Способ получения производных простациклина или их солей Советский патент 1983 года по МПК C07C405/00 A61K31/5585 

или их солей, основанные на исполь-зоваиии известной реакции.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения npbv изводных простациклина общей формулы 1 или их солей, заключающимся в том, что соединение общей формулы

(U)

-A-W-ti-f-R

где R, R, А, W, D, E имеют указанные значения,

подвергают- взаимодействию с реактивом Виттига формулы

( СН{СН,1) (ж)

,а затем в любой последовательности разделяют на изомеры и/или освобождают защищенные оксигруппы,-и/или этерифицируют свободную карбоксильную rpynnj, или карбоновую кислоту переводят в соль с последующим выделением целевого продукта известными методами.

Взаимодействие соединения общей формулы с реагентом Виттига формулы Ш, который получают из соответствующей соли фосфония с метансульфинилметилнатрием или метансульфинилметилкалием, треттбутилатом калия в диметилсульфоксиде, проводят при , преимущественно при 2080 С, в апротонном растворителе, преимущественно диметилсульфоксиде или диметилформамиде. Разделение полученных при этом олефинов, конфигурации Z и Е проводят хроматографией на колонках или в тонком слое.

Омыление эфира простагландина проводят известными методами, например с основными катализаторами.

КарбоК(.сисоединения превращают, (Например, с диазоуглеводородами известным способом, Этерификацию с диазоуглеводородами проводят, Harvример раствором диазоуглеводорода в инертном растворителе, преимущественно в диэтиловом эфире, смешивают с карбоксисоединением в этом или в другом инертном растворителе, например, таком,как метиленхлорид.

Предлагаемые соединения понижаютдавление крови и обладают бронхорасширяющим действием. Кроме того, они приемлемы для подавления тромбоцитной агрегации.

Таким образом, новьнв простациклиновые производные общей формулы 1 являются ценными фармакологическими агентами. Их сравнение с соответствующими простагландинами показывает, что они обладают эффективностью в, аналогичном спектре, повышенной специфичностью и, что важнее всегозначительно более длительным дейS ствием. В сравнении с PGl/j они отличаются повышенной стойкостью. Новые простагландиновые аналоги общей формулы I обладают свойствами, типичными для простациклинов, в частности

.способностью понижать сопротивление периферийных артериальных и коронарных сосудов, подавлять тромбоцитную агрегацию, обеспечивать лизис crycTKOBj тромбоцитов, миокардиапьную цитозащиту, а значит способностью понижать системное давление крови без одновременного уменьшения минутного объема .сердца, коронарной перфузии крови и ударного обтзема. Их

я можно использовать для профилактики и терапевтического лечения сер- дечной недостаточности тромбоза коронарных .сосудов, инфархта миокарда, заболевания периферических сосудов, заболевания периферических артериальных сосудов, артериосклероза, тромбоза, при шоковой .терапии, подавлен бронхоспазм, подавлении секреции желудочного сока и защиты клеток желудка, а также слиз41стой оболочки кишок. Они обладают антиаллергическими свойствами, способностью уменьшать сопротивление легочных сосудов и давление крови в легких, усиливать кровяной поток в почках. Их применяют вместо гепарина и ,в качестве стимуляторов диализа гемофильтрации, для консервации кровяной плазмы, в особенности тромбоцитов, ослабления болей при родах, для лечения токсикоза беременности, улучшения, мозгового кровообращения. Кроме этого, эти новые простагландиновые аналоги общей формулы 1 проявляют антипролиферативные свойства.

