Способ получения (4-пиперидинилметил- или гетеро)-пуринов или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, или стереоизомеров Советский патент 1990 года по МПК C07D401/12 A61K31/4188 A61K31/4523 A61P37/08 

меняется от 1 до 4, и эти гетероатомы выбирают из группы, куда входят кислород, сера и азот,, при условии, что не более двух атомов кислорода или серы присутствуют в цикле, и эти пяти- или шестизначные циклы возможно сконденсированы с пяти- или шестичленны- ми карбоциклическими или гетероциклическими циклами, также содержащими несколько гетероатомов, число которых меняется от 1 до 4 и кото- , рые выбирают из группы, куда входят кислород, сера и азот при условии, что -з цикле присутствует не более двух атомов кислорода или серы, и если Het означает бициклическую кольцевую систему, то такая система может быть замещена вплоть до четырех заместителями, если Het означает моноциклическую кольцевую систему, то такая система может быть замещена вплоть до двух заместителями и эти заместители в Het выбирают из группы, куда входят двухвалентный радикал Х, где X независимо принимает значение 9 ранее указанные для X, галоид, С(-С -алкил, ,- -алкилоксигруппа, гидроксил,, меркаптогруппа ,С f -алкилтиогруппа, нитрогруп- па, аминогруппа, моно- или ди-СЦ-С -алкиламиногруппа является членом группы, в которую входят фенил, фенил, .замещенный одним-двумя заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, куда входят галоид, гидроксил, С С4

С 7-С 4-алкилокси-алкил,

группа, аминогруппа, при

условии, что

5

0

5

I) если I., - водород или Т Z -C X t-Y, где Y отличен от простой связи, Z 0 и X 0, тогда г 0; II) если Lf - галоид, гидроксил, С -С -алкилоксигруппа, меркаптогруппа, С -Сд-алкилтио- группа, изоцианатогруппа, иэотиоцианатогруппа или Het присоединен к СГН по атому азота и где г 0, тогда Т означает простую связь или радикал формулы -С (X)-Y-j . Ill) если Т означает Y, где Y отличен от простой связи, или Т означает радикал формулы -Z-C(X)-Y-, где Y отличен рт простой связи, тода

IV) если Ц - водород, тогда г / Ј 0 или , или Т отличен от простой связи, или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, или стереоизоме- ров, отличающийся тем, что N-алкилируют пиперидин общей мулы II

R,

К

1

i

-А. л

0

5

0

R.

В и А , А „-А А j имеют

ГДе R 1 , К.ф ОИЛ,-П Ј-Л j.

указанные значения реагентом формулы L, - СуН4г- Т - -CSX3 - W,

где г, S, Т и L, имеют указанные значения и означают реакционно- способную отщепленную группу такую, как галоид или сульфо- нилоксигруппа,

в инертном в условиях реакции растворителе и при желании превращают соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль с кислотой реакдией с соответствующей кислотой или наоборот соль с кислотой реакцией со щелочью превращают в свободное основание.

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений и касается получения новых (4-пиперидинилметил- или гетеро)-пуринов, их фармацевтически приемлемых солей с кислотами или стереоизомером, обладающих противогистаминными свойствами. Сущность изобретения: -алкилируют пиперидин в инертном в условиях рекции растворителе и при желании превращают соединения в фармацевтически приемлемую соль с кислотой реакцией с соответствующей кислотой или наоборот соль с кислой реакциии со щелочью превращают в свободной основание. 11 табл.

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений и касается получения новых (4-пипери- динилметил- или гетеро)-пуринов, их

фармацевтически приемлемых солей с кислотами или стереоизомеров, обладающих противогистаминными свойствами.

Цель изобретения - синтез новых пиперидинилпуринов по своим свойствам превосходящих структурный аналог, обладающий аналогичными свойствами. (

Получение промежуточных соединений.

Пример 1. Смесь 3,7 ч. 2-пиридинметанамина, 4,1 ч. 4,6-ди«- хлорпиримидин-5-амина, 3,03 ч. N,N- диэтилэтанамина и 150ч. воды перемешивают 8 ч при комнатной температуре. После охлаждения смесь перемешивают в течение суток. Полученный продукт отфильтровывают, промывают водой и высушивают в течение суток в вакууме при 80°С с получением 5,35 ч. (90,8%) б-хлор-N - (4-фторфенил)метилJ-4,5- -пиримидиндиамин, т.пл. 244, (промежуточное соединение 2); б-хлор-N - -(2-фуранилметил)-4,5-пиримидинди- амин, т.пл. 138,7°С (промежуточное соединение 3); 6-хлор-Ы4-(2-тиенил- метил)-4,5-пиримидиндиамин, т.пл

10

15

20

порциями в атмосфере азота 9,86 ч. тетрагицроалюмината лития. Смесь перемешивают 6ч, после чего добавляют порциями дополнительно 10ч. тетра- гидроалюмината алюминия и перемешивание продолжают 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разлагают водой, слои разделяют, водную фазу экстрагируют тетрагидрофура- ном, объединенные органические слои высушивают, фильтруют и испаряют. Остаток перекристаллизовывают из ацето- нитрила. Полученный продукт отфильтровывают и высушивают с получением 18 ч. (63,5%) Nг-Г(4-фторфенил)-метил J-4 ,5-пиримидиндиамина (промежуточное соединение 12).

Применяя приведенную методику и используя эквивалентные количества исходных соединений также получают следующее соединения: К-(4-амино-6- -гидрокси-5-пиримидинил)-4-фторбенз- амид (промежуточное соединение 13)

165,5°С (промежуточное соединение 4); 25 и 6-амино-5-{(4-фторфенил)-метил} б-хлор-N -С(5-метил-2-фуранил)метилJ- аминоj-4-пиримидинол (промежуточное

-4,5-пиримидиндиамин (промежуточное соединение 5); б-хлор-N -(2-пирази- нилметил)-4,5-пиримидиндиамин (промежуточное соединение 6); 6-хлор-К - - ( 4 - тиа з ол или е тил) -4,5 -пиримидиндиамин, т.пл. 145,5°С (промежуточное соединение 7); б-хлор-N - (4-метоксифенил) метилJ-4,5-пиримидиндиамин, т.пл. 183,5°С (промежуточное соединение 8) и (Х4-фторфенил)метилJ-6-метил- -4,5-пиримидиндиамин (промежуточное соединение 9).

Аналогичным способом получен также б-хлор-N4- С(2,4-диметилфенил)ме- тилJ-4,5-пиримидиндиамин (промежуточное соединение 10).

Пример 2. К перемешиваемой смеси 20,2 ч, 4,5-пиримидиндиамяна, 40 ч. пиридина , и 144 ч. NjN-диме- тилформамида прибавляют по каплям при Ю°С раствор 24,2 ч. 4-фторбензоил- хлорида в 36 ч. К,К-диметилформамида. После окончания прикапывания перемесоединение 14).

