Изобретение касается новых N-гете роциклил-4-пиперидинаминов, обладающих биологической активностью.
Цель изобретения - синтез новых гетероциклических соединений, обладающих более .высокой активностью по сравнению со структурным аналогом, обладающим тем же видом активности, н А. Получение промежуточных соединений.
Пример 1. К перемешиваемому и нагреваемому () раствору 41,3ч 1Н-бензимидазол-2-амина в 162 ч. N,N диметилформамида (ДМФА) по частям до бавляют в течение 40 мин 12 ч,60%-но дисперсии гидрида натрия. После завершения добавления перемешивание при продолжают в течение 30 мин После охлаждения до 40°С по каплям в течение 25 мин добавляют раствор 50 1-(хлорметил)-3-фторбензола в 9 ч. ДМФА и 36 ч. метилбензола. После завершения добавления содержимое перемешивают в течение 1,5 Чь при 50- 65 С. Реакционную смесь охлаждают и добавляют воду. Твердый продукт реакции отфильтровьшают и кристаллизуют из смеси диизопропиловогр эфира, тетрагидрофурана и метанола. Про дукт реакции отфиЛьтровьшают и пере- кристаллизовывают из метилбензола (толуола), получая 34,8 ч, 1-(3-фтор метил)-метил -1Н-бензимидазол-2-ами- на, т. пл. 188,. (1).
Подобным путем получен также 2т хлор-1-(4-фторфенилметил)-1Н-бензи- мидазол (2).
П р и м е р 2. Смесь 20 ч. 1-С(3- фт орфенил)-метил 1-1 Н-бензимидазол- 2-амина, 495 ч. метилбензола и 1 ч, 4-метилбензолсульфоновой кислоты перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч в атмосфере азота и с использованием водоотделителя. Затем к смеси по каплям добавляют раствор 15,4 ч. этилового эфира 4-оксо-1-пиперидинкарбоновой кислоты в 45 ч. метилбензола и перемешивание при температуре кипения с обратным холодильником продолжают в течение 23 ч. Смесь охлаждают, фильт рздот и фильтрат выпаривают. К маслянистому остатку добавляют 120 ч. ме- тан1эла. После охлаждения до по частям добавляют 3,04 ч. боргидрида натрия. После завершения добавления содержимое перемешивают в течение 2,15 ч. при 18°С и в течение 65,40 ч
5 0 5 о
при комьатной температуре. Остаточную смесь разбавляют водой и продукт реакции экстрагируют хлороформом.
Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают, получая 17,2 ч. (60%) эти- i лового эфира 4- С1- (3-фт.орфенил)- метил -1Н-бензимидазол-1-ил 3-амино}- 1-пиперйдинкарбоНовой кислоты, т.пл.
0 184,6 С (3). ПримерЗ. К перемешиваемой и охлаждаемой смеси 4 ч. гидроокиси натрия в 60 ч. воды добавляют последовательно 7,9 ч. сероуглерода и 17,2 ч. этилового эфира 4-амино-1- пиперидинкарбоновой кислоты при температуре ниже 10°С. Перемешивание продолжают в течение 30 мин при этой температуре. Затем к смеси по каплям добавляют 10,9 ч. этилового эфира хлоругольной кислоты (экзотермическая реакция: температура повышается примерно до 35°С). После завершения реакции продолжают перемешивание в течение 2 ч, при 60°С. Реакционную смесь охлаждают и продукт реакции экстрагируют метилбензолом. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают, получая 22 ч. (100%) этилового эфира 4-изотиоцианато-1-пиперидинкарбоновой кислоты (4) .
П р и м е р 4. Смесь 90 ч. 4-хлор- 3-нитропиридина, 71 ч, 4-фторбензол- метанамина, 63 ч. карбоната натрия и 900 ч. N N-диметилацетамида (ДМАА) перемешивают в течение 1 ч, при 50 С. Воду добавляют и продукт реакции экстрагируют с помощью 4-метил-2-пента- нона. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт реакции отфильт- ровьюают и высушивают, получая 106 ч. (75%) N- (4-фторфенил)-метилJ-3-нитро- -4-пиридинамина, т. пл. 136, (5).
Подобным путем получены также:
N3- (4-фторфенил)-метил -2,3-пири- диндиамин (6);
N- (4-фторфенил)-метил -4-нитро- З-пиридинамина-1-оксид (7);
Ы-(2-нитрофенил)-2-фуранметанамин, т. пл. 85, (8);
N-(З-нитро-2-пиридинил)-2-пиридин- метанамин, т. пл. 113,6 С (9);
2-нитро-Ы-(2-тиенилметил)-бензол- амин (10);
3-нитро-Н-(2-тиенилметил)-2-пири- динамин, т. пл. (11);
4-фтор-К-(4-метокси-2-нитрофенил)- бензолметанамин (12-);
5
0
5
0
5
К
А-фтор-Ы-(| +-метш1 2-нитр фрнил)- беизолметанамин (13);
2,6-дифтор-Ы-(2-нитрофенил)-бен- золметанамин (14);
4-фтор-Ы-(5 метокси-2-нитрофенил)- бензолметанамин (15).
Приме р5. К перемешиваемому и охлаждаемому () раствору 8,7 ч, N- (4-фторфенил)-метил -4-нитро-3- пиридинамина-1-оксид и 150 ч. хлороформа по капл.ям добавляют раствор из 10.,2 ч. треххлористого фосфора и 75 ч. хлороформа. После завершения добавления смеси позволяют до- стигнуть комнатной температуры и перемешивание, продолжают в течение 1 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают и растворитель вьшаривают. Остаток перемешивают в хлороформе. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 9 ч. монохлоргид- рата N- (4-фторфенил)-метил -4-нитро- 3-пиридинамина (16).
П р и м е р 6. Смесь 125 ч. 3- нитро-Ы-2-(тиенилметил) 2-пиридин- амина и 560 ч. метанола, насьщенного аммиаком, гидрируют при обычном давлении и комнатной температуре с помо- щью 10 ч. 5%-ного катализатора пластины на древесном угле. После поглощения вычисленного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток пере- мешивают в течение ночи в диэтиловом iэфире. Продукт реакции отфильтровы- :вают и высушивают под вакуумом при , получая 77 ч. (70,8%) N2-(2- .тиенилметил)-2,3-пиридиндиамина,
)т. пл. 92,ГС (17).
Подобным путем получены также:
(4-фтopфeнил)-мeтил -3,4- |пиpидиндиaмин, т.пл. 163,7°С (18);
0 5 0 5
0 g 0
5
Д6
N-(2-ф ура НИЛ метил)-1,2-бсн ).пдц.1- МИ11 (19);
монохлоргидрат N - (4-фторфенил- метил -3,4-гтаридиндиаг1ина, т. пл. 208, (20);
№ -(2-пиридилметил)-2,3-пиридин- диамин, т. пл, 134., 9° С (21);
№ --(2-фуранилметил)-2,3-пиридин- диамин (22) ;
ц (2-тиенилметил) 1,2-Сензолдиа- мин (23);.
