Способ получения производных 1-алкилзамещенных бензимидазолов Советский патент 1991 года по МПК C07D487/04 A61K31/415 

при условии, если L Н, С(-С4.1Лкил, бензил и IU-G-Alk С -Сл-алкилокси- этил, то группа: Ј-СН СН-СН СН-, обладающих антигистаминным действием и, в сравнении с известными, более активны и менее ток- сичныо 7 табло

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения соединений общей ф-лы AlK-G- R L-N где А А г-А3-А45 -группа; 1) -СН СН-СН СН; 2) -N CH-CH CH-; 3) 4) 5) -CH CH-CH N-; 6) 7) , в которых 1-2 H (независимо) м.б„ замещены галоидом, С{-С4-алкилом, С -С4 алкакси; R| Н, С|2-Сб-алкснил, Ca-Cfe-алкинил, фенил (м.б. замещен галоидом, гидр- оксиламино, Сц-С -алкилокси, алкилом), пиридил, Сд-С -алкил и.б. замещен фенилом, фуранилом, тиени- лом, пиридинилом, ОН, С 4-С 4-ал кил о кси, С(О)-ОН, С СА-алкил-0-С(0)-, СЬН5-0-С(0)-, СбН5-СНс-0-С(0)-1| 1G О, S, R/j при R,j Н, Сд-С4-ал- кил, С -С -алкилкарбонил; С|-С -алкил- О-С(О)-, бензил; В OOS CHp, NR3 при Кэ Н; С -С -алкил, бензил; Н, С«-С4-алкил; или 1-2, L Н, С -С4-алкил-С(0)-; килсульфонил, С|-Сд-алкил-О-С(О)-j C6IIs C(0)-; С6И5-С4-С4.-алкил-0-С(0)-; фенилсульфонил, С -С4-циклоалкил, Св-С5 алкенил (м.б. замещен CAHg), С -С -алкил или группа: a) Alk-Rge 6)Alk-Y-R6, в) Alk-Z,-C(X)-Ze-R7, г) CHc-CH(OH)-CHe-ORg при Rg-Rs-He- или замещенный фенил или Rg CNSj Het;Rfe-R7-H, Het; Rg-нафталенилj Y rO,S, 7M и ZQ (незави- симы) )0, S, NRW или простая связь; Rj - Н, С -Сл-алкил; X ЬО, iS, все Alk - независимы- С -Сб-алкандиил; ) 5-6-чл.ге- тероцикл с 1-4 атомами: 0,S,N при условии не более 2 0 или S; 2) 5-6-чл. гетероцикл с 1-2 0,S,N, ортосконденси- рованный с возможно замещенным чл.кольцом по 2-м С, или по С и N с остальными С или с остальными 1-2 О, S, N в цикле,причем, если Het-мо- ноцикл, то он Моб. замещен 1-3, а если бицикл - то 1-6 радикалами из группы 2-С(Х) или одновалентных радикал ов-галоид, изоцианато, , CNS CF-}, радикал А или Y-A или (X)- при А 0, фенил (м.б, замещен RO ,-алкил (м.б„ замещен фенилом), С -С(,-алкилокси, феноксифенил, ОН, С -Сб-алкил-О-С(О)-, причем если в группе (X)-Ze-A и Z« NR), 0, S, то 0, S, (Л 05 СО 05 05 со ы

Изобретение относится к способу получения производных 1-алкилзамещенных бензимидазолов, обладающих полезными фармакологическими свойствами„

Цель изобретения - синтез новых соединений по своей активности превос- ходящих астемизол, обладающий тем же видом активности.

А„ Получение промежуточных соединений.

Пример 1. 2350 ч. хлористого водорода пробулькивают через 5600 ч. охлажденного этанола (ледяная баня) при 1 0°С. Затем по каплям добавляют в течение 45-минутного периода времени 1500 ч„ 1-(фенилметил)-4-пиперидин ацетонитрила. По завершении содержимое перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают и остаток перемешивают в 2400 ч. ацетонитрила. Про- дукт реакции отфильтровывают, промывают с помощью 560 ч, ацетонитрила и высушивают, получая 2000 ч. (85,7%) дихлоргидрата О-этил-1-(фенилметил)- 4-пиперидинэтанимидата (соединение 1П).

Пример 2,

а) Смесь 46 ч. этилового эфира гексагидро-4-оксо-1Н-азепин-1-карбо- новой кислоты, 26 ч. бензиламина,

2 ч. 4%-ного раствора тиофена в метаноле и 400 ч. метанола гидрируют при нормальном давлении и при комнатной температуре с помощью 4 ч. 10%-ного катализатора палладия на древесном угле о После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают, получая 69,1 ч о (100%) этилового эфира гексагидро-4- (Фенил метил )-амино1- 1Н-азепин-1-карбоновой кислоты в виде остатка (соединение 2П).

б) 69,1 ч.этилового эфира гексагидро-4- Кфенилметил)-амино -1Н-азе- пин-1-карбоновой кислоты гидрируют в присутствии 4%-ного раствора тиофена в метаноле и метанола при нормальном давлении и при комнатной температуре с помощью 4 ч с 10%-ного катализатора палладия на древесном угле. После поглощения расчетного количества водорода, катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают, получая 46,9 ч. (100%) этилового эфира 4-ами- ногексагидро-1Н-азепин-1-карбоновой кислоты в виде остатка (соединение ЗП).

в) К перемешиваемой и охлаждаемой () смеси 63 ч. сероуглерода,

Пример 3. К перемешиваемой и охлаждаемой смеси 4 ч. гидроокиси натрия в 60 ч„ воды последовательно добавляют 7,9 ч. сероуглерода и

Подобным образом получают также: 4-изотиоцианато-1-(фенилметил)-пиперидин в виде остатка (соединение 6П)

этиловый эфир З-изотиоцианато-1- пирролидинкарбоновой кислоты в виде остатка (соединение 7Г1) .

П р и м е р 4.

а)Смесь 19 ч. 2-хлор-З-нитропи- ридина, 13,5 ч. 2-этоксиэтанамина, 13 ч„ гидрокарбоната натрия и 240 ч. этанола перемешивают в течение 6 ч при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения смесь фильтруют над диатомовой землей и фильтрат выпаривают, получая 25,5 ч.

(100%) М-(2-этоксиэтил)-3-нитро-2- пиридинамина в виде остатка (соединение 8П) .

б)Смесь 25,5 ч, М-(2-этоксиэтил)- З-нитро-2-пиридинамида, 2 ч. 4%-ного раствора тиофена в метаноле и 200 ч. метанола гидрируют при нормальном давлении и при 50°С с помощью 3 ч.

10%-ного катализатора палладия на древесном угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают, получая 25 ч. (100%) (2- этоксиэтил)-2,3-пиридиндиамина в виде остатка (соединение 9П).

в)Смесь 25 ч, К(2-этоксиэтил)- 2,3-пиридиндиамина, 43 ч. этилового эфира 4-изотиоцианато-1-пиперидин- карбоновой кислоты и 450 ч. тетрагид- рофурана перемешивают в течение ночи при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь выпаривают и остаток обрабатывают три- хлорметаном. Органический слой дважды промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси ацетонитрила и диизо- пропилового эфира Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 35 ч„ (73,7%) этилового эфира

4- Ј2- Е2-этоксиэтил)-аминоЗ 3-пи10

15

фурана перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Содержимое выпаривают, получая 44 ч. {100%) М-(2-амино-5-метоксифенил)- N -(1-метил-4-пиперидинил)-тиомочеви- ны в виде остатка (соединение 26П).

б) Смесь 44 ч. К-(2-амино-5-меток- сифенил)-Ы(-(1-метил-4-пиперидинил)- тиомочевины, 38,9 ч. окиси ртути (II) и 270 ч. тетрагидрофурана перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии над диатомовой землей и фильтрат выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, сначала используя смесь трихлорметана и метанола (95:5 по объему), а затем смесь трихлорметана и метанола, насыщенного аммиаком (85:15 по объему), в качестве элюен- тов. Чистые фракции собирают и элю25 ент выпаривают, получая 50,5 ч. (100%) 5-MeTOKCH-N-(1-метил-4-пиперидинил)- 1Н бензимидазол-2-амина в виде остатка (соединение 27П).

Подобным образом получают также

3Q 5,6-диметокси-Ы-(1-метил-4-пипериди- нил)-1Й-бензимидазоп-2-амин (соединение 28П) .

П р и м е р 6, Смесь 32 ч. 1-хлор- 2-этоксиэтана, 94,5 ч. дибромгидрата К-(4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол-220

35

амина, 90 ч. карбоната натрия и 540 ч.

М,Ы-диметилацетамида перемешивают в течение ночи при 70° J. После охлаждения реакционную смесь выливают в во- . ду. Продукт реакции экстрагируют ди- хлорметаном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток кипятят в ацетонитриле. После охлаждения выпадающий в осадок продукт реакции ридинил -амино -тиооксометш1 -аминоЗ- , отфильтровывают и высушивают, получая 1-пиперидинкарбоновой кислоты в виде42,4 ч. (58,8%) N- (1-(2-этоксиэтил)4-пиперидинил -1Н-бензимидазол-2-ами-на; ТЛЛ) 212°С (соединение 29П) .

