ПРОИЗВОДНЫЕ 1-[(3-ХЛОРКАРБАЗОЛИЛ-9)-3-(2-ОКСИПРОПИЛ)]-ПИПЕРАЗИНА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНКСИОЛИТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ Советский патент 1995 года по МПК C07D295/04 C07D209/82 A61K31/395 

Изобретение относится к новым химическим соединениям пиперазинового ряда, а именно к производным 1-[(3-хлоркарбазолил-9)-3-(2-оксипропил)]-пиперазина общей формулы I
где R - водород или метил, которые проявляют анксиолитическое действие и могут найти применение в медицине.

Цель изобретения - поиск в ряду пиперазина новых соединений, которые обладают более высокой анксиолитической активностью и меньшей токсичностью.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

П р и м е р 1. 1-[(3-Хлоркарбазолил-9)-3-(2-оксипропил)]-пиперазин (IIa).

К раствору 21,5 г (0,25 моль) пиперазина в 100 мл этанола, нагретому до 60^оС, прибавляют по каплям горячий насыщенный этанольный раствор 12,8 г (0,05 моль) 3-хлор-9-(2,3-эпоксипропил)-карбазола. Раствор кипятят 1 ч, затем полностью отгоняют растворитель. Избыток пиперазина удаляют перегонкой с водяным паром. Мазеобразный остаток перекристаллизовывают из этанола. Выход вещества составляет 82%, т.пл. 120-122^оС.

Найдено, %: С 67,03; Н 6,37; N 12,65; Cl 10,22.

С₁₉Н₂₂ClN₃O.

Вычислено, %: С 66,35; Н 6,40; N 12,22; Сl 10,33.

ИК-спектр (хлороформ, ν , см^-1); 3480, 2955, 2835, 1720, 1610, 1460, 1355, 1325, 1280, 1145, 1080, 875, 825.

П р и м е р 2. Гидрохлорид 1-[(3-хлоркарбазолил-9)-3-(2-оксипропил)]-пиперазина (Ia).

Получают прибавлением эфирного раствора соединения IIa к эфирному раствору хлористого водорода. Нерастворимую в эфире солянокислую соль отфильтровывают и промывают эфиром, ее выход составляет 86%, т.пл. 250-251^оС.

Найдено, %: Cl-ион 16,1.

С₁₉Н₂₄Сl₃N₃O.

Вычислено, %: Cl-ион 17,0.

П р и м е р 3. 4-Метил-1-[(3-хлоркарбазолил-9)-3-(2-оксипропил)]-пиперазин (IIб).

Получают по примеру 1 из 3-хлор-9-(2,3-эпоксипропил)-карбазола и 4-метилпиперазина. Кристаллизуется из этанола в виде бесцветных кристаллов. Выход 84%, т.пл. 124-126^оС.

Найдено, %: С 67,13; Н 6,54; N 11,53; Сl 9,75.

С₂₀Н₂₄СlN₃O.

Вычислено, %: С 67,10; Н 6,76; N 11,75; Сl 9,91.

ИК-спектр (вазелин, ν , см^-1): 3415, 2930, 2860, 1605, 1465, 1380, 1295, 1275, 1150, 1105, 815, 750.

П р и м е р 4. Гидрохлорид 4-метил-1-[(3-хлоркарбазолил-9)-3-(2-оксипропил)]-пипе-разина (Iб).

Получают смешиванием эфирных растворов соединения IIб и хлористого водорода. Выход солянокислой соли составляет 85%, т.пл. 271-273^оС.

Найдено, %: Cl-ион 16,3.

С₂₀Н₂₆Сl₃N₃O.

Вычислено, %: Cl-ион 16,5.

Противотревожные свойства изучали, используя методы конфликтной ситуации "избегания освещенной площадки" и "угрожающей ситуации".

Анксиолитическую активность соединений I сравнивали с активностью ипсапирона.

