192CI 758 710.

П р и м е р 41. Дигидрохлорид 1- амино-2-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил амино-2-фенилэтин (107).

1). Синтез 2-фталимидо-1-фенилэта нола (104).

2-Амино-1-фенилэтанол (5,0 г, 36,45 ммоль) и N-карбоэтоксифталимид (7,99 г 36,45 ммоль) растворяют в метиленхлориде (40 мл). К раствору добавляют триэтиламин (5,08 мл, 36,45 ммоль) и смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, неочищенный продукт, полученный таким образом, перекристаллизовывают из смеси н-гек сан:метиленхлорид, в результате получался продукт 104 (8,01 г, 83,5$, бесцветные кристаллы)„

ТСХ (силикагель} СН,С1, 40:1), R{«0,50..

ЯМР (90 МГц, CHC13+CU OD)4: 3,90 (2Н, м.); 5,04 (1Н, д.д.); 7,14-7,57 (5Н, м.); 7,62-8,00 (4Н, м.).

2). Синтез 1-бром-2-фталимидо-1- фенилэтана (105).

Соединение (5,266 г, 20 ммоль), синтезированное на стадии 1, и тет- рабромид углерода (7,У59 г, 24 ммоль растворяют в хлороформе (80 мл). К раствору при-охлаждении добавляют трифенилфосфин (6,295 г, 24 ммоль) затем смесь нагревают в течение 3 ч при температуре дефлегмации. После

охлаждения реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель 150 г, элюент - хлороформ) , в результате получают продукт 105 (6,62 г, 1001, желтые кристаллы) .

ТСХ (силикагель, н-гексан:этил- ацетат 1:1) , R, 0,70.

ЯМР (90 МГц, CDC13) 4,32 (2Н, м.); 5,48 (1Н, т.); 7,14-8,07 (ЭН, м.) .

3) . Синтез 1-бис(н-бутилкарбамоил- оксиэтил)амино-2-фталимидо-1-фенил- этин (106).

Соединение (1,321 г, 4 ммоль), синтезированное на стадии 2, триэтил- амин (0,42 мл, 3 ммоль) и соединение (910 мг, 3 ммоль), синтезированное в примере 8-3, добавляют к толуолу (10 мл). Смесь нагревают при 100-130° в течение 3 дней. После охлаждения добавляют воду и последнюю подвергают экстракции хлороформом. Органический слой сушат над безводным карбонатом кэлия и затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке (силикагель 60 г; элюент - н- гексан:этилацетат 1:3), в результате получают продукт 10б (779 мг, 47,0, бесцветное масля-истое вещество).

ТСХ (силикагель, н-гексзн:этилаце- тат 1:1), ,40.

ЯМР (ЭО МГц, )$: 0,90 (6Н, м.); 1,40 (8H, м.); 2,,93 (4Н, м. 3,08 (4Н, кв.); 3,70-4,58 (7Н, м.); 5,02 (2Н, шир.); 7,31 (5Н, с.); 7,57- 7,93 (4Н, м.).

ИК (пленка) см : 3320- 2550; 2915, 2855; 1765; 1705; 1520; 1464; 1400-, 1250; 1110; 1020; 760, 725, 715, 705.

4). Синтез дигидро спорида 1-емино- 2-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)ами- но-2-фенилэтана (107).

Соединение (770 мг, 1,393 ммоль), синтезированное на стадии 3, растворяют в метаноле (10 мл). К раствору добавляют гидразингидрат (0,25 мл), смесь нагревают в течение 1 ч при температуре дефлегмации в струе азота. После охлаждения реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении К остатку добавляют хлороформ и нерастворимые вещества удаляют. Маточ ную жидкость концентрируют при пониженом давлении. Полученный таким образом неочищенный продукт очищают хро

,-

20

ш

«5

С 25Q

35 );

4с

. н50

55

мзтографией на колонке (силикагель 25 г, элюент - метанол:концентрированная аммиачная вода 240 :1) для получения свободного амина (461 мг, 78,4$, бесцветный маслянистый продукт). Свободный амин обрабатывают при охлаждении этиловым эфиром, насыщенным хлористым водородом для получения желаемого продукта 107 (541 мг, бесцветный порошок).

ТСХ (силикагель; метанол г концентрированная аммиачная вода 240:1), ,30.

Т ЯМР (90 МГц, CDC1.) : 0,93 (6Н, м.); 1, (8М, м.); 2,44-3,33 (ЮН, м.); 3,66 (1Н, м.); 4,11 (4Н, м.); 5,21 (2Н, шир.); 7,33 (5Н, м.).

ИК (пленка) см : 33151 2950; 2925; 2855, 1700; 1560; 1250.

Рассчитано, %: С 51,5; Н 7,85; N 10,91 .

С22НЭ8134°4 2ИС1-НгО.

Найдено, %: С 51,70; Н 7,96; N 1 1 ,0 .

Пример 42. 1-Амино-2-бис(н- бутилкарбамоилоксиэтил)амино-1-фе- нилэтан дигидрохлорид (108).

Соединение (1,214 г, k ммоль), синтезированное в примере 8-3, добавляют к окиси стирола (481 мг, 4 ммоль). Смесь агревзст при 100 С в течение 24 ч. После охлаждения сырой продукт очищает хроматографией на колонке (силикагель 30 г1, элюент - н-гексан:этилацетат 1:1), получая -алкогольное соединение (1,616 г. :95,4Ј).

ТСХ (силмкагель, н-гексан:этилаце- тат 1:1) , ,22.

Алкогольное соединение (635 мг. 1, 5 ммоль) , фталимид (441 мг, 3,0 ммоль) и трифенилфосфин (787 мг, 3,0 ммоль) растворяют в безводном тетрагидро- фуране (11 мл). К раствору добавляют диэтилазодикарбоксилат (0,462 мл, 3,0 ммоль), смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель 50 г;, элюент - н-гексан: :этилацетат 1:1), получая неочищенное фталимидо-соединение (945 мг).

ТСХ.(силикагель; н-гексан:этил- ацетат 1:1), ,38.