Пример 7о Смесь 36,6 ч. ди- 50 бромгидрата М-(4-пиперидинил)-1Н-бен- зимидазол-2-амина, 10 ч. поли-(окси- метилена), 2 ч. 4%-ного раствора тиофена в метаноле, 200 ч„ метанола и 20 ч„ гидроокиси калия гидрируют при нормальном давлении и при комнатной

остатка (соединение 10П).

Подобным образом получают также соединения, приведенные в табл.1.

Кроме того, получают этиловый эфир (диэтйламино) -этил - амино -3-пиридинил -амино -тиооксо- метилД-амино -1-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка (соединение 24П).

Пример 5

а) Смесь 37,5 ч. 4-изотиоцианато-, 1-метилпиперидина, 21,8 ч. 4-метокси- 1,2-бензолдиамина и 270 ч. тетрагидро55

температуре с помощью 4 ч. 10%-ного катализатора палладия на древесном угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильт0

5

фурана перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Содержимое выпаривают, получая 44 ч. {100%) М-(2-амино-5-метоксифенил)- N -(1-метил-4-пиперидинил)-тиомочеви- ны в виде остатка (соединение 26П).

б) Смесь 44 ч. К-(2-амино-5-меток- сифенил)-Ы(-(1-метил-4-пиперидинил)- тиомочевины, 38,9 ч. окиси ртути (II) и 270 ч. тетрагидрофурана перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии над диатомовой землей и фильтрат выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, сначала используя смесь трихлорметана и метанола (95:5 по объему), а затем смесь трихлорметана и метанола, насыщенного аммиаком (85:15 по объему), в качестве элюен- тов. Чистые фракции собирают и элю5 ент выпаривают, получая 50,5 ч. (100%) 5-MeTOKCH-N-(1-метил-4-пиперидинил)- 1Н бензимидазол-2-амина в виде остатка (соединение 27П).

Подобным образом получают также

Q 5,6-диметокси-Ы-(1-метил-4-пипериди- нил)-1Й-бензимидазоп-2-амин (соединение 28П) .

П р и м е р 6, Смесь 32 ч. 1-хлор- 2-этоксиэтана, 94,5 ч. дибромгидрата К-(4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол-20

5

амина, 90 ч. карбоната натрия и 540 ч.

Пример 7о Смесь 36,6 ч. ди- бромгидрата М-(4-пиперидинил)-1Н-бен- зимидазол-2-амина, 10 ч. поли-(окси- метилена), 2 ч. 4%-ного раствора тиофена в метаноле, 200 ч„ метанола и 20 ч„ гидроокиси калия гидрируют при нормальном давлении и при комнатной

температуре с помощью 4 ч. 10%-ного катализатора палладия на древесном угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток обрабатывают раствором гидро--. окиси натрия. Выпадающий в осадок продукт реакции отфильтровывают и высу- , шивают, получая 13,7 ч. (59,4%) N- (1-метил-4-пиперидинил)-1Н-бензимида- зол-2-амина (соединение ЗОП).

Примере. К перемешиваемой дисперсии 28,9 ч. этилового эфираю

4-( 1Н-бензимидазол-2-иламино)-1-пи- перидинкарбоновой кислоты в 282 ч. М,М-диметилформамида добавляют 4,8 ч. 50%-ной дисперсии гидрида натрия в атмосфере азота (выделение таза, слегка экзотермическая реакция). Смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре. По каплям при 10°С добавляют 8,3 ч. хлорацетонитри- ла, охлаждая при этом на ледяной ба- , 2 не. После завершения добавления температуре позволяют достигнуть комнатной температуры, а затем перемешивают в течение ночи,. Реакционную смесь выпаривают и остаток растворяют в воде и 4-метил-2-пентаноне, Разделенный органический слой промывают трижды водой, высушивают, фильтруют и выпаривают „ Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силика- гелем, используя смесь трихлорме- тана и метанола (95:5. по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из толуола. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 12,4 ч. (37,8%) этилового эфира 4- 1-цианометил)-1Н-бензимидазол- 2-шГ -амино1-1-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка (соединение 31П)

П р и м е р 9. Смесь 9 ч. этилового эфира С(2-этоксиэтил)-ами но -3-пиридинил амино }тиооксометил 1 аминdj-1-пиперидинкарбоновой кислоты 13 ч. окиси ртути (11), 0,1 ч. серы и 120 ч. этанола перемешивают в течение 2 чь при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь фильтруют над диатомовой землей и фильтрат выпаривают. Остаток превращают в хлоргидратную соль в 2- пропаноне. Соль отфильтровывают и высушивают, получая 6,5 ч, (71,0%) монохлоргидрата этилового эфира 4- 3-(2-этоксиэтил)-ЗН-имидазо(4,5-Ь) пиридин-2-илЗамино1-1-пиП ридинкар- боновой кислоты; Tnf, 185ИС (соединение 32П) о

,

5 0

5

0

35

40

45

50

5

Подобным образом получают соединения, приведенные в табл.2.

Кроме того, получают этиловый эфир 12-(диэтиламино)-этил}-ЗН- имидазо- С4,5-bJ -пиридин- 2-ил -амино - 1-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка (соединение 4Ш).

Пример 10. Смесь 22,4 ч. С(2-этоксиэтил)-амино -5-пири- мидинилЗ-N- 1-(фенилметил)-4-пипери- динилД-тиомочевины, 17,3 ч. окиси ртути (II), 0,1 ч. серы и 270 ч. тет- рагидрофурана перемешивают в течение

2ч при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии над диатомовой землей. Фильтрат выпаривают и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь трихлорметана и метанола (95:5 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают, получая 16,3 ч. (79,3%) 9-(2-этоксиэтил)-М- 1-(фенил- метил)-4-пиперидинил1-9Н-пурин-8- амина в виде остатка (соединение 42П).

Подобным образом получают также: этиловый-эфир 4- Ј1-(2-этокси3тил)-1Н-имидаз ,5-сЗ-пиридин- 2-шт -амино|-1-пиперидин сар боковой кислоты в виде остатка (соединение 43П);

этиловый эфир (2-этоксиэтил)- ЗН-имидазо-| 4,5-с}-пиридин-2-ил -ами- ноЗ 1-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка (соединение 44П);

этиловый эфир 4- ГГЗ- Г(2-этокси- этил)-ЗН-имидазо-J4,5-bJ-пиридин-2- ил}-амино7-гексагидро-1Н-азепин-1-- карбоновой кислоты в виде остатка (соединение 45П);

метиловый эфир (цис+транс) (2-этоксиэтил)-ЗН-имидазо- 4,5-b - пиридин-2-ил -амино 1-3-метил-1-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка (соединение 46П).

Пример 11. Смесь 13 4.. Ј2-этоксиэтил)-амино -5-метилфенил - N -(1-метил-4-пиперидинил;-тиомочеви- ны, 8,8 ч о окиси ртути (II) и 90 ч. тетрагидрофурана перемешивают в течение 1 ч. при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии над диатомовой землей и фильтрат выпаривают. Остаток очи- щают помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь трихлорметана и метанола, насыщенного аммиако 4, (95:5 по объему) в качестве элюента„ Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток превращают в (Е)-этендикарбонат- ную соль в этаноле. Соль отфильтровывают и высушивают, получая 6,2 ч (30,5%) (Е)-этендикарбонатной соли 1-(2-этоксиэтил)-5-метил-М-(1-метил- 4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол-2- амина; Ttm 218,4°С (соединение 47П).

Пример 12. Смесь 120 ч. ди- хлоргидрата 0-этил-1-(фенилметил)-4- пиперидинэтанимидата, 45,9 ч„ 2-(2,3 диамино-2-пиридинил)-этанола и 400 ч метанола перемешивают в течение ночи при температуре кипения с обратным холодильником. Другую порцию 60 ч„ дихлоргидрата О-этил-1-(фенил- метил) -4-пиперидинэтанимидата добавляют и перемешивание продолжают в течение 8 ч при-температуре кипения с обратным холодильником- После охлаждения реакционную смесь пыпарива- ют и остаток растворяют в воде. Водный слой обрабатывают раствором гидроокиси аммония и продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хро млтографии над силикагелем, используя смесь трихлорметана и метанола, насыщенного аммиаком, (95:5 по объему) в качестве элюента, Чистые фракции собирают и элюент выпаривают, получая 87 ч (82,7%) 2- 0-(Фенилме- тил)-4-пиперидинштД-метшт}-ЗН-имида- ,5-ЬГ} пиридин-3-этанола в виде остатка (соединение 48П)„

Подобным образом получают также 3-(2-этоксиэтил)-2-ЦЈ1-(фенилметил)4-пип еридинил.-метил 3 ЗН-имид аз о- 14,5-tQ-пиридин в виде остатка (соединение 49П) „

Пример 13. К перемешиваемой смеси 36,64 ч. этилового эфира 4-ок- си-1-пиперидинкарбоновой кислоты и 940 ч. Ы,Ы-диметилформамида добавляют по частям 10 ч о 50%-ной дисперсии гидрида натрия при комнатной температуре в атмосфере азота. После завершения добавления перемешивание продолжают в течение 1 ч при комнатной температуре. Раствор 45 ч. 2- хлор-1-(2-этоксиэтил)-1Н-бензимидазола в Н,М-диметилформамиде добавляют

0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

по каплям при 50аС. По завершении содержимое перемешивают в течение ночи при 50°С. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и продукт реакции экстрагируют трихлорметаном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают, получая 50 ч. (69,1%) этилового эфира 4- ЈЦ1-(2-этоксиэтил)-1Н- бензимидазол-2-ил -окси -1-пиперидин- карбоновой кислоты в виде остатка (соединение 50П).