N -(4-фторфенил)-метил -4-меток- си-1,2-бензолдиамин (24);
N - С(4-фторфеннп)-метилj-4-метил- 1,2-бензолдиамин (25);
N -(2,6-дифторфенил ) метил -1,2- бензолдиамин (26);
U2- (4-фторфенил)-метил -4-меток- . си-1,2-бензолдиамин (27).
. П р и м е р 7. Смесь 54 ч. этилового эфира 4-изотиоцианата-1-пипери- динкарбоновой кислоты, 48 ч. N -(2- ,фуранилметил)-2,3-пиридиндиамина и 450 ч. тетрагидрофурана перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь вьшаривают и остаток кристаллизуют из смеси ацетона и Д1тазопропилового спирта. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 76 ч. (75%) этилового эфира (2- фуранилметил) -амино -3-пиридишш J- аминотиоксометил -амино -1-пипери- динкарбоновой кислоты, т. пл. 132,7 С (28).
Следуя подобной методике и используя эквивалентные количества соответ- ствуюших исходных веществ были получены также соединения, приведенные в табл. 1.
. Т а б л и ц а 1
Изобретение касается заме 11енных гетероциклических веществ, в частности соединений общей формулы L- N NP V. W lNRj -Y-,. ft, 5 где А/-АД-АЗ-А группа: а) б) -N CH-CH CH; в) г) д) -СН-СН- , в которых один или два атома водорода могут быть замещены независимо друг от друга галоидом, С -Cg- алкилом или С,-С -алкоксигруппой; R,H, С,-С апкил; С j-C -ц-алкил, фенил (он может бьп-ь моно- или диза- мещен галоидом или С,-С -алкилом, Cf-Сб-алкоксилом, N0 или NH), С - С -алкил; замещенный тиенил; фуранил; С -С -алкил; замещенньш фуранил; тиа- золнл, пиридинил; или к ил; L -Het-Y-AnK или -Het ZС(Х), в которых или 1-3; ,-С -алкодиил; , или S, N, или NRj, или простой связью; R С -С -алкил, фенил С -С -апкил; С ,- С -нлкилоксикарбонил, фенилкарбонил; {П-С -алкил-аминотиокарбонил; лород или NH; Z-кислород, NH или простая связь, Het-5-членный гетероцикл, имеющий не менее одного азота, который может быть замещен или сконденсирован с бензольным, причем Het связан с через атом углерода при условии, что, когда A,-A -Aj-A4 имеет структуру а и б, тогда Het не является 1-(С ,-С -алкш1)-пирролш1ом; или указанная группа а и б при L Het-Y-Aлк и , тогда Het не является 1Н-бензимидазолил-2-илом, или их фармацевтически приемлемых солей кислот или их стереоизомерных форм, которые как биологически активные вещества могут быть использованы в медицине. Цель изобретения - создание более активных веществ указанного класса. Синтез новых веществ ведут алкилированием соответствующего замещенного пиперидина с помощью L-W, где L - см. выше; W - галоид, в инертном растворителе с вьиелением целевого вещества в свободном виде, или в виде необходимой кислотной соли, или превращением ее обратно в основание обработкой щелочью, или в виде стерео- изомеров. Новые вещества в сравнении с аналогами проявляют антигиста - минное и серотонин-антагонистическое действие при дозах 0,02-0,16 мг/кг при токсичности LD о 0 мг/кг (коэф- - ,фициент безопасности более 63-8000) и могут быть использованы для лечения аллергических заболеваний. 10 табл. § СО 4 4ib О СО 4;: О5 см
Шз-снг-о-с-к
О
н
с-к
1Ш-С -КН-Н
2-а
4- (4-Фторфенил)-метил -амино -3-пиридинил 166
3- (4-Фторфенил)-метил -амино -4-пиридинил
2- (2-Пиридйнилметил)-амино 3-пиридинил
2- С(2-Тиенилметил)-амино -фенил2-Г(2-Тиенилметил)-амино}-3-пиридинил2 -(4-Метоксифенш1) -метил -амино (-фенил
2- Г(4-Фторфенил)-метил -амино -5-метилфенил
2- {(2,6-Дифторфенил) -метил -амино -фенил
(4-Фторфенил) -метил -амино l-4-метоксифенил 2- (4-Фторфенш1)-метил -амино -5-метоксифенил
Примере. Смесь 28 ч. этилового эфира (2-аминофенил)-амино- тиоксометил -амино -1-пиперидинкар- боновой кислоты, 112 ч. йодистого метила и 240 ч. этанола перемеишвают и кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь выпаривают и остаток выливают в воду. Содержимое подщелачивают с помощью гидроокиси аммония и продукт реакции экстрагируют .хлористым метиленом. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток перекристаллизовы- вают из смеси изопропилового спирта и диизопропилового эфира. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают получая 7 ч. (28%) этилового эфира 4-(1Н-бензимидазол-2-ил-амино)1-пипе ридинкарбоновой кислоты (41).
CH3 CH,,.
451- (4-Фторфенил)-метил -1Н-имидазо4,5-с -пиридин-2-ил
продолжение табл.1
0
5
П р и м 8 р 9. Смесь 74 ч. этилового эфира (2-фуранилметш1)- амино -3-пиридинил -аминотиоксометил - амино -1-пиперидинкарбоновой кислоты, 96 ч. окиси ртути, 0,1 ч. серы и 800 ч. этанола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют над фильтром Гифло и фильтрат выпаривают. Остаток кристаллизуют из аце- тонитрила, получая 52,5 ч. (79%) этилового эфира 4-СШ-(2-фуранилметил)- ЗH-имидaзo-C4,5-b -пиpидин-2-илJ-aми- но -1-пиперидинкарбоновой кислоты, т. пл. 149, (42).
Подобным путем получены также соединения, приведенные в табл. 2. Таблица 2
3- и4 Фторфенил-)-метил -ЗН-имидазо- 4,5-с -пиридин-2-ил
3-(2-Пиридинилметил)-ЗН-имидаэо- 4,5-ЬJ- пиридин-2-ил
1-(2-Тиенилметил)-1Н-бензимидазол-2-ил
3-(2-Тиенилметил)-ЗН-имидазо- 4, пиридин-2-ил
1- (4-Метоксифенил)-метил -1Н-бензимидазсхл- 2-ил
1- (4-Фторфенил)-метил -5-метил-1Н-бензи- мидазол-2-ил
1(2,6-Дифторфенш1)-метш1 - 1Н-бензими- дазол-2-ил
1 - (4-Фторфенш1)-метил -6-метокси- 1Н-бензимидазол-2-ил
1- (4-Фторфенил)-метил -5-метокси-1Н- бензимидазол-2-ш1
Моногидратная соль дихлоргидрата.