Фталимидо-соединение (945 мг) растворяют в метаноле (13 мл). К раствору добавляют гидразингидрат

67

ь

,

(11 мл). К раст этилазодикарбок 3,0 ммоль) и см чение 1,5 ч при ре. Реакционную при пониженном щают хроматогра

Ю

15

20

)- 40 цветный порошок ) ние).

) ,

ликагель 50 г; ацетат 1:1), в чают фталимидоТСХ (силикаг тат 1:1), ,

Фталимидо-со створяют в мета вору добавляют смесь нагревают пературе дефлег После охлаждени концентрируют п К остатку добав створимые вещес маточную жидкос пониженном давл 25 образом сырой п графией на коло элюент - метано аммиачная вода элюата получают (112 мг, 20,7%, тое вещество) , элюата - свобод 52,7%, бесцветн во) . Эти свобод при охлаждении насыщенным хлор зультате чего п (135 мг, бесцве ветственно про

30

35

ТСХ (силикаг NH4OH 40:1), Rr

ЯМР (90 Mfuf 45 м.); 1,13-1,73 (ПН, м.); 4,13 шир.).

ИК (пленка) 2865; 1700; 153

Соединение 1

ТСХ (силикэг рированная амми -0,24.

ЯМР (90 МГц, ее м.); 1,43 (8Н, 2,30-2,97 (7Н, 4,06 (4Н, м.);

ИК (пленка)

2850; 1700; 153

638668

(11 мл). К раствору добавляют ди- этилазодикарбоксилат (0,62 мл, 3,0 ммоль) и смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, Остаток очищают хроматографией на колонке (си

цветный порошок ние).

ликагель 50 г; элюент - н-гексан:этил- ацетат 1:1), в результате чего получают фталимидосоединение (877 мг).

ТСХ (силикагель; н-гексен:этилаце- тат 1:1), ,30 и 0,3.

Фталимидо-соединение (877 мг) растворяют в метаноле (13 мл). К раствору добавляют гидразингидрат (0,3 мл), смесь нагревают в течение 1 ч при температуре дефлегмации в струе азота. После охлаждения реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют хлороформ и нерастворимые вещества удаляют, а затем маточную жидкость концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом сырой продукт очищают хроматографией на колонке (силикагель 30 г) элюент - метанол:концентрированная аммиачная вода 40:1). Из ранней порции элюата получают свободный амин 109 (112 мг, 20,7%, бесцветное маслянистое вещество) , а из поздней порции элюата - свободный амин 110 (285 мг, 52,7%, бесцветное маслянистое вещество) . Эти свободные амины обрабатывают при охлаждении льдом этиловым эфиром, насыщенным хлористым водородом, в результате чего получают продукт 109 (135 мг, бесцветный порошок) и соответственно продукт 110 (343 мг, бессвободное основа

цветный порошок ние).

ТСХ (силикагель, метанол:конц. NH4OH 40:1), ,39.

ЯМР (90 Mfuf CDC13)Ј: 1,00 (9Н, м.); 1,13-1,73 (ЮН, м.); 2,03-3,0 (ПН, м.); 4,13 (4Н, м.); 5,27 (2Н, шир.).

ИК (пленка) см : ЗЗЮ , 2950| 2925; 2865; 1700; ибо-, 1253.

Соединение 110.

ТСХ (силикэгель} метанол:концентрированная аммиачная вода 40:1), R, -0,24.

ЯМР (90 МГц, CDClj)d: 0,93 (9Н, м.); 1,43 (8Н, м.); 1,97 (2Н, шир.с.); 2,30-2,97 (7Н, м.); 3,13 (4Н, кв.); 4,06 (4Н, м.); 5,37 (2Н, шир.).

ИК (пленка) см 1: 3300, 29501 2920;

2850; 1700; 1535; Й60; .

П р и м е р ЬЦ. Дигидрохлорид 1- амино-2-бис(зтилкарбамоилоксиэтил) аминоэтана (113).

1). Синтез 1-(2-фталимидоэтил) ди- этаноламина (111).

N-(2-Бромэтил)фталимид (12,70 г, 50 ммоль) и триэтиламин (6,97 мл, 50 ммоль) добавляют к толуолу (30 мл) К смеси добавляют диэтаноламин (5,26r 50 ммоль) и всю смесь перемешивают в течение 21 ч-при 100 С. После охлаждения реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом неочищенный продукт очи щают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 30 г, элюент - этил ацетат :ацетон 3:1), получая продукт 111 (7,9 г, 57,1%, бесцветное твердое вещество).

ТСХ (силикагель, этилацетат: ацетон 3:1), ,20.

ЯМР (90 МГц, CDClj)i: 2,78 (6Н, м.); 3,51 (, т.); 3,80 (2Н, т.); 7,61-8,00 (АН, м.).

ПК (пленка) 3220 (шир.) ; 2860; 2825, 1762-, 1706; 1395, 10351

1015; 73.

2). Синтез 1-фталимидо-2-бис(этил- карбамоилоксиэтил)аминоэтана (112).

Соединение (835 мг, 3 ммоль), синтезированное на стадии 1, и этил- изоцианат (2,0 мл нагревает с обратным холодильником в течение 17 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Неочиценчый продукт, полуиен- ный таким образом, затем очиадют с помоцыо хроматографии на колонке (силикагель, 80 г, элюент - н-гексан: :этилацетат :2), получая продукт 112 (932 мг, 73,9), бледно-желтое маслянистое вещество).

ТСХ (силикагель, н-гексан:этил- ацетат 1 :2) , ,29.

ЯМР (90 МГц, CDClj): 1,11 (6Н, т.); 2, (6Н, м.); 3,16 (4Н, квинт.) 3,77 (2Н, т.); ,06 (4Н, т.): 5,15 (2Н, шир.); 7,63-7,9 (4И, м.).

ПК (пленка) 3330; 2970; 2820- 1768; 1700; 1520; 1400; 1250; 1020; 728.

3). Синтез дигидрохлорида 1-амино- 2-бис(этилкэрбамоилоксиэтил)аминоэта- на (113).