Пример 3. Смесь 62,2 ч. 6- -хлор-N -(2-пиридинилметил)-4,5-пири30 мидиндиамина, 3 ч. 4%-ного раствора

тиофена в метаноле, 20 ч. окиси каль- - ция и 400 ч. воды гидрируют при нормальном давлении и 50°С в присутствии в качестве катализатора 5ч. 10% пал, ладия на угле. После поглощения paci- считанного количества водорода, катализатор отфильтровывают, а фильтрат испаряют с получением 63,5 ч. (100%) в остатке N -(2-пиридинилметил)-4,5дд -пиримидиндиамина (промежуточное соединение 15).

Аналогичным способом также получают промежуточные соединения: (4- -фторфенил) -метил J-U, 5-пиримидинди-- 45 амин в виде остатка (16); (2-фура- нилметил)-4,5-пиримидиндиамин, т.пл. 116,4°С (17); К4--(2-тиенилметил)-4,5- -пиримидиндиамин (18); N4- (5-метил- -2-фуранил)метил }-4,5-пиримидиндиами:;

шивание продолжают 30 мин при комнат- 50 (19); N -(2-пиразинилметил)-4,5-пири- ной температуре, после чего добавляют мидиндиамин в виде остатка (20); (4-метоксифенил)метил -пиримидиндиамин (21) nN -(4-тиазолилметил)600 ч. воды. Образовавшийся продукт отфильтровывают и высушивают с получением 30 ч. (70%) К-(4-амино-5-пи- римидинил)-4-фторбензамида (промежуточное соединение 11).

К перемешиваемой смеси 30 ч. N-(4- -амино-5-пиримидинил)-4-фторбензамида и 360 ч. тетрагидрофурана добавляют

-4,5-пиримидиндиамин (22); N4-(2,4- ,, -диметилфенил)-метил }-4,5-пиримидиндиамин (промежуточное соединение 23). Пример 4. Смесь 8,72 ч. N - - (4-фторфенил)метил }-4, 5-пиримидиндиамина, 63 ч. сероуглерода и 45 ч.

0

5

0

порциями в атмосфере азота 9,86 ч. тетрагицроалюмината лития. Смесь перемешивают 6ч, после чего добавляют порциями дополнительно 10ч. тетра- гидроалюмината алюминия и перемешивание продолжают 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разлагают водой, слои разделяют, водную фазу экстрагируют тетрагидрофура- ном, объединенные органические слои высушивают, фильтруют и испаряют. Остаток перекристаллизовывают из ацето- нитрила. Полученный продукт отфильтровывают и высушивают с получением 18 ч. (63,5%) Nг-Г(4-фторфенил)-метил J-4 ,5-пиримидиндиамина (промежуточное соединение 12).

Применяя приведенную методику и используя эквивалентные количества исходных соединений также получают следующее соединения: К-(4-амино-6- -гидрокси-5-пиримидинил)-4-фторбенз- амид (промежуточное соединение 13)

5 и 6-амино-5-{(4-фторфенил)-метил} аминоj-4-пиримидинол (промежуточное

соединение 14).

Пример 3. Смесь 62,2 ч. 6- -хлор-N -(2-пиридинилметил)-4,5-пиримидиндиамина, 3 ч. 4%-ного раствора

тиофена в метаноле, 20 ч. окиси каль- ция и 400 ч. воды гидрируют при нормальном давлении и 50°С в присутствии в качестве катализатора 5ч. 10% палладия на угле. После поглощения paci- считанного количества водорода, катализатор отфильтровывают, а фильтрат испаряют с получением 63,5 ч. (100%) в остатке N -(2-пиридинилметил)-4,5-пиримидиндиамина (промежуточное соединение 15).

Аналогичным способом также получают промежуточные соединения: (4- -фторфенил) -метил J-U, 5-пиримидинди-- амин в виде остатка (16); (2-фура- нилметил)-4,5-пиримидиндиамин, т.пл. 116,4°С (17); К4--(2-тиенилметил)-4,5- -пиримидиндиамин (18); N4- (5-метил- -2-фуранил)метил }-4,5-пиримидиндиами:;

- (4-метоксифенил)метил -пиримидиндиамин (21) nN -(4-тиазолилметил)-4,5-пиримидиндиамин (22); N4-(2,4- -диметилфенил)-метил }-4,5-пиримидиндиамин (промежуточное соединение 23). Пример 4. Смесь 8,72 ч. N - - (4-фторфенил)метил }-4, 5-пиримидиндиамина, 63 ч. сероуглерода и 45 ч.

М,1Я-диметилформамида перемешивают i 3 ч при температуре кипения. После охлаждения реакционную смесь переносят в воду. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают и высушивают с получением 10,1 ч. (78,9%) 9-С(4-фторфе- нил)метил3 9Н-пурин-8-тиола (промежуточное соединение 24).

К перемешиваемой смеси 4,6 ч. гид- роокиси калия и 200 ч. воды добавляют порциями 1,7 ч. йодметана, после чего прибавляют по каплям 3,8 ч. 9-(4-фторфенил)-метил -9и-пурин-8-тиола.

i

После завершения прикапывания смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают и высушивают с получением ч. (73,9%) 9- С(4-фторфенил) метил -8-ме- тилтио-9Н-пурина, т.пл. 167,1°С (промежуточное соединение 25).

Пример 5. Смесь 26 ч. метилового эфира 3-метил-4-оксо-1-пипери- динкарбоновой кислоты, 16,5 ч. бенэ- метанамина, 2 ч. 4%-ного раствора тиофена в этаноле и 200 ч. метанола гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии в качестве катализатора Зч. 10% палладия на угле. После поглощения рас- считанного количества водорода ката- лизатор отфильтровывают, а фильтрат испаряют досуха с получением 40,2 ч. метилового эфира З-метил-4-(фенил- метил) амино J-1-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка (промежуточное соединение 26).

