1-(4-ХЛОРФЕНОКСИ)-1-(1,2,4-ТРИАЗОЛ-1-ИЛ)-2-ИЗОЦИАНО-3,3-ДИМЕТИЛБУТАН ИЛИ ЕГО КОМПЛЕКСЫ С CuCl, CuCl, ZnCl, MnCl, NiCl, CuSo И CoCl, ОБЛАДАЮЩИЕ ФУНГИЦИДНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И 1-(4-ХЛОРФЕНОКСИ)-1-(1,2,4-ТРИАЗОЛ-1-ИЛ)-2-ФОРМАМИДО-3,3-ДИМЕТИЛБУТАН В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНОГО ПРОДУКТА ДЛЯ СИНТЕЗА 1-(4-ХЛОРФЕНОКСИ)-1-(1,2,4-ТРИАЗОЛ-1-ИЛ)-2-ИЗОЦИАНО-3,3-ДИМЕТИЛБУТАНА, ОБЛАДАЮЩЕГО ФУНГИЦИДНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Советский патент 1998 года по МПК C07D249/08 A01N43/653 

Изобретение относится к органической химии, в частности к новому химическому соединению 1-(4-хлорфенокси)-1-(1, 2, 4-триазол-1-ил)-2- изоциано-3,3-диметилбутану формулы I

и его комплексам с CuCl, CuCl₂, ZnCl₂, MnCl₂, NiCl_2, CuSO₄ и CoCl₂, обладающим фунгицидной активностью, а также к 1-(4-хлорфенокси)-1-(1,2,4-триазол-1-ил)-2-формамидо-3,3-диметилбутану, являющемуся промежуточным продуктом для получения первого соединения общей формулы I.

Цель изобретения - поиск новых производных 1,2,4-триазола, обладающих большей фунгицидной активностью, чем известные структурные аналоги - байлетон, байтан, триадименол или триадимефон, и нового промежуточного продукта для их получения.

Пример 1. 1-(4-Хлорфенокси)-1-(1,2,4-триазол-1-ил)-2-формамидо- 3,3-диметилбутан (соединение 2).

1 кг 1-(4-хлорфенокси)-1-(1,2,4-триазол-1-ил)-3,3-диметилбутан-2-она и 5 кг формамида перемешивают при 180^oC 6 ч. Холодный раствор выливают в 20 л воды. Полученное масло отделяют, дают закристаллизоваться и перекристаллизовывают из толуола. Выход чистого целевого продукта около 700 г (64%), т. пл. 175-176^oC.

Вычислено, %: C 55,8; H 5,9; N 17,4; Cl 11,0.

Брутто-формула: C₁₅H₁₉ClN₄O₂.

Найдено, %: C 52,7; 53,0; H 5,4; 5,6; Cl 10,1; 10,3; n 15,9; 16,2.

ИК (см^-1, KBr): 3440 (NH); 1690 (C=0).

Спектр ПМР (м.д., CD₃CN): 0,93, с (9H, (CH₃)₃C-), 4,66, дд (1H, J_CH/CH=6 Гц, J_CH/NH= 11 Гц, CH), 6,32, д (1H, J_CH/CH=6 Гц, CH), 6,87-7,33, м (4H, C₆H₄), 8,11, д (1H, J=2 Гц, CH=0), 7,93-8,40 (2H, с, триазол).

Пример 2. Получение 1-(4-хлорфенокси)-1-(1,2,4-триазол-1-ил)-2-изоциано-3,3-диметилбутана (соединение 1).

Метод А. Синтез с использованием фосфорилтрихлорида.

К смеси 100 г 1-(4-хлорфенокси)- 1-(1,2,4-триазол-1-ил)-2-формамидо-3,3-диметилбутана и 250 мл триэтиламина (ТЭА) при перемешивании добавляют 30 мл фосфорилтрихлорида в течение 1,5 ч. При этом смесь самопроизвольно разогревается до 40^oC. По окончании прибавления перемешивают еще 1 ч, раствор фильтруют, осадок дважды промывают бензолом. Соединенные фильтраты трижды промывают 5%-ным раствором NaHCO₃ и водой. Бензольный раствор высушивают MgSO₄ и фильтруют через слой силикагеля, силикагель промывают бензолом. Бензол упаривают в вакууме, получают 80 г (85%) оранжевого масла, которое застывает в светло-желтые кристаллы. Для очистки продукт перекристаллизовывают из гексана, т.пл. 82-83^oC.