Соединение (900 мг, 2,14 ммоль), синтезированное на стадии 2, растворяют в метаноле (30 мл). К раствору

добавляют гидразингидрат (0,2 мл, 8,56 ммоль), затем смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч в атмосфере азота. После охлаждения реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют хлороформ, нерастворимые вещества удаляют, е затем маточную жидкость концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полу- ченный таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 25 г, элюент - метанол:конц. аммиачная вода 40:1), получая свободный амин (7 мг, 76,3%, бесцветное маслянистое вещество). Данный свободный амин обрабатывают при охлаждении льдом метанолом, насыщенным хлористы водородом, получая продукт 113 (570 мг, бесцветный порошок, свободное основание).

ТСХ (силикагель, метанол:конц. аммиачная вода 0:1), ,22.

ЯМР (90 МГц, CDC1})Ј: 1,12 (6Н, т.); 2,26 (2Н, шир. с.); 2,7-2,9 (8Н, м.); 3,17 , квинт.); 1,08 С«Н, т.); 5,3 (2Н, шир.).

ПК (пленка) см 1: 3330J 2970; 2870 2815, 1700; 1530, 12601, 1030.

П р и м е р 5. Дигидрхлорид 1- амино-2-бис(н-пропилкарСамоилокеи- этил) аминоэтана (115).

)). Синтез 1-фталимидо-2-бис(н- пропилкарбамоилоксиэтил)аминоэтзна

(11М.

Соединение (835 мг, 3 ммоль), синтезированное в примере -1, и н-про- пилизоцианат (2,0 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 17 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, затем полученный таким образом неочищенный продукт очищают с помснцью хроматогрэфии на колонке (силикагель 50 г, элюент - н-гексаи:этил ацетат 1:2), получая продукт 11 (1,302 г, 96,8%, бесцветное маслянистое вещество).

ТСХ (силикагель, н-гексан:этилаце- тат 1:2), ,39.

ЯМР (90 МГц, CDC1})Ј: 0,90 (6Н, т.); Мб (, м.), 2,8 (6Н, м.); 3,03 (Н, кв.); 3,77 (2Н, т.); 4,07 (4Н, т.); 5,23 (2Н, шир.); 7,58-7,97

, м;).

ИК (пленка) 3320; 2950 ; l770i 1700; 1530; 1465; 1400, 1260; 728.

71

2). Синтез дигидрохлорида 1-амино 2-бис(н-пропилкарбамоилоксиэтил)ами- ноэтана (115) .

Соединение (1,25 г, 2,79 ммоль), синтезированное на стадии 1, растворяют в метаноле (30 мл). К раствору добавляют гидразингидрат (0,5 мл, 11,8 ммоль), смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 м в атмосфере азота. После охлаждения реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют хлороформ, нерастворимые вещества удаляют. Полученный таким образом сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 25 г, элюент - метанол:конц. аммиачная вода 0:1), получая свободный амин (707 мг, 79,6$, бесцветное маслянистое вещество). Данный свободный амин обрабатывают при охлаждении льдом метанолом, насыщенным хлористым водородом, получая продукт 115 ( мг, бесцветный порошок, свободное основание).

ТСХ (силикагель, метанол:конц. аммиачная вода 40:1), к.(0,2б„

ЯМР (90 МГц, CDC13)Ј: 0,90 (6Н, т.); 1,46 (Н, м.); 1,87 (2Н, шир.с 2,48-2,93 (8И, м.); 3,09 (4Н, кв.); 4,09 (н т-); 5,28 (2Н, шир.).

ИК (пленка) см 1: 3320, 2960, 2870 1700; 1530, 1460,- 1264; 1140-, 1050.

П р и м е р 46. Дигидрохлорид 1- амино-2-бис(изо-пропилкарбамоилокси- этил)аминоэтана (117).

1). Синтез 1-фталимидо-2-бис(изо- пропилкарбамоилоксиэтил)аминоэтана (116).

Соединение (835 мг, 3 ммоль), синтезированное в примере 44-1, и иэо- пропилизоцианат (0,88 мл) добавляют к пиридину (3 мл), смесь нагревают при в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, неочищенный продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 50 г, элюент - н-гексан:этилацетат 1:2), получая продукт 116 (1,01 г, 75,1%, бесцветное твердое вещество).

ТСХ (силикагель, н-гексан:этилаце тат 2:1), ,35. .

ЯМР (90 МГц, СПСЦ): 1,1 (12Н, д.); 2,71-3,02 (6Н, м.); 3,53-3,95 (4Н, м.); 4,05 (4Н, м.); 5,02 (2Н, шиР.); 7,58-7,95 (4Н, м.).

17

10

15

20

638672

ИК (КВг) см4: 3305} 2955, 1763; 1700,- 1680; 1538) 1260 1110; 720.

2). Синтез дигидрохлорида 1-ами- но-2-бис(изо-пропилкарбамоилоксиэтил)- аминоэтана (117).

Соединение (980 мг, 2,18 ммоль), синтезированное на стадии 2, раство- ояют в метаноле (30 мл). К раствору добавляют гидразингидрат (0,43 мл, 8,74 ммоль). Смесь затем нагревают с обратные холодильником в течение 1 ч в потоке азота. После охлаждения реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют хлороформ, нерастворимые вещества удаляют. Маточную жидкость затем концентрируют. Неочищенный продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 25 г, элюент - метанол: :конц. аммиачная вода 40:1), получая свободный амин (523 мг, 73,5%, бесцветное вязкое вещество). Данный сво- 25 боднуи амин обрабатывают при охлаждении льдом метанолом, насыщенным хлористым водородом, и получают продукт 117 (581 мг, бесцветный порошок, сзо- бодное основание).

ТСХ (силикагель , метанол: конц. аммиачная вода 40:1), ,29.

ЯМР (90 МГц, CDCl5f(f: д.); 1,80 (2Н, шир. с.); 2,47-2,90 (8Н, м.); 3,79 (2Н, м.); ,07 , т.); 5,10 (2Н, шир.).

ИК (пленка) смт|; 3300; 2970; 28255 1690; 1528; й бО; 1095.