Пример 10. Смесь 57,5 ч. этилового эфира 4-(1Н-бензимидазол-2 иламино)-1-пиперидинкарбоновой кислоты, 33 ч. хлоргидрата 2-(хлорметил) пиридииа, 43 ч. карбоната натрия, 0,1 ч. иодида калия и 630 ч. ДМФА перемешивают и нагревают в течение ночи при 70°С. Реакционную смесь охлаждают и выливают в воду. Продукт реакции экстрагируют с помощью 4- метил-2-пентанона. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. ОстаОчищенные фракции 35: ент выпаривают. Остат зуют из 4-метил-2-пен чая 30 ч. (40%) этило (2-пиридинил)-ме мидазол-2-ил -амино 0 боновой кислоты, т. Ш Следуя подобной ме зуя эквивалентные кол ветствующих исходных ,чают также соединения
,ток очищают с помощью колоночной хро- , магографии над силикагелем, используя табл. 3. -Таблица
1 r-v - CH3-CH2-0-C--Nj)(
1 R 2
1440346
. Продолжение табл.2
гТ Т
141,3 1А2,7
157,1 202,0 140,0
смесь хлороформа и метанола (96:4 по объему) в дсачестве элюента.
Очищенные фракции собирают и элю- ент выпаривают. Остаток кристаллизуют из 4-метил-2-пентанона, получая 30 ч. (40%) этилового эфира 4- (2-пиридинил)-метил -1Н-бензи- мидазол-2-ил -амино 1-пиперидинкар- боновой кислоты, т. Ш1. 161, (55). Следуя подобной методике и используя эквивалентные количества соответствующих исходных веществ, псхпу- чают также соединения, приведенные
табл. 3. Таблица
Пример 11. Смесь 30 ч. этилового эфира 4-Ctl-t(2-пиpидинкл)- мeтил -1 Н-бензимидазол-2-ил -амино - 1-пиперидинкарбоновой кислоты и
300 ч. 48%-ного раствора бромисто- ,водородйой кислоты в воде перемешивают и нагревают в течение 3 ч. при ;80°С. Реакционную смесь выпаривают и остаток кристаллизуют из метанола.
1440346
10 Продолжение табл.3
получая 41 ч. (93,2%) тригидроброми- да Н-(4-пиперидинил)-1-Г(2-пиридинил)- метилЗ-1Н-бензимидаэол-2-амина, т.пл.
295,9 С.
Следуя подобной методике и исполь- зуя эквивалентные количества соответствующих исходных веществ, получают также соединения, приведенные в
табл. 4.
Таблица 4
Приме
вого эфира 4-LCЗ-(2-фypaнилмeтитI)- ЗH-имидaзo СА,5-Ь -пиридин-2-ил -ами- нр -1-пиперидинкарбоновой кислоты, 50 ч. гидроокиси калия, 400 ч. изо- пропилового спирта и 20 капель воды перемеш1вают и кипятят с обратным холодильником в течение примерно 5 ч Реакционную смесь вьтаривают и к остатку добавляют воду. Продукт реакции экстрагируют дважды с помощью 4-метил-2-пентанона. Объединенные экстракты высушивают, фильтруют и выпаривают. Твердьй остаток перемешивают в ДИЭТШ1ОВОМ эфире.. Продукт реакции отфильтровьшают и высушивают получая 34 ч. (85%) 3-(2-фуранил- метил)-N-(4-пиперидинил)-ЗН-имидазо- t4,5-Ь -пиридин-2-амина, т. пл. 159,0 С (81).
Следуя подобной методике и исполь зуя эквивалентные количества соответствующих исходных веществ, получают гакже:
1-(2-фуранилметш1)-Н-1-(1-пипери- ;инил)-1Н-бензимидазол-2-амин, т. пл 211,0°С (82);
Ы-(4-пиперидинил)1-(2-тиенилметил 1Н-бензимидазол-2-амин (83);
N-(4-пиперидинил)-3-(2-тиенш1ме- тил)-ЗН-имидазо 4,5-Ъ -пиридин-2- амин, т. пл. 189.6-193,5 С (84):
1- С(4-метоксифенил)-метилJ-N- 1 (4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол-2амин, т. пл, 178,1 С (85);
моногидрат дигидрохлорида 1 С(4- фторфенил)-метил -Ы-метил-Ы-(4-пипе динил)-1Н-бензимидазол-2-амина, т. пл. 222,2°С (86);
1 - (4-фторфенил)-метил -5-метокс Н-(4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол- 2-амин (87);
1- (4-фторфенил)-метил -6-метокс N-(4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол- 2-амин (88);
0
5
0
5
i 0
5
5
0
N-(4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол- 2-амин (89).
В. Получение целевых соединений.
Пример 13. Смесь 3,48 ч. 5-(2-бромзтакси)-1-этил-1Н-тетразола, 9,30 ч. 1-(4-фторфенил)-мр.тилЗ-N- (4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол-2- амина, 4,7 ч. карбоната натрия и 135 ч. N,N-диметилформамида перемешивают и нагревают в течение 3 ч. при , После охлаждения реакционную смесь вьтивают в воду. Продукт реакции экстрагируют с помощью 4- метил-2-пентанона. Экстракт отделяют, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией над силикагелем, используя смесь хлороформа и метанола (97:3 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток допелнитаиьно очищают с помощью колоночной хроматографии (ЖХВП) над силикагелем, используя смесь хлороформа и метанола (96:4 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток превращают в соль (Е)-2-бутендики-- слоты (малеиновой кислоты) в среде метанола. Соль отфильтровывают и высушивают, получая 5 ч. (44,2%) (Е)- 2-бутендикислотной соли (2:5) N-fl 2- (1 -этш1-1Н-тетразол-5-ил)-окси - этил -4-пиперидинил -1-t(4-фтopфe- . шш)-метил -1Н-бензимидазол-2-ами- на, т. пл. 193,4 °С (соединение 1).