Пример 14. Смесь 14 ч, этилового эфира 4-Ј13-(2-оксиэтил)-ЗН-ими- дазо- 4, 5-bJ -пиридин-2-шт -амино -1- пиперидинкарбоновой кислоты, 22 ч. гидрокиси калия и 160 ч. 2-пропано- ла перемешивают в течение ночи при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь выпаривают и остаток растворяют в воде. Водный слой высаливают с- помощью карбоната калия и продукт реакции экстрагируют тетрагидрофураном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают, Остаток кристаллизуют из ацето- нитрила„ Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 5,5 ч. (52,3%) 2-(4-пиперидиниламино)-ЗН- имидазо- 4,5-b}-пиридин-3-этанолаJ Тпк 156,9°С (соединение 5Ш).

Подобным образом получают соединения, приведенные в табл„3.

Кроме того, получают: М,М-диметил-2-(4-пиперидинилами- но)-1Н-бензимидазол-1-этанамин| Т л„. 126,5°С (соединение 63П);

(Е)-этендикарбонатная соль N,N- диэтил-2-(4-пиперидиниламино)-ЗН- имидазо-Ј4,5-ь1-пиридин-3-этанамина; Tnh 180,8°С (соединение 64П);

1- С(2-метоксиэтокси)-метилЧ-N- (4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол-2- амин; Т пк 148,5°С (соединение 65П) «,

Пример 15. Смесь 27 ч. этилового эфира гексагидро-4- tl- 2(2- пиримидинилокси) -этил }-1Н-бенэимида- зол-2-ил -амино.-1Н-азепин-1-карбо- новой кислоты, 160 ч. 1-бутанола, 28 ч о гидроокиси калия и 2 ч. воды перемешивают в течение ночи при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь разбавляют водой и содержимое экстрагируют 1- бутаноломо Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток растворяют в воде и продукт реакции экстрагируют дихлорметаномо Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток превращают в (Е)-этендикарбонат ную соль в этаноле. Соль отфильтровывают и высушивают, получая 9,77 ч. (38,5%) (Е)-этендикарбонатной соли (1:2) 2- (гексагидро-1Н-азепин-4-ил)- амино 1Н-бензимидазол-1-этанола; Тг 176,1°С (соединение 66П) .

Подобным образом получают также (Е)-этендикарбонатную соль (2:3)

3-(2-этоксиэтил)-М-(гексагидро-1Н- азепин-4-ил)-ЗН-имидазо- 4,5-bl-пири- дин-2-амина; Т П1Ч 180,0°С (соединение 67П).

Пример 16. Смесь 105 ч, эти- левого эфира 4- 0-(2-этоксиэтил)- 1Н-бензимидазол-2-ил 1-амино }-гекса- гидро-1Н-азепин-1-карбоновой кислоты, 79 ч. гидроокиси калия и 833 ч. 1-2-этандиола перемешивают в течение ночи при температуре кипения с обратным холодильником Реакционную смесь перегоняют под вакуумом и остаток растворяют в дихлорметане. Органическую фазу фильтруют и фильтрат вы- паривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикаг лем, используя смесь трихлорметана и метанола (90:10 по объему) в качестве элюента,, Чистые фракции соби- рают и элюент выпаривают. Остаток превращают в соль щавелевой кислоты. Соль отфильтровывают и кристаллизуют из 2-пропанола. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 16,4 ч„ (9,9%) моногидрата щавелевокислой соли (1:3) 1-(2-этоксиэтил)- N-(г ексагидр о-1Н-азепин-4-ил)-1Н-бен зимидазол-2-амина (соединение 68П).

Пример 17. Смесь 140 ч. 2- 7. 0 -(фенилметил)-4-пипериди- нпгГ -аминаЗ -1 Н-б ензимид азол-1 - этоксиД-этанола и 480 ч. метанола гидрируют при нормальном давлении и при комнатной температуре с по-

мощью 5 ч. 10%-ного катализатора палладия на древесном угле. После поглощения вычисленного количества водорода, катализатор отфильтровывают над диатомовой землей и фильтрат выпаривают„ Остаток кристаллизуют дважды из ацетонитрила. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 53,3 ч. (46,0%) 2- 2- Ј2- (4-пиперидиниламино)-111-бензимидазол 1-ил -этокси -этанола; Т пл 163,7 С (соединение 69П)Подобным образом получают также:

(Е)-этендикарбонатную соль (2:3) 3-(2-этоксиэтил)-2-(4-пиперидинилме- тил)-ЗН-имидазо- Ј4,5-bJ-пиридина; Т пц 177,9вС (соединение 70П);

дигидрат щавелевокислой соли (1:3 этилового эфира N- 2-С2-(4-пипериди- ниламино)-ЗН-имидазо- 4,5-b} -пиридин 3-ил}-этил -глицина; Т Of, 187, (соединение 71П) и

Ы-этил-М С2- 12-(4-пиперидинилами- но)-ЗН-имидазо- 4, 5-Ь -пирид-1-ил 1- этил -ацетамид; Тп 156,7°С (соединение 72П) о

Пример 18. Смесь 16,3 ч. 9-(2-этоксиэтил)-М-Ј1-(фенилметил)- 4 пиперидиншт -9Н-пурин-8-амина и 200 ч„ метанола гидрируют при нормалном давлении и при комнатной температуре с помощью 4 ч. 10%-ного катализатора палладия на древесном угле и 6 ч„ катализатора никеля Ренея. Поле поглощения вычисленного водорода, катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь трихлорметана и метанола, насыщенного аммиаком, (90:10 по объему) в качестве элюента,, Первую фракцию собирают и элюент выпаривают. Остаток превращают в (Е)-этендикарбонатную соль в метаноле о Соль отфильтровывают и высушивают, получая 1,98 ч. (8,6%) полугидрата (Е)-этендикарбонатной соли (1:2) 9-(2-этоксиэтил)-(4-пипери- динил)-9Н-пурин-8-амина; Т nft 192,8°С (соединение 73П).

Пример 19. К перемешиваемой и кипящей с обратным холодильником смеси 13,5 ч. 2- 0-(фенилметил)-4- пиперидинил метил2-3-Ј2-(2-пропенил- окси) -этил -ЗН-имидазо-| 4, -пиридина и 90 ч. толуола по каплям добавляют 5,4 ч с этилового эфира хлор- угольной кислоты. После завершения добавления перемешивание продолжают в течение 1 ч при температуре кипения с обратным холодильником..После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой и содержимое обрабатывают карбонатом калия. Продукт реакции экстрагируют толуолом. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают, попучая 14 ч о (75,1%) этилового эфира 12-(2-пропенилокси) -этил - ЗН-имидазо- С4,5-ь1-пиридин-2-шГ -ме- тил(-1-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка (соединение 74П).

В. Получение целевых соединений. Пример 20. Смесь 1,08 ч. 1- хлор-2-этоксиэтана, 2,9 ч. 3-(2-эток- сиэтил)-М-(4-пиперидинил)-ЗН-имидазо- Ј4,5-tQ-пиридин-2-амина, 1,06 ч. карбоната натрия и 45 ч. N,N-диметил- ацетамида перемешивают в течение ночи при 70°С. Реакционную смесь выливают в воду и продукт реакции экстрагируют 4-метил-2-пентаноноМо Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают фильтрацией на силикагеле, используя смесь три- хлорметана и метанола (96:4 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток превращают в щавелевокислую соль в метаноле. Соль отфильтровывают и высушивают, получая 0,7 ч. (12,9%) щавелевокислой соли (1:2) 3-(2-этоксиэтил)-N- J-(2-этоксиэтил )- 4-(пиперидинил -ЗН-имидазо- 4 ,5-b - пиридин-2-амина; Тпл 176,1°С (соединение 1) .

Подобным образом получают также соединения, приведенные в табл.4.

Следуя подобным методикам получают также:

1- (2-метоксиэтокси)-метил -N- i- 2-(4-метоксифенил) -этил -4-пиперидинил -1Н-бензимидазол -2-амин (соединение 32) и (Е)-2-бутевдиоат (1:2); Tw

1- (.(2-метоксиэтокси)-метил -N- (.1 -(2-этоксиэтил) -4 -пиперидинил - 1Н- бензимидазол-2-амин (соединение 33) и (Е)-2-бутендиоат (2:3); Tn(V 160,

Пример 21„ Смесь 6 ч. 1-(2- бр омэтил) - 1,3-дигидр О-2Н-6 ензимида- зол-2-она, 7,63 ч« 2- (4-пипери- диниламино)-ЗН-и:гидазо- 4,5-Ь -пири- дин-2-ил -этокси -этанола, 3 ч. карбоната натрия и 47 ч. М,Г -диметилацет- амида перемепшвают в течение ночи при 70°С. После охлаждения реакционную смесь выпивают в воду и продукт реакции экстрагируют дихлорметаном. Экст. ракт высушивают, фильтруют и выпаривают „ Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем используя смесь трихлорметана и метанола, насыщенного аммиаком, (95:5 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют дважды из 2-пропанола„ Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 6,8 ч. (58,4%) 1,3-1,3-дигидро-112-14- 3-&-(2-оксиэтокси)-этил -ЗН- имидазо 4 , 5 ь1пиридин-2-ил -амино -1- пиперидинил -этил -2Н-бензимидазол-2она:

гтл

177°С (соединение 34),

0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

Подобным образом получают также соединения, приведенные в табл.5

Пример 22. Смесь 3,1 ч. ме- тансульфоната (сложный эфир) 2-тио- фенэтанола, 7 ч. щавелевокислой соли (1:2) 3-(2-этоксиэтил)-N-(4-пиперидинил) -ЗН-имидазо- 4 ,5-bj-пиридин-2- амина, 1,6 ч. карбоната натрия и 75 ч. М,М-диметилацетамида перемешивают в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь выливают в воду и продукт реакции экстрагируют 4-метил- 2-пентаноном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь трихлорметана и метанола (97гЗ по объему) в качестве элгоента. Чистые фракции собирают в элюент, выпаривают. Остаток превращают в щавелевокислую соль в метаноле. Соль отфильтровывают и высушивают, получая 4,59 ч, (52,7%) щавелевокислой соли (1:2) 3- (2-этоксиэтил)-N- (2-тиенил)- этил -4-пиперидинил -ЗН-имидазо- {4,5-b -пиридин-2-амина; Тт 218,2ЛС (соединение 48),

Пример 23, Смесь 9,4 ч„ 2- хлорацетонитрила, 30 ч, 3-(2-этоксиэтил )-N-(4-nnnеридинил)-ЗН-имидазо- {4,5-bJ-пиридин-2-амина, 11 ч. карбоната натрия и 658 ч. NjN-диметилфор- мамида перемешивают в течение двух дней при комнатной температуре. Реакционную смесь выпивают в воду и продукт реакции экстрагируют дихлор- метаном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь трихлорметана и метанола (97:3 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток перемешивают в диизопропило- вом эфире. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 7,2 ч. (21%) 4- 3-(2-этоксиэтил)-ЗН-имидазо- 4,5-b -пиридин-2-илЗ -амино -1 - пиперидинацетонитрила. Тщ 141S4°C (соединение 49) .

Подобным образом получают также: N- Јl- (2,3-дигидро-1,4-бензодиок- син-2-ил)-метил|-4-пип ериди (2-этоксиэтил)-ЗН-имидазо- р(,5-bj -пиридин-2-амин; Тщ 140,7°С (соединение 50);

3-( 2-этоксиэтил) - N- |j - (4-метил- 1Н-имидазол-5-ил)-метил -4-пипериди- нил }-ЗН-имидазо- , 5-bl -пиридин-2- амин; Tnft 187,9°С (соединение 51);

щавелевокислая соль (1:2) этилового эфира (2-этоксиэтил)-ЗН- имидазо- 4,5-ьЗ-пиридин-2-ил -амино - 1-пиперидинуксусной кислоты; Т Пд 186,5°С (соединение 52);

Е-этендикарбонатная (2:5) и 2-про- пионовокислая (1:1) соль 3-Ј2-{.4- LP 12-(диметиламино)-этил -1Н-бензи- мидазол-2-шЛ-аминоЗ-Т-пиперидинилЗ- этилЗ- -метил Н-пиридо- JJ,2-а }-пи- римидин-4-она; Т rtN 174,6°C (соединение 53);

моногидрит (Е)-этендикарбонатной соли 3- 2-(4-.3- |2-(диэтиламино)- этил -ЗН-имидазо- 4,5-Ь(-пиридин-2- илЗамино -1-пиперидинил|-этил -2-ме- тил-4Н-пиридо- |j, 2-а -пиримидин-4- она; Tnft 132,3°С (соединение 54);

полугидрат (К)-этендикарбонатной соли (2:3) 6- 2-С4- р-(2-этокси- этил)} -ЗН-.;мидазо-{ 4 ,5-b -пиридин-2- ил -метипЗ 1-пиперидинил -этил -7- метил-5Н-тиазоло- 3,2-aJ-пиримидин- 5-она; Т П1( 152,4°С (соединение 55).

Пример 24. Смесь 3,7 ч, |Г(2- бромэтшО-сульфонют --бензола, 4,34 ч. 3-(2-этоксиэтил)-М-(4-пиперидинил)- ЗН-имидазо- f4, 5-а -пиридин-2-амина, 2,5 ч. гидрокарбоната натрия и 120 ч„ этанола перемешивают в течение 2 ч. при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь отфильтровывают над диатомовой землей и фильтрат выпаривают. Остаток растворяют в воде и продукт реакции экстрагируют 4-метил-2-пентаноном, Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь трихлорметана и метанола (97:3 по объему) в качестве элю- ента. Чистые фракции собирают и элю- ент выпаривают с. Остаток кристаллизуют из смеси тетрагидрофурана и диизо- пропилового эфира. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 2,6 ч. (37,1%) полутидрата 3-(2-эток- сиэтил)-N- 1 - 2-фенилсульфонил)-этилJ- 4-пиперидинилj-ЗН-имидазо- 4,5-bj-пи - ридин-2-амина; Т П| 101,9°С (соединение 56) .

Подобным образом получают также:

5

0

5

3-(2-этоксиэтил) -N- Јl - Ј2-(фенил- тио)-этил -4-пиперидинил -ЗН-имидазо- 4,5-ь -пиридин-2-амин; Т пп 102,5вС (соединение 57);

(2-этоксиэтил)-ЗН-имидазо- J, 5-b -пиридин-2-ил -амино }-Н- (1 -ме- тилэтил)-1-пиперидинпропанамид; Т ni 163,7°С (соединение 58); Qщавелевокислая соль 1:2 3-(2этоксиэтил)-К- (1-(2-пропенил)-4-пи- перидинил -ЗН-имидазо- 4 ,5-Ь }-пири- дин-2-амина; Тпл 183,8°С (соединение 59);

4- р-(2-этоксиэтил) -ЗН-имидазо- , 5-Ь -пиридин-2-ил -метил }-N-( 1-ме- тилэтил)-1-пиперидикпропанамид;; Тт98,8°С (соединение 60).

Пример 25. Смесь 4,53 ч. хлор- цетонитрила, 17,3 ч. 3-(2-этоксиэтил)- 2-(4-пиперидинилметил)-ЗН-имидазо- 4,5-b -пиридина, 6 ч„ Н,Н-диэтил- этанамина (триэтиламина) и 94 ч. NjN-диметилформамида перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выпивают в воду и продукт реакции экстрагируют ди- этиловым эфиром.Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают,получая 23,75ч. (100%) 4- в-(2-этоксиэтил)-ЗН-имида- зо-{4,5-ЬЗ пиридин-2-ил }-метилЗ-1 -пипе- ридинацетонитрила в виде остатка (соединение 61).

i

II р и м е р 26. К перемешиваемой

смеси 2,6 ч. 2-(4-пиперидиниламино)- ЗН-имидазо- 4,5-Ь}-пиридин-3-этанола и 90 ч. NjN-диметилформамида добавляют 0,5 ч о 50%-ной дисперсии гидрида натрия„ После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре по каплям при охлаждении добавляют 1,2 ч З-бром-1-пропена. После завершения добавления перемешивание продолжают в течение 1 ч0 Реакционную смесь выпивают в воду и продукт реакции экстрагируют трихлорметаном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь трихлорметана и метанола, насыщенного аммиаком, (96:4 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток превращают в щавелевокислую 5 соль в этаноле. Соль отфильтровывают и высушивают, получая 1 ч. (20,7%) щавелевокислой соли (1:2) (2- пропенил)-4-пиперидиншт|-амино -ЗН0

5

0

5

0

имидазо-Ј4 , 5-Ь -пиридин-3-этанола; Тп 188, (соединение 62).

Пример 27, К перемешиваемой и охлаждаемой () смеси 4,34 ч. 3-(2-этоксиэтил)-М-(4-пиперидинил)- ЗН-имидазо- Ј,5-ь1-пиридин-2-амина, 1,53 ч. триэтиламина и 130 ч. дихлорметана по каплям добавляют раствор 1,63 ч. этилового эфира хлоругольной кислоты в дихлорметане,, После завершения добавления, температуру доводят до комнатной температуры. Смесь промывают водой и разделеиэтиловый эфир гексагидро-4- l(j- I2-(2-пиримидинилокси)-этил}-1Н-бенный органический слой высушивают,

фильтруют и выпаривают. Остаток очища- зимидазол-2-ил -амино -1Н-азепин-1- ют с помощью колоночной хроматогра-карбоновой кислоты в виде остатка

фии над силикагелем, используя смесь(соединение 69)|

трихлорметана и этанола (95:5пообъе-(Е)-этендикарбонатная соль (1:3)

му) в качестве элюента. Чистые фрак-М-(1-метил-4-пиперидинил)-3- 2-(2ции собирают и элюент выпаривают.20 пропинилокси)-этил 31.-ЗН-имидазс- 4,5Остаток превращают в (Е)-этендикар-Ь -пиридин-2-амина; ,2°С (соебонатную соль в этаноле. Соль отфильтровывают и высушивают, получая 0,02ч. (25,1%) (Е)-2-этенкарбонатной соли (2:3) этилового эфира (2этоксиэтил)-ЗН-имидазо- 4,5-b -пири- дин-2-ил -аминоЦ-1-пип еридинкарбоно- вой кислоты; Т пл 153,8°С (соединение 63).