Пример 7. Дигидрохлорид 1-дми- но-2-бис(трет-бутилкарбамоилоксиэтил)- аминоэтана (119).

О. Синтез I-фталимидо-2-бис(трет- бутилкарбамоилоксиэтил)аминоэтана (118).

;зо

1,Й (12Н,

35

40

Сбединение (835 мг. 3 ммоль), синтезированное в примере М-1, и трет- бутилизоцианат (1,028 мл) добавляют к пиридину (3 мл, смесь нагревают при 85 С в течение 18 ч в потоке азота. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полученный таким образом,очи- щают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 50 г| элюент - н-гек- сан;этилацетат 1,5:1), получая продукт 118 (1,22 г, 85,6S, бесцветное маслянистое вещество).

ТСХ (силикагель, н-гексан;этилаце- тат 1,5:1) , Rj 0,32.

ПМР (90 МГц, ГЬП, : 1 ,32 (I8H, с..); 2,71-3,02 (6Н, м.); 3,79 , т.) ; 5,11 (2Н, шир.); 7,62-7,93 С«Н,

М . ) .

ИК (пленка) см : 3350, 29&0; 1770 1710, 1520, , 1398; 1365; 1270; 1210, 1093, 725.

2). Синтез дигидрохлорида 1-амино 2-бис(трет-бутилкарбамоилоксиэтил)ами ноэтана (119).

Соединение (1,20 г, 2,32 ммоль), синтезированное на стадии 2, растворяют в метаноле (30 мл). К раствору добавляют гидразингидрэт (0,5 мл, 9,29 ммоль). Смесь затем нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч в струе азота. После охлаждения реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Затем к остатку добавляют хлороформ, нерастворимые вещества удаляют. Паточную жидкость концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хромзтографии на колонке (силикагель 25 г; элюент - метанол:конц. аммиачная вода 0:1), получая свободный амин (753 мг, 93,7, бесцветный порошок) . Данный свободный амин обрабаты- вают метанолом, насыщенным хлористым ВОДОРОДОМ, при, с, льдом, по- луиая продукт 11J (OG5 мг, бесцветный порешок, свободное основание).

ТСХ (силикагель, метанол: конц„ аммиачная вода 0:1), 1Ь 0,31.

ЯМР (90 МГц, CDC1})6: 1,33 08Н, с.); 1,87 (2Н, шир. с.); 2,53-2,93 (SH, м.); 1,13 (Н, т.); 5,06 (2Н, шир.).

ИК (КВг) см : 3330; 2960, 1700, 1570| 1535; 1278; 1115,1ИО.

Примеров. Дигидрохлорид-Н,К- бис(2-н-бутилкарбамоилоксиэтил)-1tk- фенилендиамина (122).

1). Синтез N-фталои л-Н ,Н -бис(2- гидроксиэтил)-1 ,-фенллендиамин (120).

И,Х-бис(2-Гидроксиэтил)-1,-фени- лендиамин сульфат моногидрат (Юг, 31,1 ммоль) и триэтиламин (17,31 мл, 31,1 ммоль) растворяют в метиленхло- ридз (80 мл). К раствору добавляют N-карбоэтоксифталимид (6,81 г, 3,1 ммоль) при охлаждении льдом, смесь перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют 5%-ный водный раствор бикарбоната натрия, смесь

подвергают экстракции лорофс г м . Органический слой суща- ад безводным карбонатом калия и затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный таким образом не- очишенный продукт очищают хроматогра- фией на колонке (силикагель 300 rj элюент - хлороформ:метанол 10:1), в результате получают продукт 120 (6,5 г, 63,6%, желтые пластинки).

ТСХ (силикагель; СНС1 :метанол 10:1) , ,21.

ЯМР (90 МГц, CDCl5+CD5OI))d: 3,23 3,95-(8Н, м.); 6,82 (2H, d); 7,23 (2Н, d); 7,69-8,08 (ЦН, м.).

ИК (КВг) 3500 (шир.), 1770;

1758; woo; 1608; 1520,- 1385.

2). Синтез К-фталоил-N ,N -бис- (2-н-бутилкарбамоилоксиэтил) -1 . «-фени лендиамина (121).

Соединение (979 мг, 3 ммоль), синтзированное на стадии 1 , и бутилизо- цианат (1,02 мл, 9 ммоль) растворяют в пиридине (3 мл). Смесь нагревают при 110°С в течение 2 ч в струе азота. Реакционную смесь концентрируют при понижении давления.Полученный таким образом неочищенный продукт пере- кристаллизовывают из смеси -гексан; :этилацетат, при этом получают продук 121 (1,93 г, 9,9, светло-желтые кристаллы).

ТСХ (силикагель; СНС1;:метанол 0: :1) , Rj-0,27.

ЯМР (90 МГц, CDClj O: 0,9G (6H, м.); 1,3 (8Н, м.); 3,16 (АН, кв.); 3,63 (Н, т.); 4,26 (, т.): 5,06 (2Н, шир.); 6,83 (2Н, d); 7,26 (2Н, d); 7,63-8,06 UH, м.).

ИК (КВг) см : 3300, 2950, 17Ю| 1682, 1605, 1515i 1260. .

3). Синтез дигидрохлорида N,N- бис- (2-н-бутилкарбамоилоксиэтил)-1,- Оенилендиамина (122).

Соединение (1, г, 2 ммоль), синтезированное на стадии 2, растворяют в метаноле (35 мл). Гидразингидрат (0,388 мл, 8 ммоль) добавляют к раствору, смесь нагревают при температуре дефлегмации в течение 1 ч в струе азота. После охлаждения реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Хлороформ добавляют к остатку, нерастворимые вещества удаляют, затем маточную жидкость концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом сырой .продукт очищают хроматографией на ко

751706386

лонке (силикагель 30 г| элюент - хлороформ: метанол 20:1), при этом получают свободный амин (789 мг) . Этот свободный амин обрабатывают при охлаждении льдом метанолом, насыщенным хлористым водородом, при этом получался продукт 122 (935 мг, 100%, свет

ло-фиолетооый порошок, свободное основание) „

ТСХ (силикагель; СНСЦ .-метанол Ю:1), ,46.