Смесь метилового эфира З-метил-4- - (фенилметил)амино -1-пиперидинкар- боновой кислоты (40 ч.) и 160 ч. мета нола гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии в качестве катализатора 10% палладия на угле (2 ч.). После поглощения рассчитанного количества водо- рода катализатор отфильтровывают, фильтрат испаряют досуха. Остаток перегоняют (т.кип. 80°С при 0,1 мм Hg). Дистиллат подвергают дальнейшей очистке с помощью газовой хроматографии (215°С 10 фунтов/дюйм2 0,7 ати с получением 8,6 ч. метилового эфира 4- -амино-З-метил-1-пиперидинкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 27)

К перемешиваемой и охлаждаемой (-10°С) смеси 138,6 ч. сероуглерода, 113,8 ч. N,N -метантетраилбис (цикло- гексанамина) и 450 ч. тетрагидрофуран прибавляют при той же температуре по

-

$

5

каплям 106 ч. метилового эфира 4-ами- но-З-метил-1-пиперидинкарбоновой кислоты. Затем реакционную смесь доводят до комнатной температуры, при которой перемешивают 1 ч. Смесь испаряют и остаток перемешивают в 2,2 -оксибис- пропане. Выпавший осадок отфильтровывают и фильтрат испаряют с получением 141,1 ч. (100%) метилового эфира цис- -4-изотиоцианато-3-метил-1-пиперидин- карбоновой кислоты (промежуточное соединение 28) .

Применяя ту же методику и используя эквивалентные количества соответствующих исходных продуктов получают также следующие промежуточные соединения: (цис- +транс-)-метиловый эфир 4-амино-З-метил-1-пиперидинкарбоновой кислоты, т.кип. 136 - 140°С (водоструйный насос) (29) и метиловый эфир (цис-+ транс-)-4-изотиоцианато- -3-метил-1-пиперидинкарбоновой кислоты (30) в виде остатка.

4 П р и м е р 6. Смесь 42,5 ч. N -(2-фуранилметил)-4,5-пиримидинди- амина, 50,5 ч. этилового эфира 4-изо- тиоцианато-1-пиперидинкарбоновой кислоты и 630 ч. тетрагидрофурана перемешивают 48 ч при температуре кипения смеси. После охлаждения полученный продукт отфильтровывают, промывают тетрагидрофураном и 1,1 -оксибисэта- ном и высушивают с получением 86,4 ч. (96,2%) этилового эфира 4-Ј((2- -фуранилметил)аминоJ-5-пиримидинил амино)тиооксометил амино V-1-пиперидинкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 31).

Аналогичным способом получают следующие соединения (табл. 1).

Аналогичным способом также получают следующие промежуточные соединения; N-(4-амино-6-гидрокси-5-пиримидинил)- -N- (4-фторфенил)метил}-К -(фенил- метил) -4 -пиперидинил иомочевина, т.пл. 192,9°С (А2); этиловый эфир 4- (( (4-амино-6-гидрокси-5-пиримиди- нил)(4-фторфенил)метил амино гио оксо- метил -амино)-1-пиперидинилкарбоновой кислоты (43); этиловый эфир 4-(4- - { (2,4-диметилфенил)метил амино}-5- -пиримидинил)аминотиооксометил}амино J- -1-пиперидинкарбоновой кислоты (44).

Пример 7. Смесь 52,4 ч. хлоргидрата 1-(фенилметил)-4-пипери- динуксусной кислоты, 38,7 ч. (4- -фторфенил)метил -4,5-пиримидиндиами- на и 765 ч. хлористого фосфорила пе

ремешивают 30 мин при температуре кипения смеси. Затем реакционную смесь испаряют, а остаток разлагают ледяной водой. Полученный продукт после обработки гидроокисью натрия экстрагируют дихлорметаном. Экстракт проминают водой, сушат, фильтруют и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси трихлорметана с метанолом, насыщенной аммиаком (95:5 по объему). Чистые фракции собирают и элюент испаряют. Остаток кристаллизуют из ацето- нитрила. Полученный продукт отфильтровывают и сушат с получением 37 ч. (61%) N-(4-J(4-фторфенил)метилJaMH- но}-5-пиримидинил)-1-(фенилметил)-4- -пиперидинацетамида, т.пл. 157,3°С (промежуточное соединение 45).

Пример 8. К перемешиваемой смеси 14,2 ч. изоцианатаэтана, 29,2 ч азида натрия и 135 ч. сухого тетраги

дрофурана добавляют раствор 39 ч. хлористого алюминия в 225 ч. сухого тетрагидрофурана. Полученную смесь перемешивают в течение суток при кипячении. Затем реакционную смесь охлаждают и подкисляют 6 н.раствором соляной кислоты. Полученную смесь испаряют досуха и полученный продукт экстрагируют четыре раза 2-пропано- ном. Объединенные экстракты сушат в течение суток с получением 18 ч. (65%) 1-этил-1,4-дигидро-5Н-тетразол -5-она (промежуточное соединение 46)

К перемешиваемому раствору 109 ч. 1,2-дибромэтана и 21,2 ч. карбоната натрия в 5 ч. воды и 18 ч. Ы,М-диме- тилформамида добавляют по каплям при мерно при 40°С раствор 22,5 ч. 1-этил-1,4-дигидро-5Н-тетразол-5-она в 5 ч. воды и 27 ч. NjN-диметилформ- амида. После завершения прикапывания смесь перемешивают в течение суток при 40°С. Затем органическую фазу отделяют, сушат и перегоняют с получением 9,8 ч. (22%) 1-(2-бромэтил)- -4-ЭТИЛ-1,4-дигидро-5Н-тетразол-5- -она, т.кип. 110 С при 0,1 мм Hg (промежуточное соединение 47).

Пример 9. Смесь 50 ч. 2-ти азоламина, 76 ч. 3-ацетил-4,5-дигидро-2(ЗН)-фуранона, 1,2ч. концентрированной соляной кислоты и 270 ч. ме- тилбензола перемешивают с кипячением 2 ч. ,используя ловушку для воды. Реакционную смесь охлаждают и при тем0

,

0

5

0

5

0

5

0

5

пературе между 20 и прибавляют 340 ч. хлористого фосфорила. Полученную смесь медленно нагревают до 100- 11 0°С, после чего перемешивают 2 ч при той же температуре. Реакционную смесь испаряют, а остаток переносят в смесь размельченного льда и гидроокиси аммония. Полученный продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием для вымывания смеси трихлорметана с метанолом (95:5 по объему). Чистые фракции собирают и элюент испаряют. Остаток кристаллизуют из смеси 2-пропанола и . 1,1 -оксибисэтана с получением 36 ч. 6-(2-хлорэтил)-7-метил-5Н-тиазоло (3,2-а)-пиримидин-5-она (промежуточное соединение 48).

Пример 10. Смесь 20,65 ч. 1-(фенилметил)-4-пиперидинуксусной кислоты в виде хлоргидрата, 19,5 ч. б-хлор-N4- С(4-фторфенил)-метил J-4,5- -пиримидиндиамина и 510 ч. хлористого фосфорила перемешивают с кипячением 13 ч. Затем реакционную смесь испаряют, остаток переносят в ледяную воду и обрабатывают гидроокисью натрия.