Подобным образом получают также щавелевокислую соль (2:5) этилового эфира 4- Гр-(2-этоксиэтил)-1Н-имида- зо-Ј4,5-cJ-пиридин-2-ил1-амино -1динение 70)

Пример 29. К перемешиваемому раствору 11,9 ч. 2- р-(фенилметил)- 4-пиперидинил -амино -ЗН-имидазо- Ј4,5-Ь -пиридин-З-этанамина в 160 ч. NjN-диметилформамида добавляют 4,41ч. этилового эфира хлоругольной кислоты и 4,05 ч. триэтиламина„ Реакцион30 ную смесь медленно нагревают до 50°С и перемешивают сначала в течение 18 ч при этой температуре, а затем в течение 18 ч при 70°С. Реакционную смесь выпаривают и остаток растворя30 ную смесь медленно нагревают до 50°С и перемешивают сначала в течение 18 ч при этой температуре, а затем в течение 18 ч при 70°С. Реакционную смесь выпаривают и остаток растворя35 ют в растворе карбоната натрия в воде. Продукт реакции экстрагируют ди- хлорметаном. Экстракт промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью копиперидинкарбоновой кислоты; Т п),

157,3°С (соединение 64).

Пример 28. К перемешиваемой

смеси 4,13 ч. 2-(1-метил-4-пиперидинил)-амино|-ЗН-имидазо- 4,5-ь -пиридин-3-этанола и 90 ч. NjN-диметилформамида добавляют 0,75 ч. 50%-ной 40 лоночной хроматографии над силикагедисперсии гидрида натрия. После пере- лем, используя смесь трихлорметана

мешивания в течение 30 мин при ком-и метанола (90:10 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток 45 превращают в щавелевокислую соль в 2-пропаноле. Соль отфильтровывают и кристаллизуют дважды из этанола. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 6,6 ч. (26,7%) моОстаток кристаллизуют из ацетогзитри- 5Q ногидрата щавелевокислой соли (1:3)

ла. Продукт реакции отфильтровываютэтилового эфира N-Ј2- 2- Ц1-(фенили высушивают, получая 1,7 ч. (32,0%)

Ы-(метил-4-пиперидинил)-3- 2-(2пиримидинилокси)-этилЗ-ЗН-имидазонатной температуре добавляют 1,7 ч0 2-хлорпиримидина. Содержимое перемешивают в течение 1 ч. при комнатной температуре и реакционную смесь выливают в воду. Продукт реакции экстрагируют трихлорметаном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают.

С4,5-Ъ1-пиридин-2-амина; Т пц 158,1°С (соединение 65).

Подобным образом получают также: щавелевокислую соль (1:2) N-(4- пиперидинил)-3- 2-(2-пиримидинил55

метил)-4-пиперидинилЗ-амино }-ЗН-ими- дазо-Ј4,5-b -пиридин-3-ил|-этилЗ-глицина; Tnft 169,5°С (соединение 71).

Пример 30. Смесь 1,6 ч. поли- (оксиметилена), 8,1 ч. этилового эфира 4- ЕО-(2-аминоэтил)-1Н-бензимида- зол-2-ил1-аминоЗ-1-пиперидинкарбоно- вой кислоты и 200 ч. метанола гидриокси) -этил1-ЗН-имидазо- Ј4,5-Ь -пирн- дин-2-амина; Тпл 172, (соединение 66);

щавелевокислую соль (1:2) N-(1- метил-4-пиперидинил)-3- 2-(2-пирими- динокси)-этил}-ЗН-имидазо- 4, ридин-2-амина; Т пг 188, (соединение 67);

(фенилметил)-4-пиперидинил - 0 метил 1-3-(2-пропенилокси)-этилЗ-ЗН- имидазо- 4,5-Ь}-пиридин в виде остатка (соединение 68);

этиловый эфир гексагидро-4- l(j- I2-(2-пиримидинилокси)-этил}-1Н-бензимидазол-2-ил -амино -1Н-азепин-1- карбоновой кислоты в виде остатка

динение 70)

Пример 29. К перемешиваемому раствору 11,9 ч. 2- р-(фенилметил)- 4-пиперидинил -амино -ЗН-имидазо- Ј4,5-Ь -пиридин-З-этанамина в 160 ч. NjN-диметилформамида добавляют 4,41ч. этилового эфира хлоругольной кислоты и 4,05 ч. триэтиламина„ Реакцион0 ную смесь медленно нагревают до 50°С и перемешивают сначала в течение 18 ч при этой температуре, а затем в течение 18 ч при 70°С. Реакционную смесь выпаривают и остаток растворя5 ют в растворе карбоната натрия в воде. Продукт реакции экстрагируют ди- хлорметаном. Экстракт промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью коэтилового эфира N-Ј2- 2- Ц1-(фенил

5

метил)-4-пиперидинилЗ-амино }-ЗН-ими- дазо-Ј4,5-b -пиридин-3-ил|-этилЗ-глицина; Tnft 169,5°С (соединение 71).

Пример 30. Смесь 1,6 ч. поли- (оксиметилена), 8,1 ч. этилового эфира 4- ЕО-(2-аминоэтил)-1Н-бензимида- зол-2-ил1-аминоЗ-1-пиперидинкарбоно- вой кислоты и 200 ч. метанола гидри,

руют при нормальном давлении и при комнатной температуре с помощью 2 ч. 10%-ного катализатора палладия на древесном угле. После поглощения вычисленного количества водорода, катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь трихлорметана и метанола, насыщенного аммиаком, (95;5 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают, получая 9,2 ч. (100%) этилового эфира 4-)(диметиламино)- этил }-1Н-бензимидазол-2-ил -аминоЗ- 1-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка (соединение 72)„

П р и м е р 31 о 7,8 ч. М-этил-2- С 0х- (Фенилметил) -4-пиперидинил 1-ами но -ЗН-имидазо- 4,5-ь.-пиридингЗ- этанамина обрабатывают в 75 ч, трихлорметана. Добавляют 1,51 ч. ангидрида уксусной кислоты (экзотермическая реакция). Реакционную смесь пере- мешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Содержимое фильтруют над силикагелем, используя смесь трихлорметана и метанола, насыщенного аммиаком (95:5 по объему), в ко- личестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток обрабатывают толуолом и содержимое снова выпаривают, получая 8,5 ч. (100%) М-этил-Ы- 2-| 2- 0-(фенилме- тил) -4-пиперидинил1-амино }-ЗН-имида- зо- (4, 5-bj -пиридин-3-ил| -этилЗ ацета- мида в ви,г,е остатка (соединение 73) .

Пример 32. Смесь 2,7 ч. 50%- ной дисперсии гидрида натрия и 182 ч „ 1,М-диметилформамида перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота, К этой смеси добавляют по порциям 18,8 ч о этилового эфира 4- 3-(2-этоксиэтил)-ЗН-имидазо-Ј4,5-Ъ пиридин-2-ил }-амино}-1-пиперидинкар- боновой кислоты. После завершения добавления перемешивание продолжают в течение 1 ч при комнатной температуре. По каплям добавляют 10ч. (бромметил)-бензола и после завершения добавления перемешивание продолжют в течение 1 ч. Реакционную смесь разделяют на части с помощью воды (разлагают водой) и продукт реакции экстрагируют 4-метил-2-п нтаноном. Экстракт высупивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силика5

20

.

25 п

40 45 JQ„гелем, используя смесь трихлорметана в этаноле (98:2 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира. Продукт реакции фильтруют и высушивают, получая 3,2 ч. (13,6%) этилового эфира 4-(3-(2-этоксиэтил)- ЗН-имидазо- J4,5-Ъ -пир иди н-2-ил - (фенилметил)-аминоЗ 1-пиперидинкар- боновой кислоты; Т Пц 115,0°С (соединение 74) .

П р и м е р 33. Смесь 23,75 ч. 4- (3-(2-этоксиэтил)-ЗН-имидазо- 4, 5-Ь -пиридин-2-ил 1-метил -1 -пипе- ридинацетонитрила и 400 ч. метанола, насыщенного аммиаком, гидрируют при нормальном давлении и при комнатной температуре с помощью 6 ч. катализатора никеля Ренея„ После поглощения вычисленного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают, получая 22,7 ч. (100%) 4-ЈЈ3-(2-этоксиэтил) -ЗН-имидазо 4,5- Ъ -пиридин-2-ил -метил 1-1 -пип ер иди н- этанамина в виде остатка (соединение 75) .

Пример 34. Смесь 10,4 ч. этилового эфира (цианометил)- 1Н-бензимидазол-2-ил1-аминоJ-1- пиперидинкарбоновой кислоты и 160 ч. метанола, насыщенного аммиаком, гидрируют при нормальном давлении и при комнатной температуре с помощью 2 ч, катализатора никеля Ренея. После поглощения вычисленного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь трихлорметана и метанола (90: :10 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают,- Остаток превращают в щавелевокислую соль в 2-пропаноле. Соль отфильтровывают и кристаллизуют из этанола. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 6,5 ч. (39,5%) моногидрата щавелевокислой соли 1:2 этилового эфира 4-ГР-(2- аминоэтил)-Ш-бензимидазол- амино}-1-пиперидинкарбоновой кислоты; Т Пл 176,1°С (соединение 76).

Пример 35. Смесь 5,5 ч. этилового эфира 4- С13(2-этоксиэтил)- ЗН-имидазо- 4,5-Ъ -пиридин-2-ил - амино -Т-пиперидинуксусной кислоты, 15ч., 1н. раствора гидроокиси нат

рия, 100 ч. воды и 16 ч. этанола перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают. Остаток обрабатывают водой, промывают дихлорметаном и очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь трихлорметана и метанола, насыщенного аммиаком, (80:20 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 1ч. (19,1%) 4- (2-этоксиэтил)-ЗН-имидазо- |4,5- b -пиридин-2-ил1-амино1г1-пиперидин- уксусной кислоты; Т nlv 227,3 С (соединение 77) .