ЛНР (90 МГц, CDC13)6: 0,90 (6Н, м.); 1,42 (8Н, м.); 2,93 (2Н, шир.); 3,15 (4Н, кв.); 3,47 (4Н, т.); 4,17 (т.); 5,00 (2Н, шир.); 6,63 (4Н, с.)

ИК (пленка) см 1: 3320, 2952, 29254, 2855, 1700; 1620; 1510- 1460-, 1250; 1060; 1020; 820; 780.

Лример49. Лигидрохлорид N,N- бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-N ,N - диэтилэтилендиамина (123).

Смесь бромгидрата 2-(диэтиламино)- этилбромида (1,52 г, 5,00 ммоль), соединения (1,52 г, 5,00 ммоль), син- тезированного в примере 8-3, и триэти амина (1,40 мл, 10,0 ммоль) суспенди- руют в этаноле (2 мл) и Н.И-диметил- сульфоксиде, смесь нагревают при 11СГС в течение 8 ч. Смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. После сушки растворитель отгоняют и остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюируют смесью концентрированная аммиачная вода:этанол 1:80. Соединение (370 мг, 24,3%), синтезированное в примере 8-3, выделяют из первой фракции, продукт 123 (свободное состояние, (416 мг, 20,7%), получают из

f

3300 (шир.)1, 1700

.).

второй фракции.

ИК (четкий) см (шир.).

ЯМР (90 МГц, CDC13)6 : 0,70-1,13 (6Н, м.); 1,02 (6Н, т., Гц); 1,13 1,68 (8Н, м.); 2,30-2,9 (12Н, м.); 3,15 (4Н, кв., Гц)-; 4,12 (4Н, т., J-6 Гц); 5,03 (2Н, м.).

Вышеуказанное свободное основание 123 (416 мг, 1,03 ммоль) растворяют растворе смеси М хлористый водород/метанол. Растворитель отгоняют, получая соединение 123 (491 мг, 20,71 в расчете на соединение, синтезированное в примере 8-3, в виде коричневатого маслянистого вещества.

П р и м е р 50. Моноацетат 11, N- бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-N 76

0

5 0

0

5

5

0

5

трет-бутоксикарбонилэтилендиамина (124).

К раствору свободного основания - соединения 26, синтезированного в примере 10-2. (1,73 г, 5,00 ммоль), в хлороформе (10 мл) добавляют ди-трет- бутилкарбонат (1,09 г, 5,00 ммоль). Смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный растгор бикарбоната натрия, хлороформный слой отделяют и сушат. Растворитель отгоняют и остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюируют смесью гексан:этилацетат 2:3, в результате чего получают свободное аминовое соединение (1,93 г, 86,6%) в виде светло-желтого маслянистого вещества.

ИК (четкий) см : 3320 (шир.); 1700 (шир.).

ЯМР (90 МГц, CDC13 )$: 0,75-1,10 (6Н, м.); 1,10-1,70 (8Н, м.); 1,43 (9Н, с.); 2,57-2,90 (2ft, п.); 2,76 (4Н, м., Гц); 3,15 (6Н, кв., Гц); 4,03 (4Н, т., Гц); 4,83- 5,58 (ЗН, м.).

Вышеупомянутое свободное аминовое соединение (1,49 г, 3,34 ммоль) растворяют в растворе уксусной кислоты (220 мг, 3,67 ммоль) в хлороформе (5 мл). Растворитель затем отгоняют, при этом получают продукт 124 (1,58 г, 81,0% в расчете на 26) в виде желтого маслянистого вещества.

П р и м е р 51. Моногидрохлорид NjN-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-N - трет-бутилкарбонилэтилендиамина (125).

К раствору свободного основания соединения 26, синтезированного в примере 10-2 (1,73 г, 5,00 ммоль), в хлороформе (5 мл) добавляют раствор хлор- метилпивалата (760 мг, 5,00 ммоль) в хлороформе (5 мл), смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, затем хлороформный слой отделяют и сушат. Растворитель отгоняют, остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюируют смесью метанол:концентрированная аммиачная вода 80:1, в результате чего получают свободное аминовое соединение (896 мг, 41,7%) в виде желтого маслянистого вещества.

3300 (шир.);

ИК (меткий) см 1700 Ьир.); 1640.

ЯМР (У О МГц, CDC1)J: 0,70-1 ,17 (611, М.); 1,17 (ЗН, с.) ; 1 ,17-1 ,68 5 (8Н, м.); 2,52-2,96 (2Н, м.); 2,77 (4Н, т., Гц); 3,14 (4Н, кв., J- 6 Гц); 3.39 (2Н, кв., J 6 Гц); 4,10 (4Н, т., Гц); 5,18 (2Н, м.); 6,39 (1Н, м.).10

Вышеупомянутый свободный амин (450 мг, 1,04 ммоль) растворяют в растворе смеси 3,5 М хлористый водород/ /метанол. Растворитель затем отгоняют, при этом получают вышеназванное 15 (соединение 125 (449 мг, 38,4% в расчете на 26) в виде желтого маслянистого вещества.

П р и м е р 52. Моногидрохлорид

т f

го ОГНСБЗ-МР. примере 10-2 дихлорметане

26 , си -тезигованно о (690 мг, 1 ,99 ммоль),

10 мл, смесь перемеш вают в темение 15 мин. Смесь далее перемешивают при комнатной темпера ре в течение 1 м. Реакционную смесь ливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, дихлорметановы слой отделяют и сушат. Растворител отгоняют и остаток подвергают хром тографии на колонке с использовани силикагеля и элюируют этилацетатом при этом полумают свободный амин (842.,мг, 93,81) в виде светло-желт маслянистого вещества.

ИК (четкий) 3300 (шир.); 1700 (шир.); 1640; 1600.

ЯМР (90 МГц, (CDC1): 0,66-1,0

N.N-биг. (н-бутилкарбамоилоксиэтил)-К - ро (6Н, м.); 1,02-1,72 (8Н, м.); 2,78

ацетилэтилендиамина (126).

