Способ получения производных 1-(циклогексил)-4-арил-4-пиперидинкарбоновой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами Советский патент 1984 года по МПК C07D211/64 A61K31/451 A61P37/08 

i Изобретение относится к способу Получения новых производных 1-(циклргексил-4-арил-4-пиперидинкарбоно:вой кислоты, общей формулы К 0 ОЯ I где R - атом водорода или низший ал КШ1, Аг и Аг независимо друг от друга означают фенил, замещенный один раз низшим алкилом, атомом галогена, или Аг -фенил, или фенил, замещенный низшим апкокси, или фармацевтически приемлемых солей с кис лотами, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Указанные соединения могут найти применение в медицине. Известен способ получения карбоновьк кислот путем гидролиза их эфи ров в щелочных средах. Реакцию пров дят при нагр вании, предпочтительно при кипении 1. Известны производные N-алкил-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кисло ы, обладающие анальгетическими свойствами t2 . Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа по лучения производных 1-(циклогексил-4-арил-4-пиперидинкарбоновой кисло ты или их фармацевтически приемлемы солей с кислотами, обладающих проти вогистаминной активностью. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения 1лСциклогексил)-4-арил-4-пиперидинкарбоновой кислоты вышеприведенной формулы I или их фармакологически приемлемых солей с кислотами, заключающемуся в том, что соединение общей формулы II N -V/-4 C-OR где R - низший алкокси, а значения R, Аг и Аг приведены вьш1е, подвергают гидролизу в водной щелоч ной среде при перемешивании и целевой продукт вьщеляют в свободном ви де или в виде фармацевтически прием лемой соли с кислотой. В качестве щелочной среды исполь зуют водные растворы, например, гид роокиси калия. 8 Соединения общей формулы I могут быть выделены в виде фармацевтически приемлемых солей с кислотами, например неорганической кислоты, в частности галогенводородной кисло.той, такой как хлористоводородной, бромистоводородной и т.п., серной, азотной, фосфорной кислотами и т.п., ил органической кислотой, например уксусной, пропановой,- 2-гидроксиуксусной, 2-гидроксипропановой, 2-оксопропановой, пропандионовой, бутандионовой, 2-гидроксипропановай, 2-оксипропановой, пропандионовой, бутандионовой, (Е)-2-бутендионовой, (Е)-2-бутендионовой, 2-гидроксибутандионовой, 2,3-дигидроксибутандионовой, 2-ГИДРОКСИ-1,2,3-пропантрикарбоновой, бензойной, З-фенил-2-пропановой, с -гидроксибензолуксусной, метансульфо-, этансульфо-, бензолсульфо-, 4-метилбензолсульфо-, циклотексан сульфаминовой, 2-гидроксибензойной, 4-амино-2-гидроксибенЗОЙКОЙ и т.п. кислотами. И, наоборот, солевая форма может быть переведена обработкой щелочью в форму свободного основания. Из общей формулы I видно, что предлагаемые соединения могут существовать в разныхстереохимически изомерных формах. Промежуточные и исходные соединения общей формулы II описаны или могут быть получены известными способами. Получение промежуточных продуктов. Пример 1. К перемешиваемому и нагреваемому с обратным холодильником реактиву Гриньяра, ранее приготовленному, исходя из 39,7 ч 1-бром-4-фтор-2-метилбензола и ч магния в 225 ч тетрагидрофурана, порциями добавляют 8,4 ч параформальдегида. После завершения реакции перемешивание продолжают в течение 1 ч с нагреванием с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают и выливают на смесь измельченного льда и уксусной кислоты. Продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток дистиллируют с получением 14 ч (47,6%) 4-фтор-2-метилбензолметанола, т. кип. liot (пониженное давление, даваемое водоструйным насосом). Аналогичным путем получают также 4-хло)-3-(трифторметил)бензометанол, т. кип. 90 С при давлении U,4 рт. ст. Пример 2. К 14,3ч тионилхлорида по каплям добавляют раствор 1А ч. 4-фтор-2-метилбензолметанола и 0,9 ч. Н,Н-диметил-формамида