5

При внутривенном введении наркотизированным кроликам соединения общей формулы I дают по сравнению с РЗР более сильное и существенно более д тельное снижение кровяного давления без влияния на другие гладкомышечны органы или функции органов. П р и м е р 1 . 1a.(lS, 5R, 6s, 7К)-6-Бензилокси метил-7-(тетрагидропиранил-2-ил-окои)-2-оксабицикло/3.3;0/ октан-3-он Раствор lit,5 г (IS, 5R, 6S, 7R).- бензилоксиметил-7-окси-2 окса-бици ло/З.З.О/октан-3-она, 6 мл дигидроп рана и 40 мг п-толуолсульфокислоты 300 мл абсолютного метиленхлорида п ремешивают 1 ч при 5 С. Затем разбавляют эфиром, встряхивают с 4%-ны раствором бикарбоната натрия, промы вают водой до нейтрального значения рН, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Получают 21 г эфира тетрагидропиранида в виде бесцвет го масла. ИК-спектр: 2950, 2860, 17 см-1 1-6.(1S, 3SR,|jR 6s, 7R)-6-Бeнзи оксиметил-3-окси-7-{тетрагидропиран -2-илокси)-2-ок:сабицикло/3.3.0/ октан. К,раствору 21 г полученного по примеру 1а .продукта в мл абс. т луола прикапывают при в атмос фере аргона 160 мл 1,2 М раствора гидрида диизобутилалюминия в толуол Перемешивают 30 мин при -70С, по каплям смешивают с 5 мл изопропанола (можно нагреть до -lOC), сме(шивают с 70 мл воды, перемешивают 2 ч при комнатной температуре, фильтруют и упаривают в вакууме. Получают 20 г лактола в виде бесцветного масла. ИК-спектр: ЗбОО, (шир);2950, 2860, смГ 1B.(1S,2R, ЗS,R)-3-Бeнзилoкcимeтил-2-(пpoп-2-eн-1 -ил) -k- тетраГидропираи-2-илокси)-циклопёнтанол. К раствору 2б,8 г метилтрифе- нилфосфоний бромида в 75 мл абс. диметилсульфоксида (ДМСО) прикапывают при в атмосфере аргона 77 мл 1,0 М раствора метилсульфинилметилнатрия в ДМСО и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Затем добавляют раствор 7 г полученного по примеру 16 лaкtoлав 50 мл абс. ДМСО и перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Смешивают с 500 мл ледяной воды, четыре раза экстрагируют порциями по 200 мл смеси пентан-простой эфир 1j ;1) промывают органический экстракт водой до нейтральной реакции, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентным проявителем пентанпростой эфир. Получают 6,1 г циклопентанола в виде бесцветного масла. ИК-спектр: 3500, , 2855, 920, Э68, 998 см-1 1г. (13, 2 R, 3S, R)-Бензилоксиметил-2-(проп-2-ен-1-ил)-1-тозило си - - тетрагидропиран-2-илокси)-циклопентан. К раствору 12,5 г полученного по примеру 1в спирта в 2б мл пиридина добавляют 13,6 г п-толуолсульфонилхлорида и перемешивают 2 дня при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем смешивают с 6 мл ледяной воды, перемешивают 2 ч при ;омнатной температуре, разбавляют 0,6 л эфира и встряхивают последовательно с водой, очень холодным раствором серной кислоты, водой. раствором бикарбоната натрия и три раза с водой. Сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме.-Получают 17,3 г тозилата в виде бесцветного масла. ИК-cnei cTp: 2950, 2863, 1600, 13б5, 1175,. 803 см-. 1д. 1R, 2R,3S,, R)-3-Бeнзилoксиметил-2- (проп-2-ен-1 -ил ) тетрагидропиран-2-илокси)-цикпопентанол. К раствору 17 г полученного по примеру 1 г тозилата в 500 мл ДМСО прибавляют 51 г нитрита калия и перемешивают 2,5 ч при 65С в атмосфере аргона. Затем выливают в 20%-ный растворхлорида натрия, экстрагируют 5x250 МП смесью пентан-эфир (1:1), трижды промывают органическую фазу 100 МП рассола, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле получают со смесью эфир-пентан (3:2) 7,8 г инертного спирта в виде бес цветного масла. ИК-спектр: ЗбОО, , 2950, 286, 1000, 97, 918 см 1е. (1R, 2R, 33, tR)-3-Beнзилoкcиметил-2-(проп-2-ен-1-ил)- -тетрагидропиран-2-илокси)-1 -тозилоксициклопентан, По аналогии с примером 1 г получают из 6,8 г изготовленного по примеру 1д спирта,9,5 г тозилата в виде бесцветного масла. ИК-спектр: 2950, 2863, , 1602, 1375, 1177, 975, 910 см-. 