П р и.м е р 36 о 2,4 ч„ 50%-ной дисперсии гидрида натрия по частям добавляют к 147 ч„ М,М-диметилформа- мида в атмосфере азота„ После завершения добавления к полученной сме- си по частям добавляют 12,5 ч. N-p- (2 -э т окси э тил ) -4 -пип ер иди нил1 -1Н- бензимидазол-2-амина. После завершения добавления, перемешивание продолжают в течение 1 ч при комнатной температуре. Содержимое охлаждают и добавляют 9,85 ч. 2-(бромметокси)- этилового эфира уксусной кислоты (экзотермическая реакция). Реакционную смесь перемешивают в течение

2ч при комнатной температуре. Смесь разлагают водой и продукт реакции экстрагируют трихлорметаном. Экстрак высушивают, фильтруют и выпаривают. Смесь остатка и 160 ч. метанола, насыщенного аммиаком, перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре о Реакционную смесь выпаривают и о остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь трихлорметана и метанола, насыщенного аммиаком, (95:5 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из 4-метил 2-пентанона. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая

0,98 ч. (6,3%) (этокси3тил) -4 -пип ериди нил J -ами ноJ-1Н-б ен- зимидазол-1 -ил 7-метокси 1-этанола; Тпл 109,0°С (соединение 78).

Подобным образом получают также: этиловый эфир (2-оксиэток- си)-метил /-1Н-бензимидазол-2-ил}

0

амино -1-пиперидинкарбоновой кислоты; Т ц| 142,8ЧС (соединение 79);

2- 2-ГС1- (2-(4-метоксифенил) э тип -4 -пип ериди Н-б ен- зимидазол-1 -ил }-метокси j -этанол { Т пц 142, (соединение 80);

2- 2- Ц 1-метил-4-пиперидинил)- ами но}-1 Н-б ензимида з ал-1 -ил -меток- си1 этанол (соединение 81).

Пример 37о Смесь 20 ч, этилового эфира 2-Ј2- 1-(фенилметил)- 4-пиперидинил|-амино -ЗН-имидазо- 4,5-bl-пиридин-3-ил -этилЗ карбами- новой кислоты, 26,3 ч. гидроокиси калия и 200 ч. 2-пропанола перемешивают в течение 1,5 ч. при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь выпаривают и оста- ток обрабатывают водой. Содержимое выпаривают еще раз. Остаток обрабаты

вают малым количеством воды и продукт реакции экстрагируют дихлорметаном „ Экстракт высушивают, фильт- руют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь трихлорметана и метана, насыщенного аммиаком, (90:10 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кипятят в диизопропиловом эфире (+ активированный древесный уголь) и содержимое фильтруют над диатомовой землей. Фильтрату позволяют кристаллизоваться. Кристаллизованный продукт реакции отфильтровывают (фильтрат оставляют в стороне и не учитывают) и высушивают, получая первую фракцию из 6,7ч. (40,6%) 2- 0-(фенилметил)-2- пиперидинил -амино7-ЗН-имидазо- fu, 5- bJ-пиридин-З-этанамина. Фильтрат, который не учитывают, выпаривают, получая вторую фракцию из 6,6 ч,(40,0%) ЕР-(Фенилметил)-4-пиперидинил - амино -ЗН-имвдазо- 4,5-Ь|-пиридин-3- этанамина. Общий выход 13,3 ч.(80,6%)

0(Фенилметил)4-пиперидинилЗ- амино}-ЗН-имидазо- 4,5-ь1-пиридин-3- этанамина; Тпк 101, (соединение 81).

Подобным образом получают также трихлоргидрат М-этил-2- }-(фенил- метил)-4-пиперидинил}-амино -3Н-ими- дазо-{.4,5-Ь|-пиридин-3-этанамина; ,4°С (соединение 82).

Пример 38. К перемешиваемому раствору 3,46 ч о этилового эфира К-Ј2-Г2-(4-пип ериди ниламино)-ЗН-ими10

дазо- 4 ,5-Ь -пиридин-З-илТ-этил - глицина и 25 ч о воды добавляют 1,12ч. гидроокиси калия. После перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре, реакционную смесь промывают дихлорметаном и подкисляют концентрированной соляной кислотой. Содержимое выпаривают досуха и остаток очищают обратимой фазовой хроматографией (ЖХАД) над фазой типа Li Chroprer RP 18 j используя смесь 80% метанола и 20% воды, содержащей 0,25% ацетата аммония, в качестве элюента Целевую фракцию собирают и элюент выпаривают. Ос- таток превращают в хлористоводородную соль в 2-пропаноле, этаноле и гекса- пе Соль высушивают, получая 1,18 ч. (2654%) тригидрата дихлоргидрата (4-пиперидиниламино)-ЗН-ими- дазо- |4 s S-bJ-пиридин-З-ил -этил - глицииа; Тпл 242,6 С (соединение 83).

Подобным образом получают также М 2 2 р-метил-4-пиперидинил)-ами20

(Е)-этендикарбонатной соли (2:5) 3- (2-этоксиэтил)-М-метил-М-(метил-4- пиперидинил)-ЗН-имидазо-Г4,5-Ь -пири- дин-2-амина; Тпл 153,5°С (соединение 86).

Подобным образом получают также:

полугидрат 3-(2-этоксиэтил)-И- (1-метил-4-пиперидинил)-(фенилметил)- ЗН-имидазо- 4,5-Ь -пиридин-2-амина; Tnft 68,3°C (соединение 87).

Пример 40. Соединения готовят аналогично процедурам, описанным в одном из примеров 20-39, и получают:

3-(2-этоксиэтил)-N-(1-метил-4-пи- перидинил)-ЗН-имидазо-Ј4, 5-Ь -пири- дин-2-амин дигидрохлорид; Тпп 260°С (соединение 88);

(4-метоксифенил) пиперидинил-1-(2-феноксиэтил) -1Н- бензимидазол-2-амин; Т.Пд 132°С (сое- дение 89);

N-(1-циклог ексил-4-пип еридинил)-3 юЗ-ЗН-имидазо- 4,5-Ь -пиридин-3-ил}- 25 (2-этоксиэтил)-ЗН-имидазо- 4 , этил -окси -уксусную кислоту (соеди-ридин-2-амин этандиоат (1:2); Тпп

202°С (соединение 90);

непие 84). Т

пл

214,8

С и полугидрат

oi,- (фенилметил)-4 пипериди-1 нил -амино ЗН -имидазо- 4,5-bJ-пири202°С (соединение 90);

9-(2-этоксиэтил)-М-( пиперидинил)-9Н-пурин-8

дин--3 ил -этил -оксиЦ-уксусной кисло-30 8°С (соединение 91);

40

ты (соединение 85); ТПл 140,1°С.

Пример 39. К перемешиваемой смеси 21 ч. Ш раствора литийалюми- нийгидрида в диэтиловом эфире в 45 ч. тетрагидрофурана по каплям при- 35 бавляют раствора 4S9 ч. этилового эфира 4-ЈЈ3-(2-этоксиэтил)-ЗН-имида- зо™(4 s 5 bJ-пиpидин-2-илЗ-мeтилaминoJ- 1-пиперидинкарбоновой кислоты в 45 ч. тетрагидрофурана в течение 10 мин в атмосфере азота. После завершения прибавления перемешивание продолжают в течение 1 ч при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь разлагают этилацетатом, 15%-ным раствором гидроокиси натрия и 5 ч. водыо Содержимое фильтруют над диатомовой землей и фильтрат выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикателем, используя смесь трихлорметана, метанола и метанола, насыщенного аммиаком, (95:2,5:2,5 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток превращают в (Е)-этиндикарбонатную соль в 2-пропаноле, Соль отфильтровывают и высушивают, получая 3,2 ч.(40,5%)

4-(3-(2-этоксиэтил) Ч, 5-bJ -пиридин-2-игГ{-а ноксиметил)-1-пиперидин рохлорид; Тпл 251°С (со

(2-этокси имидазо- 4,5-Ь)-пиридин -1 -пиперидинил -этил 1Н-пиррол-2-карбоксамид (1:2); Т.пл 188°С (соеди

3-(2-этоксиэтил)-Н-( перидинил) -ЗН-имидазо- 4 дин-2-амин этандиоат (1 (соединение 94);

3-(2-этоксиэтил)-Н- мидиниламино)-этилЗ-4-пи ЗН-имидазо- 4,5-Ь |-пирид Тпд 150°С (соединение 95

3-(2-этоксиэтил)-Н- тил-1,3-5-тиадиазол-2-ил 3THnJ-5-nHnepHflHminJ-3HL4,5-bJ-пиридин-2-аминоэ (1:2), гемигидрат; Тпд 1 нение 96);

Н- 2-С4- ГЗ-(2-этокси дазо- 4,5-Ь -пиридин-2-и пипepидинилJ-этил}-N-мет на этандиоат (1:2) моног 167°С (соединение 97);

45

0

(Е)-этендикарбонатной соли (2:5) 3- (2-этоксиэтил)-М-метил-М-(метил-4- пиперидинил)-ЗН-имидазо-Г4,5-Ь -пири- дин-2-амина; Тпл 153,5°С (соединение 86).