Полученный продукт экстрагируют 4-ме- тил-2-пентаноном. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием для вымывания насыщенной аммиаком смеси трихлорметана и метанола (97:3 по объему). Собирают первую фракцию и элюент испаряют с получением 23,6 ч. (75%) 6-хлор-9-(4-фторфенил) метил J-8- 1-(фенилметил)-4-пиперид и нил метил -9Ч-пурина в виде маслянистого остатка (промежуточное соединение 49).

Аналогичным способом также получают следующие промежуточные соединения: 6-хлор-7- (4-фторфенил)метил J-8- 0(фенилметил)-4-пиперидинил ме- тил |-7Н-пурин (50); 9-(4-фторфенил) метил -6-метил-8- 1-(фенилметил)-4- -пиперидинил метил -9Н-пурин в виде маслянистого остатка (51).

Пример 11. Смесь 36 ч. К- -(4- {(4-фторфенил)метил амино}-5-пи- римидинил)-1-(фенилметил)-4-пиперидин- ацетамида и 935 ч. хлористого фосфорила перемешивают с кипячением 8 ч. После охлаждения реакционную смесь испаряют. Остаток разлагают ледяной водой и обрабатывают раствором гидро

окиси натрия. Полученный продукт экстрагируют 4-метил-2-пентаноном. Экстракт сушат, фильтруют и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием для вымывания насыщенной аммиаком смеси трихлорметана с метанолом (97:3 по объему). Чистые фракции собирают и элюент испаряют. Остаток перемешивают в 2,2 -оксибиспропане. Полученный продукт отфильтровывают и кри - сталлизуют из ацетонитрила. После фильтрования и высушивания получают 10,6ч. (30,4%) 9-(4-фторфенил)метил J- 8 - { 1 - ( фенилме тил ) -4 -пип ери д и- нил метил }-9Н-пурина, т.пл. 136,4°С (промежуточное соединение 52).

Пример 12. Смесь 12,6 ч. 1-(фенилметил)-4-пиперидинола, 3,2 ч. 50%-ной дисперсии гидрида натрия и. 200 ч. К,М-диметилацетамида перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Затем порциями прибавляют 18 ч. 9- С(4-фторфенил)метил }-8-(метилтио)- -9Н-пурина и перемешивание продолжают 4 ч при комнатной температуре. Реак- ционную смесь переносят в воду, продукт отфильтровывают и переносят в трихлорметан. Органический слой промывают водой и фильтруют через диато мовую землю. Фильтрат сушат, фильтруют и испаряют. После кристаллизации из ацетонитрила продукт фильтруют и сушат с получением 16,75 ч. (61,1%) 9-С(4-фторфенил)метил -8- 0-(фенил- метил) -4-пиперидинил JOKCH 9Н--пурина, т.пл. 117°С (промежуточное соединение 53) .

Пример 13. К перемешиваемо смеси 13 ч. 9-С(4-фторфенил)метилJ- -9Н-пурин-8-тиола и 300 ч. воды прибавляют 2 ч. гидроокиси натрия. Полученную реакционную смесь фильтруют через диатомовую землю. После испаре ния остаток переносят в метилбенаол и растворитель снова испаряют (эту операцию повторяют дважды). Остаток переносят в 27С ч. М -диметилацет- амида, после чего прибавляют 19,3 ч. 1- (4-метилфенилсульфонил J-4-пипери- динол в виде метансульфоната (сложный эфир). Смесь перемешивают 2 сут- при 60°С, после чего реакционную смесь переносят в воду и продукт экстрагируют 4-метил-2-пентаноном. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и испаряют с получением 27 ч. (100%) 4-(9-1(4-фторфенил)ме

5

JQ 5 -Q .

тил -9Н-пурин-8-ил тио)-1- -метил- фенил) сульфонил гиперидина (промежуточное соединение 54),I

Пример 14. Смесь 4 ч, этилового эфира 4-({4-(2-феранилме- тил)-амино -5-пигимидинил}амино)тио- оксометил амино}-1-пиперидинкарбоно- вой кислоты, 6 ч. окиси ртути (II) и 80 ч. этанола перемешивают 2 ч при температуре кипения. Полученную смесь фильтруют в горячем состоянии через НуЈ1о®и фильтрат испаряют. Остаток кристаллизуют из смеси ацетонитрила с этанолом. Продукт фильтруют и сушат с получением 0,8 ч. (21,5%) этилового эфира 4- {С9-(2-фуранилметил) -9Н-пурин-8-ил амино -1 -пиперидинкар- боновой кислоты, т.пл. 171,9°С (промежуточное соединение 55).

Применяя ту же методику и используя эквивалентные количества соответ-- ствующих исходных соединений получают также этиловый эфир 4-( 9-Ј(4-фторфенил) метил }-9Н-пурин-8-ил -амино)-}- -пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл. 174,5°С (промежуточное соединение 5б5 .

Пример 15. Смесь 24 ч. 4- -(4- (фенилметил)аминоJ-5-пирими- динилj-амино )тиооксометилДамино }-1 -пиперидинкарбоновой кислоты в виде этилового эфира, 24 ч. окиси ртути (II) и 240 ч. метанола, насыщенного аммиаком, перемешивают сутки при температуре кипения. Затем реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии и испаряют. Остаток переносят в смесь трихлорметана с этанолом. После про- ; мывания водой органический слой испаряют и остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт фильтруют и сушат с получением 20,3 ч. (92,1%) этилового эфира (фенилметил)- -9H-nypHH-8-nriJaMHHo j-1 -пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл, 156,9°С (промежуточное соединение 57).

Аналогичным способом получают следующие промежуточные соединения: этиловый эфир (2-тиенилметил)-9Н- -пурин-8-илЗ-амино J-1-пиперидинкарбоновой кислоты (58) в виде остатка; этиловый эфир 4-ЈЈ9-(2-пиридинилме- тил)-9Н-пурин-8-ил анино -1-пиперидин- карбоновой кислоты (59); этиловый эфир 4-(Ј9- (5-метил-2-фуранил)метил -9Н-пурин-8-ил }амино)-1-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка (6C)j этиловый эфир (2-пираэинилме-. i тил)-9Н-пурин-8-ил }-амино }-1-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка (61); этиловый эфир 4-Ј(9-метил-9Н- -пурин-8-ил)амино |-1-пиперидинкарбо- новой кислоты, т.пл. 169,6°С (62); этиловый эфир 4-(9- С(4-метоксифенил) метил }-9Н-пурин-8-ил}амино)- -пипе- ридинкарбоновой кислоты, т.пл. 168,1° С (63); N- С1-(фенилметил)-4-пиперидинил -9Н-пурин-8-амин, т.пл. 276,1°С (64).