1ж, (IS, 25, 3S,)-1 - (бис-Этокси карбснил)- метил-3 бензилокси-метил-2 (проп-2-ен-1 -ил)-4- тетрагидропиран--2-илокси)-циклопентан, К раствору г диэтилового эфи ра малоновой кислоты в 125 мл третг бутанола добавляют 10,6 г трет.-бутанола калия и перемешивают 1 ч при 60-80 С, затем добавляют раствор 9,5 г пблученного по примеру 1 е тозилата в. 45 мл трет.-бутанола и пере мешивают 2б ч с обратным потоком в ать осфере аргона. Затем разбавляют эфиром, промывают водой до нейтральльного значения рН, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Летучие компоненты отгоняют от остатка с помощью дистиллятора из кварцевого стекла при давлении 0,1 торр и , После хроматографической очистки на силикагеле со смесью пентан-уксусный эфир 1) получают 5,5 г указанного двойного эфира в виде бесцветного масла о 1з, (1R, 2S, 3S, Ак)-1:Этоксикарбонилметил-3-бензилоксиметил 2- (проп-2-ен-1-ил)-+- (тетрагидропиран-2 илокси)-циклопентан. .6 г полученного по предыдущему примеру двойного эфира, .1,06 г циани да натрия в 30 мл ДМСО перемешивают 20 ч при 150°С в атмосфере аргона, затем разбавляют 300 мл смеси эфирпентан (1:1), трижды встряхивают с порциями по 50 мл воды и сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме, Псоел хроматографической очистки на силмкагеле со сА1есью пентан-уксуспый зфмр (9;1) получают 2,8 г моноэфира в виде бесцветного масла. ИКспектр: 2950, 2860, 1730, , 973, 916 см-: 1и. (1R, 2S, 3S, 4R)-1-Этоксикарбонилметил-3 бензилоксиметил-2-формилметил- -(тетрагидропиран-2-илокси -циклопентан. К раствору 2,5 г полученного по примеру 1з эфира в 31 мл тётрагидрофурана и МП воды добавляют при раствор 16 мг четырехокиси осмия в 2 мл тетрагидрофурана, затем в течение 45 мин смешивают по порци ям с 3,2 г периодата натрия, перемешивают 30 мин при , фильтруют и разбавляют эфиром, затем один раз встряхивают с разбавленным растворо кислого сернистого натрия и промыва ют водой до нейтральной реакции. Су шат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Получают 2,8 г альдегида в виде ярко-желтого масла. ИК-спектр: 2950, 2860, 2730, 1725, 970 1к. (1 R, 25, 35, R)-1-Этоксикарбонилметил-3-бензил6ксиметил-2-карбоксиметил-V(тетрагидропиран-2-илокси)-циклопентан. К раствору 2,5 г полученного по примеру 1и альдегида в 60 мл ацетона прикапывают при 2,5 мл реагента Джонса и перемешивают kS мин при 5 С. Затем нейтрализуют избыточное количество реагента прикапыванием изопропанола, перемешивают 5 мин разбавляют эфиром и промывают водой до нейтральной реакции, сушат сульфатом магния, упаривают в вакууме и остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле.. Со смесью пентан-уксусный эфир (3;2) получают ,1,9 г карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. ИК-спектр: 3500 (шир),2950, 2860, 1725, 970 см: 1л. (1R, 25, 35, 4 R)-1 -Этоксикарбонилметил-3 бензилоксиметил-2-метоксикарбонил-4-(тетрагидропиран-2-илокси)-циклопентан. К раствору 1,3 г полученной по примеру 1 к.