Подобным путем получены также: моногидрат (1Н-бензимидазол- 2-илметил)-4-пиперидинил -1-(4-фтop- фeнилмeтил)-1 Н-бензимидазол-2-амина, т. пл. 144,7 С (соединение 2);
1-(4-фторфенилметил)(4- фторфенилметил)-1Н-бензимидазол-2- илметил -4-пиперидинилЗ-1Н-бензимидазол-2-амин, т. пл. 183, С (соединение 3) ;
1-(4-фтopфeнилмeтил)(4- метил-1Н-имидазол-5-ил)-метил -4-пи- перидинил -1Н-бензимидазол-2- амин, т. пл. 228,3°С (соединение 4);
1-С(4-фторфенил)-метил J-N--П- 2-(4-мeтил-4-тиaзcшил)-этилJ-4-пи- пepидинил -1H-бeнзимидaэaп-2 a iин, т. пл. 153,5 С (соединение 5);
1-(2-фуранилметил)-Ы- 1-р2-(4- метил-5-тиазолил)-этил -4-пипериди- нилЗ-1Н-бензимидазол-2-амин, т. пл. 172, (соединение 6);
1-(2-фуранилметил)(4-метил- 1Н-имидазол-5-ил)-метил -4-пипериди- нил -1Н-бензимидазол-2-амин, т. пл. 242, (соединение 7).
Пример 14. Смесь 1,62 ч. 5- хлор-1-метил-4-нитро-1Н-имидазола, 3,67 ч. (2-aминoзтил)-4-пипepи- динил -3- (4-фторфенил)-метил -ЗН- имидазо-t4,5-b -пиридин-2-амина,
След% я подобной методике и исполь зуя эквивалентные количества соответ ствующих исходных веществ, получают также:
1- (4-фторфенил)-метил (1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)- амино -этил -4-пиперидинил -1Н-бен- зимидазол-2-амин, т. пл. 200,8°С 10 (соединение 9);
3- С(4-фторфенил)-метил -Н- 1- 3-(
тиазолш1)-амино -пропил 4-пипериди- нил -ЗН-и1«1дазо{4,5-Ь -пиридин-2- амин, т. пл. 169,3°С (соединение 10)
15 трихлоргидрат 1-C(3,4-димeтилфe- нил)-мeтил}-N- l- 2- (2-тиазолил)- аь1ино1-этил -4-пиперидинш1;1 1Н-бензи мидазол-2-амина, т. пл. 229,4°С (сое динение 11).
20 Пример15. Смесь 2,41 ч.
2-бром-5-метил 1,3,4-тиадиазопа, 5,5 ч. (2-аминоэтил)-4-пиперидинил:1 -1-{(4-фторфенш1)-метил -1Н-6ензи- мидазол-2-амина, 1,6 ч. карбоната
перемешивают и
ночи при 70 С. Реакционную смесь охперемешивают и нагревают в течение ночи при . Реакционную смесь
1,1 ч. карбоната натрия, 0,1 ч. иоди-25 натрия и 45 ч. Ы,Ы-диметилацетамида да калия и 90 ч. К,Ы-диметш1формамида нагревают в течение
выпивают в воду. Продукт
Продукт
30
лаждают и выпивают в воду реакции экстрагируют с помощью 4- метил-2-пентанона. Экстракт высушивают, фильтруют и вьптаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь хлороформа и метанола, насьщен- „ ного аммиаком (96:4 по объему) в качестве- злюента. Чистые фракции собирают и элюент йыпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила, получая 2,2 ч. (45%) 3-С(4-фторфенил)- метил -N- 1- С2- (l-мeтил-4-нитpo- 1H-имидaзoл-5-ил)-aминo -этил J-4- пиперидинил 1 -ЗН-нмидазол- 4,5-Ь-пири- дин-2-амина, т. пл. 198,7 С (соеди40
нение 8).
45
охлаждают и выпивают в реакции экстрагируют с помощью 4- метил-2-пентанона. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток Очищают с помощью колоночной хро матографии над силикагелем, используя смесь хлороформа и метанола, на- сьпценного аммиаком (96:4 по объему) в качестве элюеита. Чистые фракции собирают и элюент вьтаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила, получая 2,5 ч. (35,8%) 1-(4-фторфенил)-метил l-N-t1- 2- (5-метил-1,3,4- тиaдиaзcш-2-ШI)-aминo -этилJ-4-пипe- ридинил -1Н-бензимидазол-2-амина, т. пл. 190,б с (соединение 12).
Подобным путем получены соединения, приведенные в т;абл. 5.
нег -УН- (СН г) т-О
И 9 - Al
След% я подобной методике и используя эквивалентные количества соответствующих исходных веществ, получают также:
1- (4-фторфенил)-метил (1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)- амино -этил -4-пиперидинил -1Н-бен- зимидазол-2-амин, т. пл. 200,8°С (соединение 9);
3- С(4-фторфенил)-метил -Н- 1- 3-(2тиазолш1)-амино -пропил 4-пипериди- нил -ЗН-и1«1дазо{4,5-Ь -пиридин-2- амин, т. пл. 169,3°С (соединение 10);
трихлоргидрат 1-C(3,4-димeтилфe- нил)-мeтил}-N- l- 2- (2-тиазолил)- аь1ино1-этил -4-пиперидинш1;1 1Н-бензи- мидазол-2-амина, т. пл. 229,4°С (соединение 11).
Пример15. Смесь 2,41 ч.
2-бром-5-метил 1,3,4-тиадиазопа, 5,5 ч. (2-аминоэтил)-4-пиперидинил:1- -1-{(4-фторфенш1)-метил -1Н-6ензи- мидазол-2-амина, 1,6 ч. карбоната
перемешивают и нагревают в течение ночи при . Реакционную смесь
натрия и 45 ч. Ы,Ы-диметилацетамида
выпивают в воду. Продукт
охлаждают и выпивают в реакции экстрагируют с помощью 4- метил-2-пентанона. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток Очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь хлороформа и метанола, на- сьпценного аммиаком (96:4 по объему) в качестве элюеита. Чистые фракции собирают и элюент вьтаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила, получая 2,5 ч. (35,8%) 1-(4-фторфенил)-метил l-N-t1- 2- (5-метил-1,3,4- тиaдиaзcш-2-ШI)-aминo -этилJ-4-пипe- ридинил -1Н-бензимидазол-2-амина, т. пл. 190,б с (соединение 12).
Подобным путем получены соединения, приведенные в т;абл. 5.
Т а- блица 5
CH2-R °
Примечание: IIIIII
(Е)-2-бутендиоат (1:2) - cojLb малеиновой кислоты;
(Е)-2-бутендиоат (1:3);
- ииклогексанс.ульфамат (1:2).
III-циклогексансульфамат (1:2).