Пример 16. Смесь 15,7 ч. этилового эфира 4- ( { С4-(циклопропил- амино)-5-пиримидинш амино|тиооксоме- тил )аминоJ-1-пиперидинкарбоновой кислоты, 20. ч. окиси ртути (II), 40 ч. этанола и 135 ч. М,М-диметилацетамида перемешивают сутки при 80 С. Полученную реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии через диатомовую землю. Фильтрат переносят в воду и продукт экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат, фильтруют и испаряют. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт фильтруют и сушат с получением 2,2 ч. (14,1%) эти- левого эфира 4-(9-циклопропил-9Н-пу- рин-8-ил)амино -1-пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл. 177°С (промежуточное соединение 65).

Аналогичным способом получают так- же этиловый эфир 4-fЈ9-(4-тиазолилме- тил)-9Н-пурин-8-ил}амино J-1-пиперидинкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 66) .

Пример 17. Смесь 13 ч. метилового эфира цис-4-(Ј(4- (4-фторфе- нил) метилЗамино)-5-пиримидинил )аминоЗ тиооксометил амино )-3-метил-1 -пиперидинкарбоновой кислоты, 13ч. окиси ртути (II), 0,1 ч. серы и 160 ч. метанола, насыщенного аммиаком, перемешива- юг 0,5 ч при температуре кипения. Пот лученную реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии через диатомовую землю и фильтрат испаряют. Остаток переносят в воду и продукт экстраги- руют трихлорметаном. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и испаряют. Остаток осаждают 1,1 -оксибис- этаном. Продукт фильтруют и сушат с получением 7 ч. (58,5%) метилово- го эфира цис-4-(9-С(4-фторфенил) метил -9Н-пурин-8-ил у-амино)-3-метил- -1-пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл. 152, (промежуточное соединение 67) .

Аналогичным способом получают также следующие промежуточные соединения: 7- (4-фторфенил)метил J-N- 1-(фе- нилметил)-4-пиперидинил -7Н-пурин-8-амин, т.пл-. 251, 1°С (68); метиловый эфир (цис- + транс-)-4-(Ј-9-(4-фтор- фенил)метил }-9Н-пурин-8-ил амино)-3- -метил-1-пиперидинкарбоновой кислоты (69); этиловый эфир 4-(f9- С(2,4-ди- метилфенил)метил}-9Н-пурин-8-ил}-амино)- -пиперидинкарбоновой кислоты (70); этиловый эфир 4-({9- С(4-фт6 р- фенил)метил }-9Н пурин-8-ил }метилами- но)-1-пиперидинкарбоновой кислоты (71).

Пример 18. Смесь 88,8 ч. этилового эфира 4-((4-амино-6-гид- рокси-5-пиримидинил)(4-фторфенил) метллДамино}тиооксометилуамино)- -пиперидинкарбоновой кислоты, 88 ч. окиси ртути (II), 0,1 ч. серы и 1200 ч. этанола перемешивают сутки при теп- пературе кипения. Полученную реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии через диатомовую землю и фильтрат испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием для вытеснения насыщенной аммиаком смеси трихлормета- на с метанолом (95:5 по объему). Чистые фракции собирают и элюент испаряют. Остаток кристаллизуют из этил- ацетата. Полученный продукт отфильтровывают и сушат с получением 50,7 ч. (66,1%) этилового эфира 4-(7-амино- -1- (4-фторфенил)метил J-оксазоло }5,4- - пиримидин-2(1Н) -илиден JaMHHo)-1 -пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл. 174,6°С (промежуточное соединение 72) .

Смесь 50,7 ч. этилового эфира 4- -(7-амино-1- (4-фторфенил)метилJOK- сазоло 5,4-d пиримидин-2-(1Н)илиденJ- амино J-1-пиперидинкарбоновой кислоты и 3050 ч. хлористого фосфора перемешивают 90 мин при температуре кипения. Полученную реакционную смесь испаряют, остаток переносят в ледяную воду. Полученную смесь обрабатывают гидроокисью аммония. Продукт экстрагируют 4-метил-2-пентаноном. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием для вымывания насыщенной аммиаком смеси трихлорметана с метанолом (95:5 по объему). Чистые фракции собирают и элюент испаряют. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продук фильтруют и сушат с получением 21,6ч.

(41,5%) этилового эфира 4-({б-хлор- -7- С(4-фторфен л)метил -7Н-пурин-8- -ил )амино)-1-пиперидинкарбоновой кис

лоты, т.пл. 126,6°С (промежуточное соединение 73).

Применяя ту же методику и используя эквивалентные количества соответствующих исходных продуктов, получают также следующие промежуточные соеди нения: 1- (4-фторфенил)метил J-2, гидро-2 С1-(фенилметил)4-пипериди- нш имино}оксазоло 5,4-с1 }пирнмидин-4-амин, т.пл. 178, (74); 6-хлор-7- - С(4 фтор-фенил)метилJ-N- fl -(фенилме- тил)-4-пиперидинил }-7Н-пурин-8-амин, т.пл, 248,6°С (75).

Пример 19. Смесь 16ч. 6- -хлор-7- (4-фторфенил)метилД-8- -(фенилметил)-4-пиперидинил метил }- -7Н-пурина, 4,65 ч. этилхлорформата и 180 ч. метилбенэола перемешивают 2 ч при температуре кипения. После охлаждения реакционную смесь обрабатывают гидроокисью аммония и продукт экстрагируют этил бензолом. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и испаряют с получением 18,7 ч. (100%) этилового эфира 4-f6-хлор-7- -фтор- фенил) метил }-7Н-пурин-8-ил}-1 пип ери- динкарбоновой кислоты в виде остатка (промежуточное соединение 76).

Аналогичным способом получают также

следующие промежуточные соединения: этиловьй эфир 4-({9- 4-фторфенил)метил} -б-метил-ЭН-пурин-З-ил метил) -1 -пипе- ридинкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 77); этиловый эфир 4-(f6- -хлор-9- С(4-фторфенил)метил -9Н-пу- рин-8-ил у-метил)-1-пиперидинкзрбоно- вой кислоты в виде остатка (промежуточное соединение 78).

Пример 20. Смесь 24,8 ч.

40

45

4-(9- (4-фторфенил) метил J-9H-nypHH -8-ил 1 тио) -1 - Ј(4-метилфенил) сульфо- нил пиперидина и 300 ч. уксусной кислоты, насыщенной бромистым водородом перемешивают сутки при комнатной температуре. После испарения остаток переносят з воду. Полученную смесь обрабатывают раствором гидроокиси натрия и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт подкисляют соляной кислотой и экстрагируют водой. Водный слой об- рабатывают раствором гидроокиси натрия и продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией на 55 силикагеле с использованием для вымывания сначала- смеси трихлорметана с метанолом (95:5 по объему), затем

5

-

. 5

№

iv 35 „

0

40

45

55 смеси трихлорметана с метанолом, насыщенной аммиаком (90:1 0 по объему). Чистые фракции собирают и элюент испаряют. Остаток кристаллизуют из аце- тонитрила. Продукт отфильтровывают и сушат с получением 3 ч. (17,4%) 9- -(4-фторфенил)метил J-8-(4-пипериди- нилтио)-9Н-пурина, т.пл. 113,5еС (промежуточное соединение 79).