в 45 ч. метилбензола при охлаждении на льду с водой. Затем добавляют .135 ч. метилбензола и перемешивание продолжают в течение 1 ч при комнат ной температуре. Реакционную смесь jynapHBaraT, получая 17 ч. (100%) 1-(хлорметш1)-4-фтор-2-метилбензола в качестве остатка. Аналогичным путем получают также 1-хлор-4-(хлорметил)-2-(трифторме100 С при давтил)бензол, т. кип. лении 10 мм. Пример 3. Смесь 16 ч, , 1-(хлорметил)-4-фтор-2-метилбензола 7,8 ч. раствора цианистого калия в небольшом количестве воды, 0,1 ч. йодистого калия и 240 ч. 2-пропанона перемешивают и нагревают с обрат ным холодильником в течение 22 ч. Реакционную смесь охлаждают и фильт руют. Фильтрат упаривают. Остаток отбирают в воде и продукт экстрагируют толуолом. Экстракт сушат, филь руют и упаривают, получая 13 ч. (87,2%) 4-фтор-2-метилбензолацетонитрила в качестве остатка. Аналогичным путем получают также 4-хлор-2-(трифторметил)бензолацето- 83 С при давлении нитрил; т. кип. 0,2 мм рт.ст. Пример .4. Смесь 221 ч -фторбензолацетонитрила., 700 ч. раствора (30%) метилата натрия и 900 ч. диметилбензола перемешивают в течение 5 мин. Затем по каплям добавляют 309 ч. метил-2-пропеноата (реакция экзотермическая: температура повьш1ается до 65 с) . После завершения реакции перемешивание продолжают на-протяжении ночи при темп ратуре кипения с обратным холодильни ком.Метанол отгоняют до тех пор,пок не будет достигнута внутренняя темп ратура . После охлаждения по каплям добавляют 1000 ч. 6 н. раствора хлористоводородной кислоты и все это перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 5 мин. После охлаждения разделяют слои. Органическую фазу сушат, фильт руют и упаривают. Остаток перемешиТЛ ПЛТ ст ЛГТТ ) ГМ2О TtOfi tr вают и нагревают с обратным холодил 88 НИКОМ в течение 4 ч вместе с 500 ч. уксусной кислоты, 500 ч. воды и 500 ч., раствора хлористоводородной кислоты. После охлаждения продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт последовательно промывают.водой, разбавленной раствором гидроокиси натрия, и вновь водой до нейтрализации, сушат, фильтруют и упаривают. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола, получая 134,5 ч. 1-(4- -фторфенил)-4-оксициклогексанкарбонитрила. То пл. 91,8ч;. В соответствии с той же методикой и используя эквивалентное количество подходящего арилацетонитрила в качестве исходного материала получают также соединения формулы о СвНч.-., где Аг 2F - ,-, 2 Пример 5.К перемешиваемой и нагреваемой с обратным холодильником смеси 71 ч. цианистого натрия, 99 ч. этанола и 85 ч. воды по каплям добавляют раствор 134 ч, 2-(хлор метил)-4-фтор-1-метилбензола в 99 ч. этанола. После завершения реакции перемешивание продолжают вначале в течение 6 ч при кипении с обратным холодильником, а затем в течение ночи при комнатной температуре. Этанол отгоняют и остаток отбирают в - , 4-метил-2-пентаноне и воде. Слои разделяют и водную фазу трижды экстрагируют, используя 4-метил-2-пентанон. Объединенные органические фазы дважды промывают водой, сушат, фильтруют и упаривают. Остаток дистиллируют, получая 98 ч. 5-фтор-2-метилбензолацетонитрила; т. кип. 124-128 С при давлении 10 мм рт.ст. Пример 6. К перемешиваемому и горячему раствору 8,5 ч N,N,N-TpHэтилбензолметанамноний-хлорида, 40 ч. гидроокиси натрия и 360 ч. 50%-ного раствора гидроокиси натрия по каплям добавляют раствор 72,7 ч. N,N -бис(2-хлорэтил)-4-метипбензолсульфон-амида и 45,5 ч 2,4-дихлорбензолацетонитрила в 90 ч тетрагидрофурана. После завершения реакции перемешивание продолжают в течение 3 ч при . Реакционную смесь охТ . С f - - .. лаждают, добавляют 216 ч. метипбенЭола и 480 ч. воды и слои разделяют Органичекую фазу промьтают водой, сушат, фильтруют и упаривают. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола, получая 28 ч. (29%) 2-.(2,4-дихлорфенил)-1-(4-метилфенилсульфонил)-4-пиперидинкарбонитрила, т.