кислоты в 30 мл метиленхлорида прикапывают при температуре ледяной бани 7 мл эфирного .раствора диазометана, перемешивают 3 мин и упаривают в вакууме. Получают 1,3 г метилового эфира в виде бесцветного масла. ИК-спектр: 2958, 2860, 1731, 970 см: 1м.(1R, 55, б5, 7К)-6-Бензилоксиметил-7 {тетрагидропиран-2-илокси)-бицикло/3.З.О/Октан-З-он. Смесь 1,3 г полученного по примеру 1л двойного эфира и 3 т трет.-бутилата калия в 60 мл тетрагидрофурана перемешивают 3 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем подкисляют 10%-ным раствором лимонной кислоты до рН 5, разбавляют простым эфиром и промывают водой до нейтральной реакции. Сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Получают 1,2 г смеси стереоизомерных -кетоэфиров. Для декарбалкоксилирования сырой продукт растворяют в мл ксилола, добавляют 2,4 г 1 ,4-диазобицикло/2.2,2/ октана и перемешивают + ч при температуре бани в атмосфере аргона. Затем разбавляют эфиром, встряхивают последовательно с водой. очень холодным раствором -сер ной кислоты,раствором бикарбоната н рия и.водой, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Получают 980 мг кетона в виде масла ярко желтого цвета. ИК-спектр: 2935, 286 1735,970 смЛ 1н. (1R. , б5,7К)-6-Бензилокс метил-7-оксибицикл6-/3.3-.0/ октан-Э -он. 0,9 г полученного по примеру 1 м кетона перемешивают 3 м при 5°С с 17 мл смеси уксусная кислота-водатетрагидрофуран (65:35:10) и затем упаривают в вакууме. Остаток xpoMaT графически очищают на силикагеле. Со смесью пентан-уксусный эфир (3:2 получают 0,68 г спирта в виде бесцветного масла. ИК-спектр: , 2860, 1739, 1095 см-1 1о. (1R, 5S, 6s, 7К)-7-Бензоилок си-6-5ензилоксиметил-бицикло-/3,3.0 октан-3-он. К раствору 0,55 г полученного по примеру 1г спирта в мл пиридина д бавляют 0, ил воды, перемешивают 2 ч, разбавляют эфиром, встряхивают последовательно с водой, раствором серной кислоты, водой, 4%-ным раствором бикарбоната натрия и трижды с водой. После сушки сульфатом магния упаривают в вакууме и получают 720 мл бензоата в виде бесцветного масла.ИК-спектр: , 28ьО, 1739, 1602, 1588. 1276 см 1h. (1R, 5S, 6s, 7R)-7-BeH3oилокси-6-оксиметил-бицикпо-/3.3.0/ .октан-3-он. РаствЪр 680 мг полученного по примеру 1с бензоата в 10 мл уксусного эфира и 0,5 мл ледяной уксусной кислоты смешивают с 120 мг палладия на угле (10%) и 8 ч встряхивают в атмосфере водорода После фильтрации и упаривания раствора в вакууме получают 600 мг маслянистого сырого продукта, который хроматографически очищают на силикагеле со смесью пентан-уксусный эфир (1:1) и получают 395 мг очищенного спирта в виде бесцветного масла. ИК-спектр 3500, , 1739, 1712, 1602, 1588, 1278 см7 1р. (1R, 55,65, 7R)-3,3-Этилeндиокси-7-бензоилокси-6-оксиметил-бицикпо/3.3.О/октан. 320 мг полученного по примеру 1п спирта, 0,5 мл этиленгликоля, 4 мг л-толуолсульфокислоты и 10 мл бензола перемешивают 1,5 ч с водоотделителем при температуре кипения. Охлаждают, разбавляют эфиром, встряхивают один раз с раствором бикарбоната натрия, промывают водой до нейтральной реакции, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Получают 390 мг кеталя в виде бесцветного масла. ИК-спектр: 3500, 2945, 2882, 1708, ТбО, 1588, 128(Т, 928 см-; 1с. (1R,55, 6R,7R)-353-Этилeндиокси-7-бензоилокси-6-формил-бицикяо/3.3. О/октан. К раствору 5, г реагента Коллинса в 63 мл абс. метиленхлорида прикапывают при перемешивании и раствор 1,03 г полученного поопримеру 1р кеталя в 32 мл. абс. метиленхлорида и перемешивают 20 мин при . Затем разбавляют эфиром, встряхивают трижды с раствором бикарбоната натрия трижды с рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме при 25 С. Получают 8АО мг альдегида в виде масла желтого цвета. ИК-спектр: 29бО, ц 2730, 1720, 1603, 1588, 1275, см. П р и м е р 2. 