Уксусный ангидрид (0,30 мл, 3,1 С ммоль) добавляют при О С к раствору свободного основания соединения 26, синтезированного в примере 10-2 25 (1,00 г, 2,89 ммоль, смесь перемешивают в течение 30 мин. Смесь далее пе- ремеииЕззют при комнатной температуре в течение 1 ч и затем выливают в насы(6Н, т., J 6 Гц) ; 3,02 (4Н, кв. , J« 6 Гц); 3,50 (2, кв., Гц); 4,1 (4Н, т., J 6 Гц); 4,8 (2Н, м.); 7 7,65 (4Н, м.); 7,65-,02 (, м.). Свободный амин, упомянутый выше (842 мг, 1,87 ммоль), растворяют в растворе смеси 3,5 М хлористый водо род/метанол. Растворитель отгоняют пслуиая продукт 127 (Ј0t мг, С3,1

35

щенный водный раствор бикарбоната нат-зо расчете на соединение 26) в виде желтого маслянистого вещества.

ПримерЬ. Лигидрг ;горид N,N- бис (н-бутигкгрбомоия„-ксиэтил -(ме- тилкарбамоил)этилечдиамина 12Sj .

К раствору свободного основания соединения 26, синтезированно| о в примере 10-2 (692 мг, 1,99 ммоль), в дихлорметане (8 мл) добавляет метили- зоцианат (0,12 мл, 1,99 ммоль), смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют и остаток подвергают хромато- графии на колонке с использованием силикагеля и элюируют смесью метанол:

рия. /1ихлорметановый слои отделяют и сушат. Растворитель затем отгоняют и подвергают хроматогрзфии на колонке с использованием силикагеля и элюируют смесью метанол:этилацетат 1 : 10 , в результате чего получают свободный амин (1,0 г 89, в виде желтого маслянистого вещества. ,

3300 (шир.); 1700

ИК (четкий) см

(иир.); 1650.40 ЯМР (90 МГц, CDCljW: 0,70-1,08 (ЬН, м.); 1,08-1,72 (6Н, м.); 1,98 (ЗН, с.); 2,27-2,90 (2Н, м.); 2,72 (Н,т., Гц); 3,13 , кв., Гц); 3,2А (2Н, кв., Гц); А,08 (Н, т. , д5 :этилэцетат 1:20, при этом получают Гц); 5,20 (2Н, м.); 6,80 (1Н,м.). свободный амин (460 мг, 57,3-0, в

Вышеуказанный свободный амин (1,04 г, 2,57 ммоль) растворяют в растворе смеси 3,5 П хлористого водорода/метанола и затем растворитель JQ отгоняют, в результате чего получают продукт 126 (1,14 г, 89,6% в расчете на 26) в виде желтого маслянистого вещества .

Пример53. Моногидрохлорид ,, М,М-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-Ь - бензоилэтилендиамина (127).

Бензоилхлорид (0,24 мл, 2,09 ммоль) добавляют при 0°С к раствору свободного ОГНСБЗ-МР. примере 10-2 дихлорметане

26 , си -тезигованно о в (690 мг, 1 ,99 ммоль), в

10 мл, смесь перемешивают в темение 15 мин. Смесь далее перемешивают при комнатной температуре в течение 1 м. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, дихлорметановый слой отделяют и сушат. Растворитель отгоняют и остаток подвергают хрома- тографии на колонке с использованием силикагеля и элюируют этилацетатом, при этом полумают свободный амин (842.,мг, 93,81) в виде светло-желтог маслянистого вещества.

ИК (четкий) 3300 (шир.); 1700 (шир.); 1640; 1600.

ЯМР (90 МГц, (CDC1): 0,66-1,02

(6Н, м.); 1,02-1,72 (8Н, м.); 2,78

(6Н, м.); 1,02-1,72 (8Н, м.); 2,78

(6Н, т., J 6 Гц) ; 3,02 (4Н, кв. , J« 6 Гц); 3,50 (2, кв., Гц); 4,13 (4Н, т., J 6 Гц); 4,8 (2Н, м.); 7,0 7,65 (4Н, м.); 7,65-,02 (, м.). Свободный амин, упомянутый выше (842 мг, 1,87 ммоль), растворяют в растворе смеси 3,5 М хлористый водород/метанол. Растворитель отгоняют, пслуиая продукт 127 (Ј0t мг, С3,1 в

35

1700

виде бесцветного маслянистого вещества.(

ИК (четкий) см : 3300 (шир. (шир.); 1680 (шир.).

ЯМР (90 МГц, CDClj): 0,73-1,10 (6Н, м.);- 1,10-1 ,77 (8Н, м.); 2,52- 2,95 (9Н, м.); 2,95-3,50 (6Н, м.); 4,06 (4Н, т., Гц); 5,08 (1Н, шир. кв., Гц);.5,32 (2Н, м.); 5,6 (1Н, шир. т., Гц).

Вышеуказанный свободный амин (380 мг, 0,94 ммоль) растворяют а растворе 3,5 М хлористого водорода в

79

метаноле. Растворитель отгоняют, получая продукт 128 ( мг, 57,3% в расчете на соединение 26) в виде желтого маслянистого вещества.

Пример55. Дигидрохлорид N,N- бис (н-бутилкарбамоилоксиэтил) (фе- нилкзрбамоил)этилекдиамина (129) .

К раствору свободного основания соединения 26, синтезированного в при мере 10-2 (786 мг, 2,27 ммоль), в дихлорметане (10 мл) добавляет фенил- изоцианат (0,25 мл, 2,27 ммоль), смес перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют и остаток подвергают хромато- графии на колонке с использованием си ликагеля и элюируют смесью метанол: гэтилацетат 1:30, при этом получают свободный амин (733 мг, 69,%) в виде

светло-желтого маслянистого вещества.

ПК (четкий) 3300 (шир.); 1690 (шир.); 1590.