пл. 145 С„ В соответствии с той же методикой и используя эквивалентное количество подходящего арилацетонитрила получают также 4-(2-фторфенил)-1-(4-метш1фенилсульфонил)-4-пипериди карбонитрил в виде осадка; 4-(2-метоксифенил)-1-(4-метилфенилсульфонил) -4-пиперидинкарбонитрил. Пример 7. Раствор 29,6 ч. N,N-бис(2-хлорэтил)-4-метилбензолсульфонамида и 14,9 4i 4-фтор-2-мети бензолацетонитрила в 90 ч. метилбензола по каплям добавляют к раствору 5,6 ч. литий-амида в 270 ч. метилбензола при 90°С. Послезаверш ния реакции все нагревают до кипени с обратным холодильником и перемеши вают при этой температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаж дают, выливают на воду и разделяют на слои. Органическую фазу сушат, фильтруют и упаривают. Остаток крис таллизуют из 2-пропанола, получая 27 ч. (72,6%) 4-(4-фтор-2-метилфенил ) -1 - (4-метилфенилсуль.фонил)-4-пи перидинкарбонитрила. П р им е р 8. Смесь 35,8 ч. 4-(2-фторфенил)-1-(4-метилфенилсуль фонил) -4-пипервдинкарбонитрила и 50 ч. 75%-ного раствора серной кисл ты перемешивают в течение 4 ч. при 150 С. По каплям добавляют 192 ч. этанола. После завершения реакции перемешивание продолжают в течение 5 ч при температуре кипения с обрат ным холодильником. Реакционную смес охлаждают и выливают на измельченны лед. Реакционную массу подщелачивают гидроокисью аммония и продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстрак сушат, фильтруют и упаривают, получая 17,2 ч. (68,4%) этилового эфира 4-(2-фторфенил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка. Используя ту же методику гидролиза и исхо дя из соответствующего карбонитрила получают также гидрохлорид этилового эфира 4-(3-метилфенил)-4-пиперидин карбоновой кислоты. Пример 9. 16,32 ч. 1-(4-ме типфенилсульфонил)-4-13-( трифторметил)-фенил -4-пиперидинкарбонитрила добавляют порциями к 35 ч. 73%-ного раствора серной кислоты и смесь перемешивают и нагревают в течение 15 ч. при 155°С. Затем по каплям добавляют 100 ч. этанола. После завершения реакции перемешивание продолжают на протяжении ночи при температуре кипения с обратным холодильНИКОМ. Реакционную смесь охлаждают и выливают на лед-воду. Реакционную массу подщелачивают гидроокисью аммония и продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют, упаривают. Остаток переводят в гидрохлоридную соль в 2,2 -окси-бис-пропане и 2-пропаноле. Соль отфильтровывают и сушат, получая 6 ч. (43,9%) гидрохлорида этилового эфира (этоксикарбонил)-фенил -4-пиперидинкарбоновой кислоты; т.пл. 121°С. Пример 10. Смесь 11,3 ч„ 1-(4-метилфенилсульфонил)(трифторметил)фенил -4-пиперидинкарбо- нитрила, 5,6 ч. гидроокиси калия и 220 ч. 1,2 этандиола перемешивают и нагревают до кипения с обратным холодильником в,течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждают и выливают на лёд-воду. Массу подкисляют хлористоводородной кислотой и продукт экстрагируют дихлорметаномо Экстракт сушат, фильтруют и упаривают, получая 11,8 ч. (100%) 1-(4-метилфенилсульфонил)(трифтормеТил)-фенил -4-пиперидинкарбоновой кислоты в виде осадка. В соответствии в той же методикой гидролиза и исходя из соответствующего карбонитрила получают также 4-(2-метоксифенил)-1-(4-метилфенилсульфонил) -4-пиперидинкарбоновую кислоту в виде осадка. Пример11. К перемешиваемой и-кипящей с обратным холодильником смеси 21 ч 4-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(4-метилфенилсульфонил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты и 270 ч. бензола по каплям добавляют 36 ч. тионилхлорида. После завершения массу перемешивают и нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь упаривают и остаток дважды промывают метилбензолом, получая 22 ч. (100%) 4-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-(4-метилфеннлсульфонил)-4-1типеридинкарбонилхлорида. 7 - . n АнапогичньЫ путем получают также 4-(2-метоксиЛенил)-1-(4-метилфенил- сульфонил)-4-пиперидиикарбонилхлорид в виде осадка, 1-(4-метилфенилсульфонил).