Метод Б. Синтез с использованием хлористого тионила.

К смеси 100 г 1-(4 хлорфенокси)-1-(1,2,4-триазол-1-ил)-2-формамидо-3,3-диметибутана и 500 мл диметилформамида при -30^oC и перемешивании добавляют смесь 33 мл SOCl₂ и 100 мл диметилформамида в течение 15 мин. Через 10 мин вносят 67 г безводного NaCO₃, перемешивают еще 3-4 ч и выливают в 1,5 л воды. Добавляют 400 мл бензола и энергично перемешивают. Бензольный слой дважды промывают водой, высушивают MgSO₄ и отгоняют бензол. Получают 75-82 г целевого продукта, выход 80-87%, т.пл. 82-83^oC.

Метод В. Синтез с использованием фосгена.

В смесь 100 г 1-(4-хлорфенокси)- 1-(1,2,4-триазол-1-ил)-2-формамидо-3,3-диметилбутана, 100 мл ТЭА и 500 мл хлористого метилена при охлаждении льдом в течение 2 ч пропускают 31 г фосгена. Реакционную смесь дважды промывают насыщенным раствором Na₂CO₃, сушат MgSO₄. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 70-80 г светло-желтого продукта (соединение 1). Выход 74-85%, т.пл. 82-83^oC.

Найдено, %: C 59,0; 59,4; H 5,4; 5,7; Cl 11,0; 11,5; N 18,0; 18,5.

Брутто-формула: C₁₅H₁₇ClN₄O.

Вычислено, %: C 59,1; H 5,6; N 18,4; Cl 11,6.

ИК (см^-1, KBr): 2140 (-N=C:).

ПМР ( δ , м.д., CD₃CN): 1,09 (9H, c, CH₃)₃C-); 4,40 (1H, д, J=6 Гц,

6,47 (1H, д, J=6 Гц, CH),
6,89-7,35 (4H, м, C₆H₄), 8,02, 8,06 (2H, с, триазол).

Пример 3. В круглодонную колбу загружают 1,52 г (0,005 моль) 1-(4-хлорфенокси)-1-(1,2,4-триазол-1-ил)-2-изоциано-3,3-диметилбутана и 0,81 г (0,005 моль) ZnCl₂•1,5H₂O в абсолютном спирте и кипятят 4 ч. Упаривают спирт, остаются желтые кристаллы. Получают 2,2 г (96% от теоретического) [1-(4-хлорфенокси)-1-(1,2,4-триазол-1-ил)-2-изоциано-3,3-диметилбутано] цинк (II) дихлорида дигидрата (соединение 3), т.пл. 165^oC.

Найдено, %: C 37,74; H 4,09; N 11,83; Cl 22,83.

Брутто-формула: C₁₅H₂₁Cl₃N₄O₃Zn.

Вычислено, %: C 37,78; H 4,41; N 11,75; Cl 22,35.

Структурная формула доказана ИК-спектрами. В ИК-спектре комплекса по сравнению со спектром некоординированного лиганда наблюдается изменение положения и относительной интенсивности полос в области 1600-1100 см^-1. В частности, полоса 1510 см^-1 смещается до 1535 см^-1, а полоса 1145 см^-1 - до 1123 см^-1.

Аналогично получены: [1-(4-хлорфенокси)-1-(1,2,4-триазол-1-ил)-2-изоциано-3,3-диметилбутано] медь (II) дихлорид (соединение 4); [1-(4-хлорфенокси)-1-(1,2,4-триазол-1-ил)-2-изоциано-3,3-диметилбутано] медь (I) хлорид (соединение 5); [1-(4-хлорфенокси)-1-(1,2,4-триазол-1-ил)-2-изоциано-3,3-диметилбутано] марганец (II) дихлорид диэтилат (соединение 6); [1-(4-хлорфенокси)-1-(1,2,4-триазол-1-ил)-2-изоциано-3-диметилбутано] кобальт (II) дихлорид этилат ( соединение 7); [1-(4-хлорфенокси)-1-(1,2,4-триазол-1-ил)-2-изоциано-3,3-диметилбутано] никель (II) дихлорид диэтилат (соединение 8); [1-(4-хлорфенокси)- 1-(1,2,4-триазол-1-ил)-2-изоциано-3,3-диметилбутано]медь (II) сульфат пентагидрат (соединение 9).