Подобным путем.получены также:
моногидрат трихлоргидрата 1-фенил N-C 1-Г2-(2-тиазолиламино)-этш1|-4-пи перидиНИЛ -1Н-бе зимидазол-2-амина, т. пл. 240, (соединение 41);
Н-С1-С2-(2-тиазапиламино)-этил - 4-пиперидинш:1-1Н-бензимндазол-2- амин, т. пл. 243,3 С (соединение 42)
цис-Н- 1- 2-(2-тиазолш1амино)- этил -3-метил-4-пиперидиннл -1-(2- тиенилметил)-1Н-бензимидазолил-2- амин, т. 41Л. 105, (соединение 43)
Пример 16. Смесь 2,5 ч. 2- бромтиазола, 8 ч. трибромгидрата N- 1-(2-аминозтил)-4-пиперидинил - 1-(4-тиазолилметил)-1Н-бензимидазол- 2-амина, 8 ч. карбоната натрия, 0,1ч иодида натрия и 67,5 ч. Н,К-диметил- ацетамида перемешивают в течение ночи при 140°С. Посл охлаждения добавляют воду. Продукт реакции экстрагируют с помощью 4-метил-2-пентано- на. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Маслянистый остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь хлороформа и метанола, насыщенного аммиаком (95:5 по объему) в качестве элюента. Чистые фракхщи собирают и элюент вьшаривают. Маслянистый остаток превращают в щавелевокислую соль в метаноле и зтаноле. Соль отфильтровьшают и высушивают.
получая 1,8 ч, щавелевокислой соли (2:5) К-Г1- С2-(2-тиазолиламино)b-lQ-NH-j jA.A,
.А
5
0
метилацетамида перемешивают и вают в течение ночи при 140 С.
0
5
0
5
N-.A,
зтил j-4-пиперидинил7 -1-(4-тиазолил- метил)-1Н-бензимидазол-2-амина, т. шт. 201,8°С (соединение 44).
Подобным путем получен также 1- (2-фуранилметил)-Ы-Г1-С2-(2-тиазолил- амино)-этил -4-пиперидинил -1Н-бен- зимидазол-2-амин,т.пл.153,1°С (сое- динение 45).
Пример 17. Смесь 2,5 ч. 2- «бромтиазола, 5,72 ч. 1-С(4-фторфе- нил)-метил -N- - С2-(метиламине)- 3 тил j-4-ПИП ериди нил -1Н-б е нзимида- зол-2-амина, 1,6 ч. карбоната натрия, 0,1 ч. иодида калия и 27 ч. М,Н-динагре-Реакционную смесь вьшивают в воду. Продукт реакции зкстрагируют с помощью 4-метил-2-пентанона. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь хлороформа и метанола (95:5 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из диэтилового эфира, получая 3,5 ч. (50%) 1- Г(4-фторфенш1)-метил J-N- Cl- (метил-2-тиазолил)-амино -этил - 4-пиперидинил -1Н-бензимидазол-2- амина, т. пл, 143,2°С (соединение 46)
Следуя подобной методике и, используя эквивалентные количества соответствующих исходных веществ, получают также соединения, приведенные в табл. 6..Таблица 6
CHz-R °
176,1178,9
194,2
58 59
1
II
111150,1
Основание 130,9 II202,4
Основание 123,7 I166,7
3-Хлорфенил СН СН-СН СН Основание 118,3 2-ИодфенилСН СН-СН СН I164,6
Примечание. - (Е)-2-бутендиоат (1:2) - соль маленновой
II
III
1824
Следуя методикам одного из примеров 13-17 и используя соответствующие исходные вещества получают также
N-tl-t2-(2-бензотиазолилокси)- этш12-4-пиперидинил7-1- С(4-фторфенил метил -1Н-бенэимидазоп-2-амин, т. пл (соединение 60):,
N-Cl- 2- (4-фторфенил)-метил 1Н-бензимидазол-2-ил -окси -этил - 4-пиперидинил 41-(2-фуранилметш1)- 1Н-бензимидазол-2-амин, т. пл. 182 (соединение 61);
1-U4-фторфенил)-метил -N- 1- 2- СС1 - Г(4-фторфенш1) -метил -1 Н-бензи- мидазол-2-Ш1 -окси -этил34-пипериди- нил -1Н-бензимидазол-2-амин, т. пл. 153°С (соединение 62);
(Е)-2-бутандиоат (1:2) (2-бензотиазолилокси-эт1тЗ-4-пипери- динил -1-(2-фypaнилмeтил)-1H-бeнзи- мидaзoл-2-aминa, т. пл. 166 С (соединение 63) ;
1-(2-фуранилметил)(2- тиазолилокси)-этил -4-пиперидинил - 1Н-бензимидазол-2-амин, т. пл. 137 С (соединение 64);
1- К4-фторфенил)-метил -М- 1- C2-(2-тиaзoлилoкcи)-этилj-4-пипepи- динил -1H-бeнзимидaзoл-2-aмин, т. пл. (соединение 65);
N- 1-С2- (2-бензоксазолил) этш1 -4-пиперидинил -1- (4-фторфе
Продолжение табл.6
176,1178,9
194,2
кислоты;
(Е)-2-бутендиоат (1:3);
этандиоат (1:3),- соль щавелевой кислоты.
40
:зО
)- .