ЯМР (90 МГц, CDC13): 0,70-1,13 (6Н, м.); 1,13-1,70 (8Н, м.); 2,61 (2Н, т., Гц); 2,70 , т., J 6 Гц); З.Ю ЙН, кв., J 6 Гц); 3,23 (2Н, KB,, Гц); 1,07 , т., J 6 Гц); 5,22 (2Н, шир. т., Гц); 6,17 (1Н, шир. т., Гц); 6,92 (1Н, т., Гц); 7,18 (1Н, d, Гц); 7,37 (2Н, т., Гц); 7,0 (1Н, d, Гц); 7,77 (1Н, шир. с.).

Вышеупомянутый свободный амин . (653 мг, 1, ммоль) растворяют в растворе 3,5 М хлористого водорода в метаноле и растворитель отгоняют, получая продукт 129 (695 мг, 63,8% в расчете на соединение 26) в виде оранжевого маслянистого вещества.

П р и м е р 56. Моногидрохлорид N.N-бис (н-бутилкарбамоилоксиэтил)--К 20

Пример 57. Дигидрохлорил. N,N- бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-N -(N , N -диэтиламиноэтилоксикарбонил)эти- лендиамина (131).

ФанилхлорФормат (0,37 мл.2,99 ммсль) добавляют к раствору N.N-диэтилэтанол амина (0, мл, 2,99 ммоль) и триэтил амина (0, мл, 2,99 ммоль) в дихлоо- метане (10 мл), смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре Реакционную смесь выливают в 1%-ный водный раствор карбоната калия, потом экстрагируют хлороформом. После сушки растворитель отгоняют. Остаток полученный таким образом - свободное основание соединения 26, синтезирован ного в примере 10-2 (689мг, 1,99 ммоль перемешивают в течение 1,5 м при 90°С. Смесь растворяют в хлороформе и промывают охлажденным льдом 1 н. водным раствором гидроокиси натрия. После сушки растворитель отгоняют и остаток подвергают хроматографии на

25

30

35

40

метоксикарбонилэтилендиамина (130).

Метилхлорформат (0,17 мл, 2,20 ммоль) колонке с использованием силикагеля добавляют к раствору свободного ос- и элюируют смесью метанол:конц. амми- нования соединеня 26, синтезированно- ачная вода 1:100 и получают свободный го в примере 10-2 (693 мг, 2,00 ммоль). и триэтиламина (0,56 мл, 4,00 ммоль) в дихлорметане (10 мл), смесь перемешивают в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Добавляют метилхлорфор- мат (0,15 мл, 2,00 ммоль), смесь перемешивают в течение 2 ч, а затем реакционную смесь выливают в воду, смесь

подвергают экстрагированию хлорофор- , , „.-..,..,..,, мом. Экстракт сушат, растворитель от- 1,1б (2Н, т., Гц); 5,1 (2Н, м.): гоняют. Остаток подвергают хромато- 5,60 (1Н, м.). графин на колонке с использованием силикагелр. и элюируют смесью мета50

амин (365 мг, 37,5%), желтое маслянистое вещество).

ИК (четкий) 3300 (шир.); 1700 (шир.).

ЯМР (90 МГц, CDCl,)ff: 0,55-1,13 (6Н, м.); 1,06 (6Н, т., Гц); 1J3 1,70 (8Н, м.); 2,30-2,90 (12Н, м.); 3,15 , кв., Гц); 3,18 (2Н, кв., Гц); 1|,Ю , т., J 6 Гц);

Указанный выше своболный амин (365 мг, 0,75 ммоль) растзоряют в

--

и-... - сь и- е

1700

,09 ,69

15

.

,

н20

70638680

нол:этилацетат 2:5, получая свободный амин (790 мг, 97,6%) в виде бесцветного маслянистого вещества,

ИК (четкий) 3300 (шир,) (шир.).

ЯМР (90 МГц, CDC1})6: 0,71-1 (6Н, м.); 1,09-1,76 (8Н, м.); 2, (2Н, т., Гц); 2,79 (И, т., J 6 Гц); 3, (, кв., Гц); 3,27 (2Н, кв., Гц); 3,72 (ЗН, с.); М9 (, т., Гц); 5,И (2 Н, м.); 5,68 (1Н, м.).

Вышеуказанный свободный амин (790 мг, 1,Ч5 ммоль) растворяют в 3,5 М растворе хлористого водорода в метаноле. Растворитель отгоняют и получают продукт 130 (752 мг, 85,2% в расчете на соединение 26) в виде блед- но-желтрго маслянистого вещества.

Пример 57. Дигидрохлорил. N,N- бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-N -(N , N -диэтиламиноэтилоксикарбонил)эти- лендиамина (131).

ФанилхлорФормат (0,37 мл.2,99 ммсль) добавляют к раствору N.N-диэтилэтанол- амина (0, мл, 2,99 ммоль) и триэтил- амина (0, мл, 2,99 ммоль) в дихлоо- метане (10 мл), смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в 1%-ный водный раствор карбоната калия, потом экстрагируют хлороформом. После сушки растворитель отгоняют. Остаток полученный таким образом - свободное основание соединения 26, синтезированного в примере 10-2 (689мг, 1,99 ммоль) перемешивают в течение 1,5 м при 90°С. Смесь растворяют в хлороформе и промывают охлажденным льдом 1 н. водным раствором гидроокиси натрия. После сушки растворитель отгоняют и остаток подвергают хроматографии на

25

30

35

40

ль) колонке с использованием силикагеля и элюируют смесью метанол:конц. амми- - ачная вода 1:100 и получают свободный ь). сь

колонке с использованием силикагеля и элюируют смесью метанол:конц. амми- ачная вода 1:100 и получают свободный

, , „.-..,..,..,, 1,1б (2Н, т., Гц); 5,1 (2Н, м.): 5,60 (1Н, м.).

амин (365 мг, 37,5%), желтое маслянистое вещество).

ИК (четкий) 3300 (шир.); 1700 (шир.).

ЯМР (90 МГц, CDCl,)ff: 0,55-1,13 (6Н, м.); 1,06 (6Н, т., Гц); 1J3 1,70 (8Н, м.); 2,30-2,90 (12Н, м.); 3,15 , кв., Гц); 3,18 (2Н, кв., Гц); 1|,Ю , т., J 6 Гц);

, , „.-..,..,.. 1,1б (2Н, т., Гц); 5,1 (2Н, м 5,60 (1Н, м.).