Физико-химические константы указанных соединений приведены в табл. 1.

Пример 4. Изучение фунгицидной активности 1-(4-хлорфенокси)-1-(1,2,4-триазол-1-ил)-2-изоциано-3,3-диметилбутана.

Испытание препарата проводят на агарово-картофельной среде, куда вводят растворимый препарат, и при этом получают концентрацию 0,003% по д.в. Через 17-20 ч проводят инокуляцию мицелия грибов на агаровую пластинку. Учет проводят на третьи сутки. Измеряют диаметр колонии гриба по формуле Эббота. Испытания проводят на 9 тест-объектах: Pyfhium debaryanum, Botrytis cinerea, Rhizoctonia solani, Scherofinia sclerotiorum, Cladosporium Sherbarum, Aspergillus niger, Fusarium oxysporum, Menor sp., Penicilia sp.

Формула Эббота:
,
где
K - процент подавления болезни;
A - контроль (рост колоний гриба без препарата);
Б - препарат (рост колоний гриба с препаратом).

Результаты испытания представлены в табл. 2.

Из приведенных данных видно, что соединение 1 превосходит триадименол и триадимефон по фунгицидной активности как по ареалу, так и по силе фунгицидного действия.

Пример 5. Определение СК₅₀ 1-(4-хлорфенокси)-1-(1,2,4-триазол-1-ил)-2-изоциано-3,3-диметилбутана на чистых культурах грибов.

Для определения СК₅₀ новое соединение и эталон испытывают в пяти нисходящих концентрациях по методике, приведенной в примере 3. После получения данных СК₅₀ находят графически и сравнивают с СК₅₀ эталона. Результаты испытаний приведены в табл. 3.

Как видно из приведенных данных, 50%-ное подавление роста мицелия наступает при меньшей концентрации соединения 1, чем эталона.

Пример 6. Испытания препаратов в качестве протравителей семян.

Соединение 1 изучено в качестве протравителя семян против плесневения семян и пыльной головни ячменя в вегетационно-полевых условиях. Активность препарата против плесневения семян определяют методом раскладывания протравленных семян во влажной камере (чашки Петри) и выдерживания их в течение 5-7 дней при 22-24^oC.

Активность препарата против пыльной головни ячменя определяют путем протравливания искусственно зараженных пыльной головней семян препаратами, после чего высевают их в почву (сетка Митгерлиха). В течение вегетации проводят учеты всхожести семян и поражения колосьев пыльной головней.

В качестве эталонов взяты: витавакс 3, байтан. Норма расхода препаратов 2 г/кг. Результаты испытаний представлены в табл. 4,5.

Как видно из приведенных данных, соединение 1 обладает высокой активностью против комплекса возбудителей плесневения семян, пыльной головни ячменя и не оказывает отрицательного действия на всхожесть семян и рост проростков.

Пример 7. Изучение фунгицидного действия препаратов против фитофтороза томатов проводят на растениях в фазе нескольких листьев опрыскиванием их водной суспензией фунгицида, контрольных - водой. После высыхания растения инфицируют грибом, опрыскивая их водной суспензией, содержащей в 1 мл H₂O 50 тыс. конидиоспор. После инфицирования растения помещают во влажную камеру на 1 сут. Степень подавления развития фитофтороза томатов определяют на 8-ой день после инфицирования растений возбудителем заболевания. Сорт томатов - "Грибовский". Эталон - полимарцин. Повторность 4-кратная. Результаты представлены в табл.5
Пример 8. Изучение фунгицидного действия препаратов против серой гнили бобов проводят на растениях в фазе 4-6 листьев обработкой их водными суспензиями фунгицидов, контрольных - водой. После высыхания растения искусственно инфицируют, опрыскивая их водной суспензией, содержащей в 1 мл воды 250 тыс. спор. Растения на 2 сут помещают во влажную камеру. Степень подавления развития болезни определяют на 6-8-ой день после инфицирования. Сорт бобов - "Русские черные". Повторность опыта 4-кратная. Результаты представлены в табл.5.