Аналогичным способом получают также 9-(X4-фторфенил)метил Т-8-(4- -пиперидинсульфонил)-9Н-пурин (промежуточное соединение 80).

Пример 21. Смесь 60,5 ч. этилового эфира (2-фуранилме- тил)9Н-пурин-8-ил амино}-1-пипери- динкарбоновой кислоты, 90 ч. гидроокиси калия, 800 ч. 2-пропанола и 20 ч. воды перемешивают 48 ч при тем пературе кипения. Затем реакционную смесь испаряют, остаток переносят в воду при перемешивании. Продукт отфильтровывают и сушат с получением первой фракции 36,2 ч 9-(2-фуранил- метил)-М-(4-пиперидинил)-9Н-пурин-8- -амина в виде полугидрата. Водную , фазу экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат, фильтруют и испаряют. Маслянистый остаток перемешивают в ацетонитрил-е и 2,2 -окси- биспропане. Продукт отфильтровывают и сушат с получением второй фракции в 5,6 чл 9-(2-фуранилметил)-И-(4-пи- перидинил)-9Н-пурин-8-амина. Общий выход 41,8 ч. (86%) полугидрата 9-(2- -фуранилметил)-К-(4-пиперидинил)-9Н- -пурин-8-амина, т.пл. 164,1°С (промежуточное соединение 81).

Применяя ту же методику и используя эквивалентные количества соответствующих исходных продуктов также получают следующие промежуточные соединения: дкхлоргидрат 9-Ј(4-фторфенил) метил }-К-(4-пиперидинил)-9Н-пурин-8- -амина, т.пл. 275°С (82); К-(4-пипе- ридинил)-9-(2-тиенилметил)-9Н-пурин- -8-амин, т.пл. 189,6°С (83); N-(4-rm- перидинил)-9-(2 пиридинилме тил)-9Н-- -пурин-8-амин, т.пл. 194,8°С (84); 9- С(5-метил-2-фуранил)метил )-Н-(4-пи- перкдинил)-9Н-пурин-8-амин, т.пл, 165,Г С (85); К-(4-пиперидинил)-9-(2- -пиразинилметил)-9Н-пурин-8-амин в виде остатка (86); и 9- (4-метоксифе- нил)метил -N-(4-пиперидинил)-9Н-пурин- -8-амин, т.пл. 144,1°С (87); 9-(2,4- -диметилфенил)метил -М-(4-пиперидинил)-9Н-пурин-8-амин (88).

рин-8-амина, 1 ч. карбоната натрия и 45 ч. М,К-диметилацетамида перемешивают сутки с нагреванием при 90°С. Затем реакционную смесь переносят в воду и полученный продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силика- геле с применением для вымывания насыщенной аммиаком смеси трихлорметана с метанолом (95:5 по объему). Чистые фракции собирают и элюент испаряют. Остаток кристаллизуют из ацетонитри- ла. Продукт отфильтровывают и высушивают с получением 0,9 ч (31,6%) 2- -метил-3- 2-((2-пиpaзинилмeтил)- -9H-пypин-8-илJaминo}-1 -пиперидинил ) этил }-4Н-пиридо 1, 2-а }-пирамидин-4- -она, т.пл. 180,1°С (соединение 27). Данные по другим соединениям представлены в табл. 4.

Аналогичным способом получают также следующие соединения (табл. 5).

Аналогичным способом получают также следующие соединения: 3-f2- 4-(9- -(4-фторфенил)метил}-6тидрокси-9Н- -пурин-8-ил -метил)-1-пиперидинил этил)-6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-4Н- -пиридо (1,2-аJ пиримидин-4-он, т.пл. 171,1°С (соединение 48); (f9- - (4-фторфенил)метил}-6-метокси-9Н- -пурин-8-ил }-метил)-1-пиперидинил пропил У-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол- -2-она (Е)-2-бутендиоат (2:3), т.пл. 179,9°С (соединение 49); 9-(4-фтор- фенил)метил J-N-.fi- 2-(4-морфолинил) этил -4-пиперидинил -9Н-пурин-8-амин, т.пл. 176, (соединение 50); полугидрат 7-метил-6- 2-((2-тиенил- метил)-9Н-пурин-8-ил амино }-1-пиперидинил) этил }-5Н-тиазоло 3,2-а пирами- дин-5-она, т.пл. 104,5°С (соедине- ние 5); 1-этил-4-((Г9-(4-фтор- гфенил)метил -9Н-пурин-8-ил}амино)-1- -пиперидинил этил}-1,4-дигидро-5Н- -тетраэол-5-он, т.пл. 160,3 С (соедине ние- 52); 3-(({9-(4-фторфенил) метил.-9Н-пурин-8-ил1-амино)-1-пиперидинил этил)-2,4-(HI, ЗН)-хиназолин- ,дион, т.пл. 241°С (соединение 53). Пример 32. Смесь 1,8 ч. 1- -(3-хлорпропил) -1,3-дигидро-2Н-бен- зимидазол-2-она, 2,7 ч. 9- (4-фтор- фенил)метил J-8-(4-пиперидинилметил)- -9Н-пурина, 1 ч. карбоната натрия и 45 ч. Ы,Ы-диметилформамида перемешивают сутки при 70°С. После охлаждения реакционную смесь переносят в

0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

воду и продукт экстрагируют трижды хлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикаге- ле с использованием для вымывания насыщенной аммиаком смеси трихлорметана с метанолом (95:5 по объему). Чистые фракции собирают и элюент испаряют. Остаток превращают в этаноле в соль (Е)-2-бутендионовой кислоты. Соль фильтруют и высушивают с получением 2,85 ч. (45,9%) (Е)-2-бутендио- ата (9- (4-фторфенил)метилJ-9H- -пурин-8-ил метил)-1-пиперидинилJnpo- пил-1,3-дигидро 2Н-бензимидазол-2-она (1:2), т.пл. 186,2°С (соединение 54).

Аналогичным способом получают также следующие соединения: 1-f/:-f4-({9- -(4-фторфенил)метил 7-9Н-пурин-8-ил}- амино)-1-пиперидинил э тил 1-1,3-дигид- ро-2Н-бензимидамол-2-он, т.пл. 242,4° С (соединение 55); (9- - Ј(4-фторфенил)метил 6-гидрокси-9Н- -пурин-8-ил - метил) -1 -пиперидинил про- пил }-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2- -он, т.пл. 245,8°С (соединение 56).