-
45
50
55
нил)-метил -1Н-бензимидазол-2-амин, т. пл. 173 С (соединение 66);
N- (1-этш1-1Н-тетразол-5-Ш1)- тио -этил -4-пиперидинил -1- (4-фтор- фенил)-метил -1Н-бензимидазол-2- амчн, т. пл. (соединение 67); 1- (4-фторфенш1)-метил К1 -метил- 1 Н-имидазал-2-Ш1) -тио -зтил 4 пиперидинилЗ-1Н-бензимидазол-2- амин, т. пл. 150, (соединение 68); , (А-фторфенил)-метилJ- 1Н-бензимидазол-2-ш13-аминоj-1-пипе- ридинил -этил 1Н-индал-2-карбокса- мид, т. Ш1, (соединение 69);
N-C 1-С(4-фторфенил)-метил J- 1Н-бензимидазол-2-ш1 i-aминoJ-1-пи- пepидинил -зтил1 -1Н-индол-2-ацетамид, т. пл. 194°С (соединение 70);
(4-фторфенил)-метил - 1 Н-бензимидазол-2-ил З-аминоЗ -1-пипе- ридинил -этил -1-метил-1Н-ИНДОЛ-2- карбоксамид, т. пл. 140 С (соединение 71);
1- С(4-фторфенил)-метил (1Н-имидазол-2-иламино)-этил -4-пиперидинил -2Н-бечзимидазол -2-амин, т. пл. (соединение 72);
1 (4-фторфенил)-метил {(1 -метил-1 Н-имидаз ОЛ-2-ИЛ ) -амино - этилЗ-4-пиперидинил -1Н-бензимидазап- 2-амина полугидрат, т. пл. 85 С (соединение 73) ;
моногидрат 1 - (4-фторфенил) -метил - N-pl-p-ttl C 1-метил этил)-1Н-имида- зол2-ил}-амино -этил J-4-пиперидинил - 1Н-бенэимидазол-2амина, т. пл. 9l C (соединение 74);
дигидрат циклогексаисульфатама (1:3) 1- и4-фторфенил)-метилJ-N- 1- (4-фторфенил)-метил -1Н-ими- дазол-2-ил -амино -этил -4-пипериди- нил -1Н-бензимидазол-2-амина, т. пл. 230-25()°С (разложение) (соединение 75);
1 (3,4-диxлopфeнШI)-мeтилJ-N-t2- (4-фторфенил)-метил -1Н-бензи
-.-1м
10
фторфенил)-метил -1Н-бензимидазол-2- амин, т, пл. 214°С (соединение 86);
моногидрат 1-(4-фторфенил)-метил 1 -N- 1-C2-(5-мeтил-2-фeнил-4- тиазолилэтил -4-пиперидинил -1Н-бен- зимидазол-2-амина, т. пл. (соединение 87);
трихлоргидрат 1-(4-фторфенил)- метилЛ-N-t1-C2- 2-(фeнилaминo)-4-тиa зoлил I-этил -4-пипepидишfflj-1H-бeн- зимидaзoл-2-яминa, т. пл. 233-238 С (соединение 88);
1- (4-фторфенил)-метил J-N-П-C2мидaзoл-2-илJ-aминc 1-пиперидинил - j 5-метил-2-(метиламино)-4-тиазолил пл,
20
25
этил -1Н-бензимидаз6л-2-амин, т (соединение 76);
1- tJ(4-фтopфeнил)-мeтил-N- 1-C2- (4-метил-2-оксазолил)-амино -зтил - 4-пиперидинил -1Н-бензимидазол 2- амин, т. пл. 179°С (соединение 77);
1- t(4-фторфенил)-метил J-N- 1-С2- Г4-метил-2 тиазолил ) -амино -зтил - 4-пиперидинил}-1Н-бензимидазол-2- амин, т. пл. (соединение 78); 1 С(А-фторфенил)-метил -N-C1-Г2 -.X4-(4-пиpидинил-2-тиaзoлил)-амине J- этил -4-пиперидинил }-1Н-бензимида- зол-2-амин, т. пл. 195-212°С (соединение 79) ;
1 - (4 -фт орф енил) -метил J-N-11 - 2- 4-(2-пиридинил-2-тиазолил)-аминоЗ- этил -4-пиперидинил -1Н-бензимидазол- 2-амин, т. пл. .(соединение 80);
моногидрат трихлоргидрата 1-(2- 35 фypaннлмeтил)-N- 1- 2- (4-метил-2- тиазолил)-амино -зтил -4-пиперидинш1 - 1Н-бензимидазол-2-амина, т. пл. 238 С (соединение 81);
1- (4-фторфенш1)-метил7-К- 1- 2- 40 (4-фенш1-2-тиазолил)-амино}-зтил -4- пиперидинил 2-Ш-бензимидазол-2-амин, т. шт. (соединение 82);
N- 1- 2-(2-амино-4-тиазолил)-этш1}30
э тил -4-пиперидинш1 -1Н-бензимидазол- 2-амин, т. пл. 182 С (соединение 89) j
1 - (4-фторфенил-метил -N- 1- 2- 2- (метиламино)-4-тиазолш13-этил -4-пиперидинил -1Н-бензимидазол-2-амин, т. тт. (соединение 90);
t(4,5-дигидро-2-тиазолил)- амино -этил -4-пиперидинил тН Г(4- фторфенил)-метилJ-1Н-бёнзимидазол- 2-амин, т. пл. (соединение 91);
К4-фторфенш1)-метил1- 1Н-6ензимидазол-2-ш1 -амино -1-пипери динил1-этил -Н-(2-тиазолил)-бензамид, т. пл. 156°С (соединение 92);
этиловый эфир 2-t4-tCl- Г(4-фтор- фенил)-метил -1Н-бензимидазол-2-ил - амино -1-пиперидилЗ-зтил -Т2-тиазо- - лил)-карбаминовой кислоты, т. пл. 165 С (соединение 93);
4- 1- (А-фторфенил) -метил - 1Н-бензимидазол-2-ил -амино J-1-пипе- ридинил 1-этил -Н-(2-тиазол от)-ацета МИД, т. пл. 193°С (соединение 94);
N- 2-t4- d- (4-фторфенил)-метил7- 1Н-бензимидазол2-ил1-амино -1-ПИПери- динил -этил -N -метил-Н-(2-тиазолил)- мочевина, т. пл. (соединение 95);
tCl- (4-фторфенил)-метил}- 1Н-бензимидазол-2-илJ-aMHHoJ-l-пи4-пиперидинил -1-(4-фторфенш1)-ме- - перидинил -этил -Н -метйл-К-(2-тиазо- тил -1Н-бензимидазол-2-амин, т.пл.лил)-тиомочевина, т. пл. (сое201 С (соединение 83);
моногидрат дихлоргидрата 1-(4- фторфенил)-метил -N- 1- 2-(2-фeнил- 4 тиaзoлилэтил) 1-4-пиперидинил -1Н- бензимидазол-2-амина, т. пл. 2.58 С (соединение 84);
моногидрат 1- .(4-фторфенил)-ме- 2-(2-метил-4-тиазолилэтил)1 4-пиперидинил1-1Н-бензимидазол-2- амина, т. пл. (соединение 85);
N- (2-ar-IИHo-5-мeтил-4-тиa- зoлил)-зтилl-4-пипepцдинил 1-1- С(4лил)-тиомочевина, т. пл. динение 96);
циандиоат (или щавелекокислая соль (1:3) (1-С(4-фторфенш1)-метилJ-N- 1-t2-C 1-(2-пиримидинил)-1Н-имида- ЗОЛ-2-ИЛ -амино -этил J-4-пипериди- нил1- 1Н-бензимидазол-2-амина, т. пл. (соединение 97);
дигидрат Ш П(4 хлдрфенил)-этил 3-1Н-имидазол-2-ил -ами- но -этил -4-пиперидинил -1- Г(4-фтор- феншт)-метил -1Н-бензимидазол-2-ами- новой соли циклогексансульфаминовой
фторфенил)-метил -1Н-бензимидазол-2- амин, т, пл. 214°С (соединение 86);
моногидрат 1-(4-фторфенил)-метил 1 -N- 1-C2-(5-мeтил-2-фeнил-4- тиазолилэтил -4-пиперидинил -1Н-бен- зимидазол-2-амина, т. пл. (соединение 87);
трихлоргидрат 1-(4-фторфенил)- метилЛ-N-t1-C2- 2-(фeнилaминo)-4-тиa зoлил I-этил -4-пипepидишfflj-1H-бeн- зимидaзoл-2-яминa, т. пл. 233-238 С (соединение 88);
1- (4-фторфенил)-метил J-N-П-C2 5-метил-2-(метиламино)-4-тиазолил 5-метил-2-(метиламино)-4-тиазолил