(трифторметил)феннл -4-пиперидинкарбонилхлорнд в виде осадка, . . Пример 12. Смесь 36,5 ч. 4-(З-хлор-2-метилфенил)-1-(4-метилфенилсульфонил)-4-пиперидинкарбонилхлорида и 24.0 ч. этанола перемешивают и нагревают с обратным холодиль ником в течение ночи. Реакционную . смесь обрабатывают активированным древесным углем н горячем состоянии Последний отфипьтровьгоают и продукту дают возможность кристаллизоваться, из фильтрата при самопроизвольном охлаждеции до комнатной температуры Продуктотфильтровывают и сушат, получая 33 ч. .(89,1%) этилового эфира 4-(3-хлор-2-метилфенил)-:1-(4-метилфенилсульфонил)-4-пиперкдинкарбоновой кислотыJ т.пл. 134 С. В соответствии с той же методикой этерификации, вводят в реакцию соответствуюпщй хлорангидрид кислоты с подходящим спиртом, получают также этиловый эфир 4-(2-метоксифенил)-1-(4-метилфенилсульфонил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты. Пример 13. Смесь 17 ч. этилового эфира 4-(5-хлор-2-метоксифенил) -1 - (4-метилфенил сульфонил ) -4-пиперидинкарбоновой кислоты, 7,5 ч фенола и 135 ч. раствора бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте перемешивают напротяжении ночи при комнатной температуре. Реакционную |смесь выпивают в воду и все вместе промьтают 2,2-оксибиспропаном. Вод ную, фазу при охлаждении подщелачивают гидроокисью натрия. Продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт промьшают водой, сушат, фильтруют и .упаривают. Остаток преобразу ют в гидрохлоридную соль в 2-пропан ле и 2,2-оксибиспропане, получая 7 ч, (55%) падрохлррида этилового эфира 4-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты. Пример 14. Суспензию 11 ч. этилового эфира 1-(4-метилфенилсуль фонил)-4-Х3-(трифторметил)фенил -4-пиперидинкарбоновой кислоты и 8 ч. тетраэтиламмонийбромида в 200 ч. этанола подвергают электролитическо му детозилированию при -2,15 В, с использованием ртутного катода и 88 смеси Ар, и AgCl в качестве электрода сравнения. Этанольный раствор декантируют и отгоняют растворитель. Остаток отбирают в дихлорметане. Последний трижды промьгоают водой, сушат, фильтруют и упаривают. Остаток переводят в гидрохлоридную соль в 2-пропаноле и 2,2-оксибиспропане. Соль отфильтровывают и сушат с получением 6,9 ч.(95,2%) гидрохлорида этилового.эфира (трифторметил)фенил -4-пиперидинкарбоновой кислоты. Аналогичньм путем получают также гидрохлорид этилового эфира 4-(2-метоксифекил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты. Пример 15. Смесь 4,5 ч. 4-оксо-1-(2-пиридинил)циклогексанкарбонитрила, 5,2 ч. этилового эфира 4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты, 1 ч. 4-мет1шбензолсульфокислоты и 225 ч. метилбензола перемешивают и кипятят с обр атным холодильНИКОМ в течение ночи с использованием водоотделителя. Реакционную смесь упаривают и остаток кристаллизуют из 2-пропанола, получая 4,5 ч. (45%) этилового эфира 1- 4-циано-4-(2-пиридинап)1-циклогексенил -4-фенил-4-пиперидинкарбоновой киcлotы, т. пл. 160°С. В соответствии с той же методикой и при использовании эквивалентных количеств соответственно замещенных, циклогексанов и пиперидинов получают также этиловый эфир 1- 4-циаио-4-(4-фторфеннп)-1-циклогексен-1-ил -4-фенил-4-пиперидинкарбоновойкислоты в виде остатка; этиловый эфир 1-(4-циано-4-фенил-1-циклогексен- 1 -ил) -4-фенил-г4-пиперидинкарбоновой кислоты в виде осадка, этиловый эфир 1- 4 -циaнo-4-(4-мeтoкcифe{нил) -1 -циклогексен-1 ил1 -4-Аенил-4-пиперидинкарбонрвой кислоты в виде осадка этиловый эфир (4-хлорфенил)-4-циано-1-циклогексен-1-ил -4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка, (4-циано-4-фенил-1-циклогексен-1-ил)-4-фенип-4-пиперидинил-карбоннл пиперидин в виде осадка. получение целевых соединений. Смесь 10,9 ч. этилового эфира 1- 4-циано-4-(4-фторфенил)-1-циклогексил}-4-фен1ш-4-пИперид1ткарбоновой кислоты, 11,2 ч. гидроокиси