Пример 33. Смесь 1,2 ч. бром-1-пропана, 3,26 ч. 9-(4-фторфенил) метил -N-(4-пиперидинилметил)-9Н- -пурин-8-амина, 1,5 ч. гидрокарбоната натрия и 40 ч. этанола перемешивают при температуре кипения 1 ч. Затем реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии через диатомовую землю и фильтрат испаряют. Остаток переносят в воду и продукт экстрагируют 4-метил-2-пентаноном. Экстракт сушат, отфильтровывают и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием для вымывания насыщенной аммиаком смеси трихлорметана с м.етанолом (95:5 по объему). Чистые фракции собирают и элюент испаряют. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают и высушивают с получением 0,8 ч. (22%) 9(4-фторфенил) метил J-N- 1 - ( 2-пропенил) -4-пи- перидинил -9Н-пурин-8-амина, т.пл. 144,8вС (соединение 57).

Аналогичным способом получают также (Е)-2-бутендиоат-4-({9-(4-фторфе- нил)метил}-9Н-пурин-8-кл |амино)-N-(1- -метилэтил)-1-пиперидинпропанамида (1:2), т.пл. 202,5°С (соединение 58).

Пример 34. Смесь 3,46 ч. N-(дигидро-3,З-дифенил-2(ЗН)-фурани- лиден)-М-метилметанаммонийбромида,

-j15812

3,1 ч. М-(4-пиш ридинил)-9-( 2-ририди- нилметил)-9И-пурин-8-амина, 1,5 ч. карбоната натрия и 45 ч. М,Н-диметил- ацстамида перемешивают сутки при 8(1 °С. После охлаждения реакционную смесь переносят в воду и продукт - экстрагируют 4-метил-2-пентаноном. Экстракт сушат, фильтруют и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием для вымывания насыщенной аммиаком смеси трихлорметана с метанолом. Чистые фракции собирают и элюент испаряют. Остаток кристаллизуют из ацето- нитрила. Продукт отфильтровывают и высушивают с получением 4,1 ч. (71%) М,К-дйметил-о/, /-дифенил-4-ц 9- (2- -пиридинилметил)-9Н-пурин-8-ил но)-1-пиперидинбутанамида, т.пл.

10

15

191,6°С (соединение 59). Данные по

20

другим соединениям табл. 6.

приведены в

Аналогичным способом получают так- -уе же следующие соединения: N.N-r-три- метил-V,/-дифенил-4- 9-(2-пиридинил- метил)-9Н-пурин-8-илЗамино J-1-пипери- динбутанамид, т.пл. 143°С (соединение 68) . i

Применяя методику любого из примеров 27-33 с использованием соответствующих исходных продуктов получают также следующие соединения: 9-(4- -фторфенил)метилJ-N- 1-( 1 -метилэтил) - -4-пиперидинил -9Н-пурил-8-амин,

30

35

(соединение 88); (9- (4-фторфенил ) метил |-9Н-пурин-8-ил1 амино)- -1-пип еридинил этил }-/.-тифенкарбокс- амида (Е)-2-бутендиоат (1:2) моногидрат, т.пл. 135,2°С (соединение 89); ({9-(4-фторфенил)метилЗ 9К- -пурин-8-ил амино)-1-пиперидинил J этилJ-2-тиазолкарбоксамида (Е)-2-бу- тендиоат (1:2), т.пл. 184,8°С (соединение 90); 2-амино-М- 2- 4-({9-С(4- -фторфенил)метил -9Н-пурил-8-ил}-ами- но) -1 -пиперидиния)этил J бенэамида (Е) -2-бутендиоат (2:5), т.пл. 16Ь°С (соединение 91); N-((Ј9-(5-фтор- фенил)метил -9Н-пурил-8-ил}амино -1 - -пиперидинил этил)-N-метилтиомочеви184, (соединение 69); 7-(4- на, т.пл. 204,8°С (соединение 92);

- ГлГ-У Г«л -/ ,..ч

т. пл.

-фторфенил)метил J-8- (1-метил-4-пипе- ридинил)амино 3-7Н-пурин-6-ол, т.пл. 255вС (соединение 70); 9-(4-фторфенил) -метил}-8- (1 -метил-4-пиперидинил) метил 3 9Н7Пурин-6-ол, т.пл. 218,5°С (соединение 71); 9- (4-фтор- фенилметил J-N- {1 - 2- ( 2-пиридинил)

40

N- 2- 4-(9- (4-фторфенил)метил J-9H- -пурин-8-ил1метил)-1-,- 9- (4-фторфе- нил)метил J-N-( 1-2 2- С( 1 Н-имидазо D,5-c (пиридин-2-ил) амино тил-4-пи- перидинил }9Н-пурин-8)-амина (Е)-2-бу- тендиоат (1:3) моногидрат, т.пл. (соединение 93); 9-(4-фторфеэтил -4-пиперидинил } 9Н-пурин-8-амин; нил)метил J-1,9-дигидро-8- 1-(фенил- - 4-л (-„„„„ои,,0 -п . 45 метил)-4-пиперидинил метил }-бН-пурилт.пл. 173, (соединение 72); 9-(2 -фуранилметил) 2-(2-пиридинил)- -этил J4-пиперидинил у-9Н-8-пурин-8- -амнн, т.пл. 145,3°С (соединение 73);

N-{1- 2-(2-пиридинил) этил 1-4-пипери- сл /„.nt. . ff. . r ...

i п /ч «..„50 (соединение 95): 4-ГГ4-(Г7-Г(4-(Ьтппдинил )9-(2-тиенилметил)-9Н-пурил-8-- - VL v

-амин, т.пл. (соединение 74); N-f1 (2-пиридинил)этил J-4-пипери- динил J-9-(2-пиридинилметил)-9Н-пурин- -8-амин, т.пл. 164°С (соединение 75) ; 9- ( 5-метил-2-фуранил) метил {1 - 2- -(2-пиридинил)этилJ-4-пиперидинил А,

, т.пл. 196, (соединение 94); ,9- К4-фторфенил)метил J-8- ( 1 -12-(4- -гидроксифенил)этил -4-пиперидинил j метил)9Н-пурин 6-ол, т.пл. 214,8°С

. - - --.- фенил)метил 7Н-пурин-8-ил амимо)-1т.пл. 228°С

-9Н-пурил-8-амин, т.пл. 163,2°С (соединение 76)-; 4-({9- U4-фторфенил)

пиперидинил}метил Яфенол, (соединение 96).

Фармакологические примеры.