э тил -4-пиперидинш1 -1Н-бензимидазол- 2-амин, т. пл. 182 С (соединение 89) j
1 - (4-фторфенил-метил -N- 1- 2- 2- (метиламино)-4-тиазолш13-этил -4-пиперидинил -1Н-бензимидазол-2-амин, т. тт. (соединение 90);
t(4,5-дигидро-2-тиазолил)- амино -этил -4-пиперидинил тН Г(4- фторфенил)-метилJ-1Н-бёнзимидазол- 2-амин, т. пл. (соединение 91);
К4-фторфенш1)-метил1- 1Н-6ензимидазол-2-ш1 -амино -1-пипери- динил1-этил -Н-(2-тиазолил)-бензамид, т. пл. 156°С (соединение 92);
этиловый эфир 2-t4-tCl- Г(4-фтор- фенил)-метил -1Н-бензимидазол-2-ил - амино -1-пиперидилЗ-зтил -Т2-тиазо- - лил)-карбаминовой кислоты, т. пл. 165 С (соединение 93);
4- 1- (А-фторфенил) -метил - 1Н-бензимидазол-2-ил -амино J-1-пипе- ридинил 1-этил -Н-(2-тиазол от)-ацета МИД, т. пл. 193°С (соединение 94);
N- 2-t4- d- (4-фторфенил)-метил7- 1Н-бензимидазол2-ил1-амино -1-ПИПери- динил -этил -N -метил-Н-(2-тиазолил)- мочевина, т. пл. (соединение 95);
tCl- (4-фторфенил)-метил}- 1Н-бензимидазол-2-илJ-aMHHoJ-l-пиперидинил -этил -Н -метйл-К-(2-тиазо- лил)-тиомочевина, т. пл. (сое перидинил -этил -Н -метйл-К-(2-тиазо лил)-тиомочевина, т. пл. (соелил)-тиомочевина, т. пл. динение 96);
циандиоат (или щавелекокислая сол (1:3) (1-С(4-фторфенш1)-метилJ-N- 1-t2-C 1-(2-пиримидинил)-1Н-имида- ЗОЛ-2-ИЛ -амино -этил J-4-пипериди- нил1- 1Н-бензимидазол-2-амина, т. пл. (соединение 97);
дигидрат Ш П(4 хлдрфенил)-этил 3-1Н-имидазол-2-ил -ами- но -этил -4-пиперидинил -1- Г(4-фтор- феншт)-метил -1Н-бензимидазол-2-ами- новой соли циклогексансульфаминовой
23
кислоты (1:3), т. пл. 148,2 С (соединение 98) ;
1- С(4-фторфенил)-метил -N- ;i-C2- (1Н-индол-3-ил)-этил -4-пиперидинил 1Н-бензимияазол-2-ам1.н, т. пл. 178, (соединение 99);
N-112-1С4- tl- К4-фторфенил)-метил 1Н-бензимидазол-2-ил -аминоЗ-1-пи- перидинил -этил -1-(фенилметил)-1Н- бензимидазол-2-амин, т. пл. 198, (соединение 1QO);
3- (5-метил-2-фуранш1)-метил -N- Ll-C2- (2-тиазолил-амино}-этил}-4- пиперидинил 3-ЗН-имидазо С4, ридин-2-аминовая соль малеиновой кислоты (Е)-2-бутендиоат (2:3) аминаЗ т. пл. 196, (соединение 101). Антагонистическая активность на
действия серотонина при испытании же-2о 48/80 (свежерастворенное в воде при лудочного расстройства.
А. Расстройства, индуцированные; Соединением 48/80.
концентрации 0,25 мг/мп) быпо инъек- цировано внутривенно всем мышам (доза 1 мг/кг), за исклкмением бланковых крыс.
Спустя 4 ч после внутривенного инъекцирования соединения 48/80 крысы бьши обезглавлены, их желудки быпи удалены. Затем желудки были осмотрены на растяжение (раздутие) и
например, гистамин и серотонин. Кры- 30 одержимое (кровь, жидкость и пища)
и тщательно промыты. Микроскопйчес Соединение 48А80(смесь олигомеров, полученных путем конденсации 4-меток-25 си-Н-метилбензолэтанамина и формальдегида) является сильнодействующим высвободителем вазоактивных аминов из эндогенных накопителей, таких ,
35
40
сы, зараженные соединением 48/80, проявляют согласованные изменения потока крови в различных сосудистых руслах: цианоз ушей и конечностей является заметным в пределах 5 мин после инъекции соединения, крысы погибают ввиду шока в пределах 30мин. Шок, за которым следует смерть, можно избежать, если крысы заранее об- рабатьшаются классическим Н I антагонистом.
Однако стимулирующие действия на желудочную секрецию не подавляются настолько, чтобы крысы, обработанные соединением 48/80 и защищенные от шока с помощью Н I антагониста, могли проявлять все признаки инт енсивной
.активности желудочной железы: простое вскрытие показьгоает раздутые желудки . с аномальным содержимым и шерохова- сп тыми яркокрасными пятнами полностью по всей слизистой оболочке, соответствующей областям разрушенных желез. Ряд известных антагонистов серотонина, таких как, например, метисергид,
;сипрогептадин.синансерин, миансерин, пипамперон, спиперон, писотифен и метергопин, предупреждают полностью цианоз ушей и .конечностей, а также
45
кие расстройства были отмечены зна- каш от О до +++, причем О соответствует полному отсутствию видимых .расстройств, а более вьюокая отметка соответствует красноватым шероховатым пятнам, покрьгоакяцим более, чем половину железистой области (площади)
Данные по биологической активности полученных со единений приведены в табл.
Из данных табл. 7 видно, что при использовании ряда соединений указанной общей формулы растяжение желудка, а также расстройства в желе- зистой области желудка полностью отсутствуют у 50% испытуемых крыс (EDsfl).
Т а б л и
ц а
0,63 0,02
0,31
24
расстройства в железистой области желудка и аномальное раздувание желудка.
В. Метод.
Самцы крыс Вистаровской инбредной линии, весом 220-250 г, были подвергнуты голоданию в течение ночи, причем вода быпа доступной по желанию. Испытуемые соединения были введены орально в виде раствора или в виде суспензии в водной среде. Контрольная крыса и бланковая крыса получают испытуемое соединение. Спустя 1 ч подкожно был введен (ди- фенил-метил)-1-ПИПеразинилметилJ-1- метил-1Н-бензимидазол-2-метанол всем крысам при дозе 2,5 мг/кг. После 2 ч орального или подкожного введения испытуемого соединения соединение
5
0
5
кие расстройства были отмечены зна- каш от О до +++, причем О соответствует полному отсутствию видимых .расстройств, а более вьюокая отметка соответствует красноватым шероховатым пятнам, покрьгоакяцим более, чем половину железистой области (площади).