Пример 9. Испытания препаратов против мучнистой росы огурцов проводят методом опрыскивания водной суспензией испытуемых веществ в концентрации 0,05% по действующему веществу. После высыхания суспензии растение подвергают искусственному заражению водной суспензией конидий гриба. Суспензию готовят путем смыва с листьев, зараженных мучнистой росой; затем растение выдерживают в теплице при 22-30^oC. В качестве эталона используют байлетон. Учет развития болезни проводят на 10-й день после заражения по пятибальной шкале. Активность соединений определяют по формуле Эббота. Данные по активности против мучнистой росы огурцов приведены в табл. 5.

Пример 10. Испытания препаратов против мучнистой росы кабачков проведены в Крымском филиале ВНИИХСЗР. Изучено контактно-защитное действие соединений. Закладка опытов проведена обработкой суспензией в 0,005% по д.в. испытуемых соединений вегетирующих растений в фазе 2-3 настоящих листьев с их последующей инокуляцией. Инокуляцию проводят после высыхания рабочей жидкости соединений на растениях. Для инокуляции берут конидии с больных растений, выращиваемых в инфекционном питомнике, причем только те, которые при легком встряхивании листа пылят. Это способствует относительно равномерному отбору конидий по степени зрелости. Из конидий готовят водную взвесь. Суспензия содержит 25 конидий в поле зрения микроскопа при 200-кратном увеличении. Инокуляцию проводят равномерным опрыскиванием взвесью конидий пульверизатором, работающим от компрессора. Повторность опыта 4-кратная. Учет проводят через 2 недели после закладки опытов. Результаты представлены в табл.5.

Соединения в качестве протравителей семян испытаны при нормах расхода 2 г/кг семян.

Испытания соединений 3-9 (табл.5) проведены в тепличных условиях. Как видно из таблицы, соединения 3 и 4 обладают высокой фунгицидной активностью, а также активностью в качестве протравителей семян на уровне эталонов. Все описываемые соединения являются эффективными протравителями семян и малотоксичны для теплокровных (их ЛД₅₀ 1000 мг/кг).

Таким образом, предлагаемые соединения обладают большей фунгицидной активностью, чем известные структурные аналоги, и являются малотоксичными.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к 1-(4-хлорфенокси)-1-(1, 2, 4-триазол-1-ил)-2-изоциано-3,3-диметилбутану (1) или его комплексам с CuCl, CuCl₂, ZnCl₂, MnCl₂, NiCl₂, CuCO₄ и CoCl₂, обладающим фунгицидной активностью, а также к 1-(4-хлорфенокси)-1-(1, 2, 4-триазол-1-ил)-2-формамидо-3,3-диметилбутану (2), используемому в качестве промежуточного продукта для синтеза соединения 1. Цель изобретения - выявление более активных соединений и нового промежуточного соединения для их получения. Соединение 1 получают дегидратацией соединения 2 в присутствии POCl₃, CoCl₂ или SОCl₂. Соединения 2 получают нагреванием до 130-180^oC 1-(4-хлорфенокси)-1-(1, 2, 4-триазол-1-ил)-3,3-диметилбутан-2-она в формамиде. Выход, %; т.пл., 0^oC; брутто-формула: для соединения 1 85; 82-83; C₁₅H₁₇ClN₄O; для соединения 2 64; 175-176; C₁₅H₁₉ClN₄O₂. 2 с. п. ф-лы, 5 табл.

1. 1-(4-Хлорфенокси)-1-(1,2,4-триазол-1-ил)-2-изоциано-3,3-диметилбутан формулы

или его комплексы с CuCl, CuCl₂, ZnCl₂, MnCl₂, NiCl₂, CuSO₄ и CoCl₂, обладающие фунгицидной активностью. 2. 1-(4-Хлорфенокси)-1-(1,2,4-триазол-1-ил)-2-формамидо-3,3-диметилбутан в качестве промежуточного продукта для синтеза 1-(4-хлорфенокси)-1-(1,2,4-триазол-1-ил)-2-изоциано-3,3-диметилбутана, обладающего фунгицидной активностью.