Подобным образом получают также:

полугидрат 3-(2-этоксиэтил)-И- (1-метил-4-пиперидинил)-(фенилметил)- ЗН-имидазо- 4,5-Ь -пиридин-2-амина; Tnft 68,3°C (соединение 87).

Пример 40. Соединения готовят аналогично процедурам, описанным в одном из примеров 20-39, и получают:

3-(2-этоксиэтил)-N-(1-метил-4-пи- перидинил)-ЗН-имидазо-Ј4, 5-Ь -пири- дин-2-амин дигидрохлорид; Тпп 260°С (соединение 88);

(4-метоксифенил) пиперидинил-1-(2-феноксиэтил) -1Н- бензимидазол-2-амин; Т.Пд 132°С (сое- дение 89);

N-(1-циклог ексил-4-пип еридинил)-35 (2-этоксиэтил)-ЗН-имидазо- 4 , ридин-2-амин этандиоат (1:2); Тпп

(2-этоксиэтил)-ЗН-имидазо- 4 ,5-b ридин-2-амин этандиоат (1:2); Тпп

202°С (соединение 90);

9-(2-этоксиэтил)-М-(1-метил-4- пиперидинил)-9Н-пурин-8-амин; Тгл

8°С (соединение 91);

0 8°С (соединение 91);

0

5

4-(3-(2-этоксиэтил)-ЗН-имидазо- Ч, 5-bJ -пиридин-2-игГ{-амино -(Ј- (фе- ноксиметил)-1-пиперидинэтанол дигидрохлорид; Тпл 251°С (соединение 92);

(2-этоксиэтил)-ЗН- имидазо- 4,5-Ь)-пиридин-2-ш -ами- -1 -пиперидинил -этил -1 -метил - 1Н-пиррол-2-карбоксамид этандиоат (1:2); Т.пл 188°С (соединение 93);

3-(2-этоксиэтил)-Н-(1-этил-4-пиперидинил) -ЗН-имидазо- 4,5-ъ -пири- дин-2-амин этандиоат (1:2); Т пл 201°С (соединение 94);

3-(2-этоксиэтил)(2-пири- мидиниламино)-этилЗ-4-пиперидинил)- ЗН-имидазо- 4,5-Ь |-пиридин-2-амин; Тпд 150°С (соединение 95);

3-(2-этоксиэтил)(5-ме- тил-1,3-5-тиадиазол-2-ил)-амино |- 3THnJ-5-nHnepHflHminJ-3HHMHfla3o- L4,5-bJ-пиридин-2-аминоэтанолдиоат (1:2), гемигидрат; Тпд 198°С (соединение 96);

Н- 2-С4- ГЗ-(2-этоксиэтил)-ЗН-ими- дазо- 4,5-Ь -пиридин-2-ил -амино-1 - пипepидинилJ-этил}-N-метилтиомочевина этандиоат (1:2) моногидрат; Tnft 167°С (соединение 97);

5

25

(2-этоксиэтил)-М-1- 2-1Н-ими дазо- 4 , 5-c5J- пиридин-2-ил -аминоил1 - аминоэтил -4-пип еридинил)-ЗН-имидазо- Ј4 ,5-b -пиридин-2-амин (Е)-бутенди- оат (2:9); Т„л 194°С (соединение 98);

(этенилокси)-этил1-К-(1-метил -4 -пиперидинил)-1 Н-бензимидазол- 2-амин; Тпл 129°С (соединение 99);

(этилтио)-этил -М-( 1-метил- 4-пип еридинил)-1Н-б ензимида з ол-2- амин (Е)-2-бутендиоат (1:2); Т пл 237°С (соединение 100);

(2-этоксиэтил)-ЗН-имидазо- 4, -пиридин-2-ил -метил -1 -пипе- ридшк - ганол (Е)-2-бутендиоат (2:3); Тпд 146-148°С (соединение 101);

1-(2-этоксиэтил)-5-фтор-Ы-(1-мети л -4 -пип ериди нил)-1Н-б ен зимида з ол-2- амин (Е)-2-бутендиоат (1:2); Тпл 213°С (соединение 102);

цис-М-(13-диметил-4-пиперидинил)- 3-(2-этоксиэтил)-ЗН-имидазо- 4,5-Ь - пиридин-2-аминэтандиоат (2:3) геми- гидрат; ТПц 140°С (соединение 103);

(2-этоксиэтил)-ЗН- имидазо- 4,5-bJ -пиридин-2-ил -метил - 1-пиперидинил -эуил | -2-тиазолкарбоксамид; Тпл 144°С (соединение 104);

3-(2-этоксиэтил)(2-пири- мидинил окси) -э TWSI -4 -пип еридинил -ме- тил}-ЗН-имидазо- 4,5-Ъ -пиридин этан- диоат (1:2); Тпд 140°С (соединение 105);

3-(2-этоксиэтил)(2-пи- риди нил) этил) -4-пиперидинил -ЗН-имида , 5-Ь }-пиридинэтандиоат (1:3);

пл

158 С (соединение 106);

1Ч-С2- 4- 3-(2-этоксиэтил)-ЗН- имидазо- 4 , 5-Ъ -пиридин-2-ил метил - 1-пиперидинилЗ-этил }-3-фуранкарбок-- самид этандиоат (1:1); Тпл 207°С (соединение 107);

1-(2-этоксиэтил)-5,6-диметокси- N-(1-метил-4-пиперидинил)-1Н-бензими- дазол-2-амин (Е)-2-бутендиоат (1:2);

16

П1

194 С (соединение 108);

N,М-диэтил-2-Ј(1-метил-4-пиперидинил) -амино -ЗН-имидазо- 4, ридин-3-этанамин (Е)-2-бутендиоат (2:7); ТПА 193°С (соединение 109).

В Фармакологические примеры.

Полезные антигистаминные свойства соединений формулы (I) демонстрируются в следующей методике испытания.

П р и м е р 41. Защита крыс от гибели, индуцируемой соединением 48/80.

10

- - - ;

. ,

-

- - ,

-

40

.,

63766326

Соединение 48/80, смесь олигоме- ров, полученных путем конденсации 4-метокси-М-метилбензолэтанамина и формальдегида, описано в качестве сильнодействующего освобождающего гистамин вещества flut. Arch. Allergy, 13, 336 (1958)J. Защита от летального циркулятopного коллапса, индуцируемого соединением 48/80, по- видимому, является простым способом количественной оценки антигистамин- ной активности испытуемых соединений „ Самцы крыс инбредной линии Вис- тара массой 240-260 г были использованы в опыте. После голодания в течение ночи (с вечера и всю ночь) крысы были перенесены в кондиционированные лаборатории (температура 2ljf1 С, относительная влажность 65+5%). Крыс лечат (обрабатывают) подкожно или орально с помощью испытуемого соединения или с помощью растворителя (раствор NaCl, 0,9%). Спустя 1 ч после обработки крыс испытуемым соединением с растворителем они подвергались внутривенной инъекции соединением 48/80, свежерастворенным в воде, при дозе 0,5 мг/кг (0,2 мл/100 г живой массы). В контрольных опытах, в которых 250 обработанных растворителем животных подвергают инъекции со стандартной дозой соединения 48/80, не более, чем 2,8% животных выживают после 4 ч, Поэтому выживание после 4 ч рассматривается как критерий спасения за счет защитного действия от приема лекарства.

Значения ЕД соединений формулы (I) перечислены в табл.6. Указанные

20

25

ЕД5()-величины являются величинами при которых испытуемые соединения защищают 50% животных, испытываемых против летальности, индуцируемой соединением 48/80.

Пример 42. Защита от смертности морских свинок от внутреннего введения гистамина после введения через рот0

Способность испытываемых соединений защищать морских свинок от смерт ти при внутривенном вливании гистамина определялась следующим методом. Самцы альбиносы морских свинок (280- 360 г) обоих полов испытывались в сравнении при внутривенном введении 1,25 мг/кг гистаминдигидрохлорида с различными интервалами времени (1,

3 и 8 ч) после введения через рот испытываемого соединения.

Результаты воздействия испытываемых соединений представлены в табл.7 в виде значений эффективной дозы ЭДс09 т,е. значений, при которых испытываемые соединения защищают 50% испытываемых животных от летальной внутривенной дозы гистамина. Применя ли от 4 до 6 морских свинок на дозу и на интервал времени для каждой из по крайней мере трех доз из геометрических рядов 0,0025, 0,005, 0,001, . .., 28 5,5 мг/кг.

П р и м е р 43. Показательная группа предлагаемых соединений была введена крысам дозой 40 мг/кг. Летальных случаев не было отмечено для соединений 2, 3, 6S 18 - 25, 27S 30, 37Э 39, 57, 88, 93 - 95 и 104-106„ Следовательно, значения ЭД§0 для указанных соединений будут более 40 мг/кг массы тела.

Формула изобретения

Способ получения производных 1- алкилзамещенных бензимидазолов общей формулы

AU-G-R,

Il

L- rVB-VV « Nfe J-LЈ

А,

L2 L3

де A AZ-A3 A - двухвалентный

радикал формулы40

,(а-1).