Указанный выше своболный амин (365 мг, 0,75 ммоль) растзоряют в

3,5 М растворе хлористого водорода о метеиоле, растворитель отгоняют и получают продукт 131 С 11 мг, 36,8% в расчете на соединение 26).

Пример 58. Синтез 5-т-буток- сикарбониламино-1-метансульфонилокси пентанд.

При охлаждении льдом к раствору 5 т-бутоксикарбониламино-1-пентанола (3, г, 15,0 ммоль) и триэтиламина (3,036 г, 30,0 ммоль) в дихлорметане (100 мл) прибавляют метансульфонил- хлорид (k, г, 36,0 ммоль). Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. После завершения реакции к реакционной смеси прибавляют воду. Всю смесь экстрагируют дихлорметаном Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный таким образом сырой продукт очищают колоночной хромато- графией (силикагель г, элюент - н-гексан:этилзцетат 2:1) и получают целевой продукт (3,18 г, 81%, бесцветное масло) .

ТСХ (силикагель , н-гексан:этилаце тат 2:1, ,}4.

ЯМР (90 МГц, CDC13): 1,23-1,8 (6Н, м., СН2 х 3); 1 ,M (9Н, с., СНд у. 3 ; з,02 (ЗН, с.); 3,08 (2Н, к, CHZN-CO ; i4,33 (2H, т., СНЈ0) ; 4,30 (1Н, широки,-, NH).

ПК (,-ленка) 3370; 2972, 2020 , 1705.

Эксперимент 1. Эксперимент по внутривенному введение препарату (метод испытания).

С использованием самцов морских свинок массой г проверялась активность ин -и6ирования аритмии (про тивоаритмии), спровоцированный аконитином. Подопытных животных анестезировали уретаном (1 г/кг внутрибрюшин но в.6.), с помощью нитевидных кристаллов, внедренных в конечности получали электрокардиограмму. В яремную вену каждого животного предварительно вставляли полиэтиленовый катетер для введения испытываемых лекарств. Аритмия вызывалась с помощью внутривенного введения аконитина (30 мкг/кг растворенного в физиологическом солевом растворе. Испытываемые лекарст- венные препараты вводились внутривенно за 5 мин до введения аконитина. Оценка противоаритмической активности проводилась с помощью измерения

0

5

0

5

времени, прошед.-ет, от введения аконитина /г,о появления экстрасистоле (ЕС) и времени, прошедшего от введение аконитина до появления желудочковой тахикардии (УТ). Испытываемые лекарства растворялись в физиологическом солевом растворе и вводились внутривенно в дозе 1 мг/кг. Контрольной группе вводили внутривенно физиологический солевой раствор в том же объеме,

Результаты показаны в табл. 1.

Показаны периоды времени, которые заняло появление ЕС и УТ, при этом eperfR в контрольной группе принималось за 100% (в расчете на наблюдаемых индивидуальных животных, у которых была аритмия). При этом числовые величины, данные со скобками, являются величинами, полученными делением числа наблюдаемых опытных животных, имеющих аритмию на число опытных животных.

Таблица 1

30

45 5

40

45 5

50

Эксперимент 2. Эксперимент при оральном введении.

Испытание проводилось с той же моделью аритмии, и в случае внутривенного введения, с использованием морских свинок, которых держа

3-1 ли в голоде в течение 2Ц ч. Испытываемое соединение вводилось через рот за 1 ч до введения аконитина через полиэтиленовый зонд без анестезии. Через 30 мин после орального введения испытываемого лекарства подопытных животных обрабатывали таким же образом при анестезии уретаном, как и в экспериментах по внутривенному введению. Испытываемое лекарство растворялось в чистой воде. Животным в контрольной группе вводили чистую воду через зонд в том же объеме, что и испытываемое лекарство.

Результаты показаны а табл. 2 (показаны периоды времени до появления ЕС и УТ, при этом время в контрольной группе принималось за 100%).

Таблица 2

Эксперимент 3. Острая токсичность. , Использовали самцы мышей С1-1СР (6 шт.) и самцы крыс (8 шт.), каждая в еозрасте 5 недель. Соединение 26, полученное в примере 10, вводили орально каждому животному в дозе 1000 мг/кг, 4Q но даже через ч ни одно животное не погибло.

и выделяют.целевой продукт в виде

Изобретение позволяет получать соединения, обладающие высоким проти- 45 свободного основания или, в случае воаритмическим действием с низкой ток- необходимости, соединение формулы I, сичностью.

содержащее защищенную аминогруппу, подвергают реакции удаления защитной группы,с последующим переводом, в случае необходимости, полученного со динения формулы I в его кислотно- аддитивную соль.

Формула изобретения

.

Способ получения замещенных производных амина общей формулы I

8 «4

О

Rl-NllCOCM2Cll2

;N-A--Y

R2-NHC.OCIi2CH2

о

86

где R, и R,

4 Л2 означают линейный или

разветвленный С4 злкил; А - алкиленовая группа, содержащая от 2 до 5 атомов углерода, или, если она имеет 2 атома углерода, она может быть замещена фенильной группой или пиридильной группой, причем указанная фенильная группа является незамещенной или замещена галогеном или алкилом;

Y - аминогруппа, бензиламиногруп- па или морфолиногруппа, или AnY вместе образуют пири- дилметильную группу,

или их кислотно-аддитивных солей, о т- личающийся тем, ито соединение общей формулы II О

Rt-NHCOCH2CH2

Н

R2-NHCOCH CH, ii

О

где Rj и Rg имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соедине и- ем формулы ИГ

, W4-A-Y,

где AnY имеют указанные значения; W4 - галоген или группа R -SOZ-0- где Rf - низший алкил или фенил, который может быть замещен низшим алкилом,

и выделяют.целевой продукт в виде

свободного основания или, в случае необходимости, соединение формулы I,

свободного основания или, в случае необходимости, соединение формулы I,

содержащее защищенную аминогруппу, подвергают реакции удаления защитной группы,с последующим переводом, в случае необходимости, полученного соединения формулы I в его кислотно- аддитивную соль.