В первом опыте регистрировали за 10 мин число наказуемых электроболевым раздражением взятий воды и подходов к поилке у крыс с водной депривацией. Во втором опыте регистрировали время пребывания крыс на освещенной площадке до перехода в темную камеру, в третьем - регистрировали время пребывания крыс в светлом отсеке камеры при электроболевом раздражении "крысы-жертвы", отделенной от подопытной прозрачной перегородкой. Параллельно измеряли двигательную активность (число горизонтальных перемещений) животных. Все опыты выполнены на беспородных белых крысах массой 180-220 г. Изучаемые вещества вводили внутрибрюшинно за 30 ин.

В опытах на мышах (массой 18-24 г) оценивали токсичность, влияние на двигательную активность и ориентировочно-исследовательское поведение, мышечно-расслабляющее (метод вращающегося стержня) и наркозопотенцирующие свойства (по способности вызывать боковое положение при введении ненаркотической дозы - 35 мг/кг, внутрибрюшинно гексенал), а также антикоразоловую активность (85 мг/кг коразола подкожно) соединений, вводимых внутрибрюшинно. ЛД₅₀, ЕД₅₀ и ошибки средних находили методом пробит-анализа.

Установлено, что соединения Ia, Iб и ипсапирон в условиях экспериментальной конфликтной ситуации обнаруживают в дозе 10 мг/кг анксиолитическую активность, увеличивая число наказуемых взятий воды в 1,5-2,5 раза и число подходов - в 2-3 раза без изменения двигателей активности (табл. 1).

Анксиолитический эффект соединений Ia и Iб, используемых в дозе 10 мг/кг, выявляется также в моделях "избегания освещенной площадки" (табл. 2) и "угрожающей ситуации" (табл. 3). Аналогичный эффект ипсапирона в модели "угрожающей ситуации" наблюдается также в дозе 10 мг/кг. Соединение Iа и Iб и ипсапирон в условиях этих методов не угнетают двигательной активности животных.

В опытах на мышах найдено (табл. 4), что параметры, характеризующие угнетающее влияние ипсапирона и соединения Ia на двигательную активность, ориентировочно-исследовательское поведение и мышечный тонус, совпадают. Однако гексено-потенцирующая активность соединения Iб в 2,5 раза ниже активности ипсапирона (табл. 4). Все исследованные соединения лишены антикоразоловой активности.

Таким образом, соединения I обладают выраженным (в дозе 10 мг/кг) противотревожным действием на разных моделях тревожных состояний у животных. В этом отношении они превосходят ипсапирон, который в модели "избегания освещенной площадки" обнаруживает меньшую анксиолитическую активность. При равноэффективном мышечно-расслабляющем действии исследуемых соединений соединения Ia и Iб обладают менее выраженным по сравнению с ипсапироном общеугнетающим (седативным, наркозопотенцирующим) влиянием и меньшей токсичностью.

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности гидрохлорид 1-[(3-хлоркарбазолил-9)-3-(2-оксипропил)] - или 4-метил-1-[(3-хлоркарбазолил-9)-3-(2-оксипропил] -пиперазина, проявляющих анксиолитическое действие, что может быть использовано в медицине. Цель - создание более активных и менее токсичных соединений указанного класса. Синтез ведут взаимодействием 3-хлор-9-(2,3-эпоксипропил)-карбазола и пиперазина или 4-метилпиперазина в среде этанола при кипячении с последующей обработкой полученного соединения HCl в среде эфира. Выход,%: т.пл., °С; брутто-ф-ла: а) 82 (1 стадия), 86 (11 стадия), 250 - 251, C₁₉H₂₄Cl₃N₃O; б) 84 (1 стадия), 85 (11 стадия), 271 - 273, C₂₀H₂₆Cl₃N₃O . Новые соединения по анксиолитической активности превосходят ипсапирон, имеют равную с ним мышечно-расслабляющую активность и обладают менее выраженным общеугнетающим влиянием при меньшей токсичности ( ЛД₅₀ = 130 - 145 кг/кг против 105 мг/кг для ипсапирона). 4 табл.

ПРОИЗВОДНЫЕ 1-[(3-ХЛОРКАРБАЗОЛИЛ-9)-3-(2-ОКСИПРОПИЛ)] -ПИПЕРАЗИНА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНКСИОЛИТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ.

Производные 1- [(3-хлоркарбазолил-9)-3-(2-оксипропил)]-пиперазина общей формулы

где R - водород или метил,
проявляющие анксиолитическую активность.