калия, 50 ч, воды и 96 ч. 2гпропанола перемешивают и кипятят с обратнь1м холодильником в течение 4ч. Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии на фильтре Hyf1о и фильтрат вьтивают на 300 ч. воды. Все это нейтрализуют уксусной кислотой до рН 5-7. Отфильтровьгоают осажденный продукт, трижды промьтают водой и переводят в гидрохлоридную соль в этаноле и 2-пропаноле. Соль отфильтровывают и суспендируют в растворе 1,4 ч. гидроокиси калия в 150 ч. воды. Свободное основание 4 раза экстрагируют 70 ч.1,l -оксибисэтана. Водную фазу отделяют и перемешивают в течение достаточного времени на центробежном испарителе для удаления всех следов 1,1-оксибисэтана. Прозрачную водную фазу подкисляют 10%-ным раствором уксусной кислоты до рН 6. Отфильтровьшают осажденный продукт, промьгоают водой и сушат на протяжении ночи пр , получая 5,4 ч. (66,4%) 1- 4-циано-4-(4-фторфенил)циклогексил -4-фенш1-4-пиперидинкарбоновой кислоты, т. пл, 281,.

В соответствии с той же методико щелочным или кислотным гидролизом получают соединения приведенные в табЛо 1.

Противогистаминные свойства соединений общей формулы I проводят по следующей методике.

Защита крыс от летальности, вызываемой соединением 48/80.

Соединение (48/80) - смесь олигомеров, получаемых конденсацией, пметокси-N-кетил-фенилэтиламина и

формальдегида, описывается как мощное гистамин-высвобождяющее средство Защита от летального коллапса органов кровообращения, вызываемого 5 соединением 48/80, может служить простым путем количественной оценкипротивогистаминной активности ис-

„ тл Vпытываемых соединении. Крысы самцы инберной расы Wistar, массой 240 0 260 г использовались в качестве полопытных животных. После голодания на протяжении ночи крыс переносили в конционированные лаборатории (температура 21+1 С, относительная влаж5 ность 65+5%). Крысам вводили подкожно или перорально испытуемое соеди- ; нение или растворитель (раствор NaCl, 0,9%). -Спустя 1 ч внутривенно делали инъекцию соединения 48/80, свеже0 растворенного в воде, при дозировке 0,5 мг/кг (0,2 мл/100 г массы тела). В контрольных экспериментах 250 жи.вотным, которым вводили растворитель, делали инъекцию стандартной дозы соединения 48/80, спустя 4 ч выживало не более 2,8 животных. Поэтому выживание спустя 4 ч счита- лось безопасным критерием защитного эфеЬекта вводимого лекарства.

Б табл. 2 для ряда соединений формулы (I) даны пероральные дозы (в мг/кг массы тела), при которых крысы оказывались защищенными от легальности, вызываемой соединением i+8/80., .

Учитьшая полезньй характер противогистаминной активности, предлйгаемые соединения могут быть использованы, для приготовления различных

фармацевтических форм.

Таблица 1

Продолжение табл.1

Способ получения производных 1-(циклогексил)-4-арил-4-пиперидинкапбоновой кислоты общей формулы: где R - атом водорода или низший алкил, Аг и Аг независимо друг от друга обозначают фенил, замещенный один раз низшим алкилом, атомом галогена, или Аг -фенил или фенил, замещенный низшим алкокси, или их - фармацевтически приемлемых сол с кислотами, отличаю-щийся тем, что соединение общей формулы II , №С Аг1 где значения R , Аг и Аг приведены вьппе, R - низший алкокси, подвергают гидролизу в водной щелочной среде npji перемешивании и целевой продукт вьщеляют в свободном виде или в виде фармацевтически приг емлемой соли с кислотой.