-N CH-CH CH-5(a-2)

,,(а-3)

,(a-4)

-CH CH-CH N-9(a-5)45

(а-6)

ли

(а-7)

где один или два атома водорода в радикалах (а-1) - (а-5) независимо друг от друга могут быть замещены галоидом, С -С4 алкилом или С -С -алкокси; R, - водород, С2-Сб-алкенил,,

Cj-Cg-алкинил, фенил, замещенный фенил, пиримидил или С -С -алкил, который может быть замещен фенилом, фура- нилом, тиенилом, пиридини50

лом, гидроксилом, С,, килокси, карбоксилом, С -алкилоксикарбонилом, фе- ноксикарбонилом или бензил- оксикарбонилом;

-0,8 или RJ,, причем Кг - водород, С -С -алкил, С,- С4 -алкилкарбонил, С -G} -ал- килоксикарбонил или бензил;

- NR3 , СНЕ или 0, причем R3 - в од ор од, С {-С кил или бензил;

- водород или Cj-C -алкил;

- 0, 1 или 2;

- водород, С -С4-алкилкарбонил, ).-алкилсульфонил, .алкилоксикарбонил, фенил-С -С 4 алкилоксикарбо- нил, фенилкарбонил, фенил- сульфонил, Cg-Cg-циклоалкил, С -Су-алкенил, возможно замещенный фенилом, кил, радикал общей формулы

-Alk - R5 ,(b-1)

-Alk - Y - R6) (b-2)

30

-Alk

Л

- - Z2 - R7 (b-3)

или

-CH2-CHOH-CH2-0-Rg

(b-4),

где R - фенил, замещенный фенил, Het или циано;

R - водород, фенил, замещенный фенил или Het;

R7 - водород, фенил, замещенный фенил или Het;

R - фенил, замещенный фенил или нафталенил;

Y - О, S или NRg, причем Rn - водород или С1-С.-алкил, каждый из элементов Z и Z независимо от другого - О, S, NRiq или простая связь, или Rq - водород, или R С4.-алкил;

X - 0 или S;

Alk - каждый независимо от других С,|-С6-алкандиил| Het (I) - возможно замещенное пятиили шестичленное гетероциклическое кольцо, содержащее

1,2,3 или 4 гетероатома, выбираемых из группы, включаю10

15

щей кислород, серу и азот, при условии, что присутствует не более двух атомов кислорода или серы;

ли Не t5

(II)- возможно замещенное пятиили шестичленное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, выбираемых из группы, включающей кислород, серу и азот, причем оно ортоконденсировано с возможно замещенным пяти- или шестичленным кольцом двум атомам углерода в гете- роцикле или одному атому углерода в гетероцикле и одному атому азота в гетероцикле и содержит в остальной части конденсированного кольца только атомы углерода;

ли Не t

(III) - возможно замещенное пятиили шестичленное гетероциклическое кольцо, содержащее

1или 2 гетероатома, выбираемых из группы, включающей кислород, серу и азот, причем оно ортоконденсировано

с возможно замещенным пяти- или шестичленным гетероциклическим кольцом по двум атомам углерода в гетероцикле или одному атому углерода в гетероцикле и одному атому азота в гетероцикле и содержит в остальной части конденсированного кольца 1 или

2гетероатома, выбираемых

из группы, включающей кислород, серу и азот;

20

25

30

35

40

сли Het

моноциклическая кольцевая система, оно может быть45

замещено 1-3 заместителями, а если Het - бициклическая кольцевая система, оно может быть замещено 1-6 заместителями, причем указан- 50 ные заместители элемента Het выбирают из форм группы,включающей двухвалентный радикал формул Х-, галоид, изо- цианато, изотиоцианато, нит- 55 ро, циано, трифторметил, радикал формулы -А, радикал формулы Y-A или радикал фор- мулы (X) Z2-A, где

5

0

5

0

5

элемент Х независимо от других элементов имеет такое же значение, что и элемент X, а А - кислород, фенил, замещенный фенил или Cg-алкил, возможно замещенный фенилом, замещенный фенил, С -Cg-алкилокси, фенил, замещенный фе- нокси, гидроксил или С -Cg-алкилоксикарбонил, иҐ, Z 1 и Z2 независимо 1 друг имеют такое же значение,что иранее определенные элементы Y, ZjH Z, причем, если в радикале (X)-Z2-A A - водород, a Z, - NR, 0 или S, то Z2 не является 0 или S, и замещенный фенил представляет фенил, замещенный галоидом, гидроксиамино, С4-алкилокси или С -С -алкк- лом,при условии, если L - водород, С4-С4-алкил или бензил, a R f - G - Alk - С, -С -алкилоксиэтил, С3- С4-алкенилоксиэтил или фе- ноксиэтил, радикал - А Аг- не является двухвалентным радикалом формулы -СН СН-СН СНотличающийся тем, что,

соединение общей формулы

AIK-G-R

40

L-K

(ID

где R4, В, n, G, R{, A,-A4. имеют укаалкилируют соединезанные значения, ни ем формулы

L - W.

где L имеет указанные значения;

W - реакционноспособная отщепляемая группа,

в инертном к реакции растворителе и/или в присутствии основания и при необходимости превращают соединения общей формулы (I) в терапевтически активную нетоксичную соль присоединения кислоты путем обработки кислотой, или превращают кислую соль в свободное основание с помощью щелочи или

проводят 0-алкилирование соединений общей формулы (I), где G - кислород и RJJ - водород, с использованием агента 0-алкилирования в полярном ап- ротонном растворителе с получением соответствующих соединений, в которых RJ имеет значения иные, чем водород, или N-алкопирование соединений общей формулы (I), где G - Н и R - водород, в полярном апротонном растворителе с использованием карбоновой кислоты или ее производных, или осуществляют восстановительное М-алки- лирование соединений общей формулы (I), где G - NH и R - водород, в атмосфере водорода в присутствии катализатора, или превращают соединения

NH-CH2-CH2-G-R,

ROIn

4«N.i

L NH-C-NH-C1 . Ч)п

5

общей формулы (I), где атом азота в группе пиперазина или гексагидро-1Н- 1,4-диазепина замещен группой алкипоксикарбонила, в соответствующие соединения, где атом азота в кольце замещен метилом при восстановлении исходных соединений литийалюминий- гидридом, или проводят гидролиз соединений общей формулы (I), где R - Cj-C -алкилоксикарбонил, в присутствии основания получаемых соединений, где R - карбоксил, или гидрирование соединений общей формулы (I), содержащих цианозаместители в присутствии каталитически активного благородного металла в спирте с получением соединения, содержащего аминометил.

Таблица 1

i

L- Q-NH-Afa V(CH2)n J-Д

Таблица2

СН2- СН2- G-R,

(Е)2-бутендиоат

i

CHn CHf j 2 2

ъ-1О-в- Yv

- МснОп li-AA

тт

А

2 i СН3-0- Л-СН2- СН2- i NH 0 -сне-сн,

,сн.

Ny CHz-CHjs- 0

/

A CH3-0- J-CH2 СН25CH3-CHu-0-CHe-CHe

6СИ %-СНв-0-

1 NH О -CHU-CH3-N CH-CH°CH1 NH О -Н 1 NH О -Н

-N«CH-CH CH-N CH-CH CH1NH О -CH1VJ X -N-CH-CH CH LJ

CHrO-Hf Ч)-СН;

I

сн,

1 NH О -ОН, 0 -N-CH-CH-CH;TQ

N ОН,

/ - 3

СН2-СН2-Vй„ 2 СН2

о

1 NH 0T. -N«CH-CH-CH2LJ

1 NH

.(-ii 0 -N-CH-CH CH2TJ)

10 CH3-0 CH21 NH

Продолжение табл.3

4-транс (этанол) Тп„ 181,0 С

Таблица4

-AA

тт

А

-N-CH-CH-CHTn 116,

Tn. 134,4-C

-N«CH-CH CHTnA 132,3«C

2(COOH)t , Тал 189,9°C

2(СООН)Я, ТПА 182,5°C

-N-CH-CH-CH

-N«CH-CH-CH

-N-CH-CH CH

-N CH-CH CH

2 HC1, Г„л

Т,,, 142,9°C Тпл 183,ГС

Т„. 116,5 С

Продолжение табл.4

jinn

26 ГН, О

i

СИ,

т

2 NH О -СН4-СН3-СН СН-СН СН-(1:2)

Т„ 1

2

JO ii.

1 NH О -СНЈ-СН3-Н СН-СН СНо

гн2- сн2

2В

СН3

С п f С Н f

2 ни о -сн,-сн3 -сн сн-сн сн29

S ГЦ0-СН,1Г.1.

2 2

СИ,

1 СНа -о -СНа-СН9-N CH-CH-CH30

и3с (сн2)20 N М

Зпо ty-l о

А.Ч,си3

31 Q,v 3

-Sk

о

СП2-СМ21 СН О -СН,-СН3-N CH-CH CH1CH i 0 -СНг-СН СН -N-CH-CH-CH(Е)-2-бутендиоат.

А1

в-/уЦ VH2)

37

/HbrSj-CH,2 СН2

Продолжение табл.4

т

8

(1:2)

Т„ 177,1«С

1/2 Hgo

Т„Л 94,9-С

3(СООН)4, Тпл 100,

2,5 (COOH)ft,

Тпл 157,

П:2) Тп 134,

2 (СООН)а/Н,0 ТП| 104,6«С

ТаЈ5лица5

1

CHft-CH-CBf N

2 HCl/1,5 Н40 п «67,«

TIT 167,

41

(Е)-бутецдиоат

1637663

42 Продолжение табл. 5

Таблицаб

Продолжение табл.6