Полезные антигистаминные свойства соединений формулы (I), которые можно использовать как активный компонент в фармацевтических препаратах,

24

0

5

0

метил}-9Н-пурин-8-ил} амино)-1-пипери- динэтанол, т.пл. 158, (соединение 77); 9-(4-фторфенил)-метилJ-N- (2-пилеридиниламино) -пипетшдинил -9Н-пурил-8-амин, т.пл. 164,1°С (соединение 78), Данные по другим соединениям приведены в табл. 7.

Аналогично получают соединения: 9-(4-фторфенил)метил J-N-(1-f2-(2-ти- азолиламино)этил}-4-пиперидил -9Н-8- -амин, т.пл. 165°С (соединение 86); 9-(2-фуранилметил)-К-( (2-ти- азолил) амино}пентил j-4-пиперидинш1 - -9Н-пурин-8-амин, т.пл. 188,5°С (соединение 87); ((4-фторфе- нил)метил -9Н-пурин-8-амино -1-пиперидинил) этил }-3-фуранкарбоксамида (Е)-2-бутендиоат (1:2), т.пл. 133вС

е

0

35

(соединение 88); (9- (4-фторфенил ) метил |-9Н-пурин-8-ил1 амино)- -1-пип еридинил этил }-/.-тифенкарбокс- амида (Е)-2-бутендиоат (1:2) моногидрат, т.пл. 135,2°С (соединение 89); ({9-(4-фторфенил)метилЗ 9К- -пурин-8-ил амино)-1-пиперидинил J этилJ-2-тиазолкарбоксамида (Е)-2-бу- тендиоат (1:2), т.пл. 184,8°С (соединение 90); 2-амино-М- 2- 4-({9-С(4- -фторфенил)метил -9Н-пурил-8-ил}-ами- но) -1 -пиперидиния)этил J бенэамида (Е) -2-бутендиоат (2:5), т.пл. 16Ь°С (соединение 91); N-((Ј9-(5-фтор- фенил)метил -9Н-пурил-8-ил}амино -1 - -пиперидинил этил)-N-метилтиомочевина, т.пл. 204,8°С (соединение 92);

на, т.пл. 204,8°С (соединение 92);

- ГлГ-У Г«л -/ ,..ч

0

N- 2- 4-(9- (4-фторфенил)метил J-9H- -пурин-8-ил1метил)-1-,- 9- (4-фторфе- нил)метил J-N-( 1-2 2- С( 1 Н-имидазо D,5-c (пиридин-2-ил) амино тил-4-пи- перидинил }9Н-пурин-8)-амина (Е)-2-бу- тендиоат (1:3) моногидрат, т.пл. (соединение 93); 9-(4-фторфе /„.nt. . ff. . r ...

, т.пл. 196, (соединение 94); ,9- К4-фторфенил)метил J-8- ( 1 -12-(4- -гидроксифенил)этил -4-пиперидинил j метил)9Н-пурин 6-ол, т.пл. 214,8°С

(соединение 95): 4-ГГ4-(Г7-Г(4-(Ьтпп- - VL v

. - - --.- фенил)метил 7Н-пурин-8-ил амимо)-1т.пл. 228°С

пиперидинил}метил Яфенол, (соединение 96).

Фармакологические примеры.

Полезные антигистаминные свойства соединений формулы (I), которые можно использовать как активный компонент в фармацевтических препаратах,

что демонстрируют следующие испытания.

Пример 35. Защита крыс от летальности, вызываемой соединением 48/80.

Соединение 48/80, представляющее собой смесь олигомеров, образующихся при конденсации 4-метокси-Н-метилбен- эолэтанамина с формальдегидом, явля- ется сильнодействующим агентом, вы.деляющим гистамин (Int.Areh, Allergy Защита от коллапса, приводящего к летальному исходу, вызываемого со .единением 48/80, является простым способом количественной оценки анти- гистаминной активности испытуемых соединений.,В опытах использовались инбредные самцы крыс Wistar массой 240-260 г. Крысам не давали есть в течение ночи, после чего их переносили в лабораторное помещение, в котором поддерживалась температура 21±1 С и относительная влажность 65 + 5%. Крысам вводили подкожно или орально испытуемое соединение или растворитель (0,9%-ный раствор Nad). Через час после этого им вводили внутривенно непосредственно перед этим раство

С НуОСОCHjOCOCHjOCOс н осоСаН/)СОН 2-Пиразинил-СК 4-F-C H4-CH2 --N C-N C3-СН j- 4-F-C H +-СН г--N ON CН 4-CH30-CtH 4-CH2--N C-N CН 4-Тиазолил-СМ г--N C-№ Cрённое в воде соединение 48/80 в количестве 0,5 мг/кг (0,2 мл/100 г массы) . В контрольных опытах, в которых 250 животным, обработанным растворителем, вводили стандартную дозу соединения 48/80, через 4 ч выживало не более 2,8% крыс. Поэтому за критерий защитного действия препарата принимали выживание животных через 4 ч.

Значения для соединения формулы (I) приведены в табл. 8. Эти значения представляют собой те количества испытуемых соединений (в мг/кг массы), которые защищают 50% подопытных животных от летального исхода, вызываемого соединением 48/80.

Пример 36. Сравнительные данные (табл. 9).

а)предлагаемые соединения.

б)известные соединения (табл. 10). Данные по токсичности. Испытуемые

соединения вводили крысам в различных дозах, определяли при этом значение Д°3У в мг/кг массы,при которой 50% подопытных животных погибало (табл. 11).

Т а б л и ц а 1

R

1

Цис- Цис + транс

27

1581221

Ri

At

fc

cHj-O-tf-iUH

x-/ HiHVk.

A:

28 Таблица 2

At

k.

A:

СН9- CH9R

R

Таблица .4

Таблица

.31

1581221

О СН.

32 Таблица

33 Таблица

Соединение по.

L

(СН2)2 4-FC HfCHj

IN

QpCH2-CH2 f Vwi-CH9-CH9 Ау-гн

UJj- 2 2 п iT CH.c

JNT

A-CKjO-C H -CH rCH4 r N- CH,

J

1581221

34 Продолжение табл.8

Т а л и ца 9

R

LD 48/80 test

0,04

0,01

0,02 0,01

- 35

I

f Н-СН2-СН2 4-F-ctH4-c

ЧГ

CH

fr

4-F-ceH4-i

Л

tf-CH2-CH2 Г lTCH2o,i6

4-CH 30-C4 H 4-CH 2

Таблица 11

Соединение Величина LDj,,, РезультатыПредельная

мг/кг теста 48/80,безопасная

величина EDконцентрация мг/кг

75400,

172400,

141400,

115400,

7440 0,

Составитель Г. Жукова Редактор Н, Яцола Техред М.Моргентал Корректор А. Обручал)

Заказ 2026 Тираж 323Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж--35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. Гагарина,101

LD50 48/80 test

c

CH.

0,08

i

CH0,16

CHo

.

0,16