Данные по биологической активности полученных со единений приведены в табл.7
Из данных табл. 7 видно, что при использовании ряда соединений указанной общей формулы растяжение желудка, а также расстройства в желе- зистой области желудка полностью отсутствуют у 50% испытуемых крыс (EDsfl).
Т а б л и
ц а
0,63 0,02
0,31
25 Продолжение табл.
1440346
26 Продолжение абл. 7
Данные результатов испытания дляпо преяпагаемому способу приведены
контрольных соединении и iionyieHitbixв табл. 8 и 9 гоответстЕенно.
Таблица 8
N А,
Не1-(СНг)
2 СН C Hj-CH -1,25
3 СН ,25
LT
2 СН AF-qH -CH,-0,63
3 N ,5
S
$ NH
-jij-J
LH
b-N
--35-4/
Таблица 9
2 СН A-F-C Н -СНг- 0,08
2 N A-F-C H -CH - 0,02
2 СН ,08
2 СИ 2-Фуранилметил0,08
С. Контрольные соединения являкт- ся активными при намного более высоких дозах (0,63 - 2,5 мг/кг живого веса) , чем пред.пагаемые со.едингния (0,02 - 0,16 кг/мг живого веса).
Чтобы лучше оценить полезность соединений, которые могут быть получены по .предпагаемому способу, рассмотрим следующие данные по их ток- сичности.
Бьши введены самцам крыс Вистара весом 240-260 г при дозе 40 мг/кг живого веса соединения 1, 2, 4, 9, 12 18, 20-26, 28-30, 32, 34,39,44-46,48, 51-53, 57, 60, 62-65, 74, 75, 77-80, 83-84, 86, 90, 92-98.
Из данных табл. 10 можно заключить, что в худшем случае индекс коэффициента безопасности составля- ет более 63, который означает, что летальная доза более (и значительно более) чем в 63 раза превьшхаёт дозу, которая необходима для получения благотворного антигистаминного воздей- ствия. Для соединения 52 летальная доза значительно вьше, более чем в . 8000 раз превьш1ает дозу, которая должна быть введена. Таким образом, соединения по изобретению могут при- ниматься с большей безопасностью.
Ввиду их антигистаминных и серотхэ- нин-антагонистических свойств соединения указанной общей формулы и их соли при присоединении кислот являются весьма полезными при лечении аллергических заболеваний, таких как, например, аллергические рениты, аллергические конъюнктивиты,хроническая уртикария (крапивница), аллергическая астма и т.п.
Целевые соединения могут быть введены в состав разнообразных фармацевтических форм с целью их приема.
Ни в одном случае не обнаружена смертность. Поэтому можно заключить, что величины LD-p (летальная доза у 50% испытуемых крыс) для испытуемых соединений являются значительно выше 40 мг/кг живого веса. Кроме того, из данных по активности, полученных при испытании-соединения 48/80, видно, что величины LD5o , палут1енные для рассматриваемых соединений, находятся в пределах 0,005-0,63 мг/кг. Индекс надежности (коэффициент безопасности, который является отношением величины LDjfl к величине ED,) дл ряда соединений может быть вычислен и приведен в табл. 10.
Таблиц а10
Чтобы приготовить фармацевтич-еские композиции фармацевтически эффективное количество конкретного соединения в основной или в солевой форме в качестве активной составной части смешивается в однородной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, причем этот носитель может находиться в широком ряде форм, в зависимости от формы препарата, необходим мого для приема. Эти фармацевтические композиции желательно должны быть в единичной дозировочной форме, пригодной предпочтительно для приема орально, ректально (прямокишечно) или путем парентергшьной иньекции.
формула изобретения
Способ получения гетероциклил-4- пиперидинаминов формулы
Ь
LoiiXfc
10
R. 15
31I4 (0346
де A -A -Aj-A - бивалентный радикал формулы -СН СН-СН СН- (а), -N CH-CH CH- (в), (с), (d) или -CH CH-CH N- (е),
де один или два атома водорода в
указанных радикалах (а)-(е), могут быть заменены каждый независимо друг от друга галоидом, С -С -алкилом, С,-С -алкилоксигруппой; водород, С|-С -алкил, цикпоалкил,-фенил, фенил, замещенный одним или двумя заместителями, каждый независимо выбираемьй из галоида и С,г-С -алкила, С,-С -алкил, замещенньм тиенилом, фура- нил, С,-С4-алкш1, замещенный фуранилом, тиазолил, пиридинил или фенил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галоида, алкила, С,-С j алкоксигруппы, аминогруппы или нитрогруппы; 30
Rq - водород или С ,-С -алкил;
L - радикал формулы
20
25
ил сс ст л ди
гд
А
Het-y-Alk., (д)
или35
Het-CgHis-Z-C-y-Alk, где 8-0 или целое число от 1 до 3; lk - С,-С -алкодиил;
Y - О, S, простая связь,
причем RS водород, 40 алкил, фенил-С -С4-апкил, G -(-С ц-алкилоксикарбонил, феншткарбонил или киламинотиокарбонил; X - О или NH;45
Z - О, NH или простая связь; Het - необязательно замещенное
5-членное гетероциклическое ядро, имеющее по меньшей ме
46
32
ре один атом азота и необязательно являющееся сконденсированным с необязательно замещенным бензольным кольцом, причем Het связьгоается с CjHjs через углерод при условии, что когда А А, . 4 является бивалентным радикалом формулы (а) или (в), то Het отличается от 1-(С|-С -алкил)-пирро- лила; когда А,А1- Аз А4 является бивалентным ра- дикапом формулы (а) или (в), а L радикал формулы (д) или Y является NH, то тогда Het отличается от 1Н-бензимидазолил-2-яла,
или их фармацевтически приемлемых ссл(ей присоединения кислот, или их стереохимически изомерных форм, о т- ичающийся тем, что пипери дин общей формулы
НАС 1 V
Огл::
где RI, R,
имеют указанные значения, алкилируют реагентом формулы
L-W,
где L имеет указанное значение;
W - галоид,
в инертном в условиях реакции растворителе с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде терапевтически активной нетоксичной соли присоединения кислоты путем обработки его соответствующей кислотой или превращают кислую аддитивную сол в свободное основание с помощью щелочи, или в виде стереохимически изомерной формы.
| Вейганд-Хильгетаг | |||
| Методы эксперимента в органической химии | |||
| - М.: Химия, 1968, с | |||
| СТАНОК ДЛЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ГАЛЕЙ | 1923 |
|
SU413A1 |