5-1(Е)-(1 S,5S, 6R, 7R)-7-OKCH-6С(Е)-З с -окси-1-октенилЗ-бицикло-/ЗоЗоО/ октан-3-илиден -пентановая кислота. К раствору 3,0 г бромида t-Kapбоксибутилфенилфосфонйя в б мл высушенного диметилсульфоксида (ДМСО) прикапывают при 15°С в атмосфере аргона 12-мл 1,04 моль раствора метилсульфинилметилнатрия в ДМСО и перемешивают 30 мин при комнатной температуре. К красному раствору прикапывают раствор мг (1R, 5S, 6R, 7R)-(тетрагидропиран-2-окси)-6-(Е)(3S)-3-(тетрагидропиран-2-ил-окси)-1-октенил) -бицикло/3.3.0/ октан-3-она в 3 мл. абс. ДМСО и перемешивают 2 ч при . Реакционную смесь выливают в ледяную воду,,подкисляют 10%-иым раствором лимонной кислоты до рН k-5 и трижды экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу встряхивают с рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают а вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле получают со смесью эфир-пентан (3:2) 62 мг олефина, который для Снятия защитных групп перемешивают с 15 мл смеси укрусная кислота-вода-тет .рагидрофуран (65:35:10) 20 ч при 25 упаривают в вакууме и остаток хромат графируют на силикагеле. Со смесью метиленхлорид-изопропанол (95:5) получают 65 мг )-(lS, 5S, 6R, 7R)-7-oKCM-6-(E)- (ЗS)-3-oкcи-1-oктeнилЗ-бицикяo /3.3.0/октан-З-илиден -пентановой кислоты (т.пл.95°С а также в качестве полярного компонента 103 мг основного соединения в виде бесцветного масла. ИК-спектр 3600, (ширина),, 2865, 171 1604, 975 см- Исходное вещество для названного соединения получают следующим образом. 2а. (1 R., 5S,6R, 7В)-3-Этилендиок си-7 бензоилокси 6- ()-3-оксо-1-ок тенилЗ -бицикло/3.3.0/ октан. К суспензии 126 мг гидрида натрия (55%-ная суспензия в масле) в 11 мл абс. диметоксиэтана (ДМЭ) прикапывают при комнатной температуре раствор бб мг 2-оксо-гептилфосфоновой кислоты диметилового эфира в 5,5 мл абсо ДМЭ, перемешивают 10 мин, доба ляют 121 мг хлорида лития и перемешивают 2 ц при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем при -20С смешивают с раствором 755 мг полученного по примеру 1ж альдегида в 11 мл ДМЭ (абс.) и перемешивают 2,5 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем реакционную смесь выливают в .120 мл насыщен ного раствора хлорида аммония, экст рагируют трижды эфиром, промывают органический экстракт водой до нейт ральной среды, сушат сульфатом Mai- ния и упаривают в вакууме. Остаток хроматографически очищают на силикагеле. Со смесью эфир-пентан (1:Т) получают 795 мг соединения в виде бесцветного масла, ИК-спектр: , 2862, 1715, 1670, 1628, 1275, 979, см-1 26. (1 Я, 55, 6R, 7Я)-3,3-Этилендиокси-7-бензоилокси-6-(Е)- 3-окси-1-октенилЗ -бицикло/3.3.О/октан. К раствору 790 мг полученного по примеру 2а кетона в 24 мл метано ла прибавляют при по порциям 420 мг боргидрида натрия и перемешивают 1 ч при -4ос в атмосфере ар гона. Затем разбавляют эфиром, промывают водой до нейтральной реак ции,сушат сульфатом магния и упарив ют в вакууме. С помощью колоночной хроматографии на силикагеле со смесью простой эфир-пентан (7:3) получают мг основного соединения в виде бесцветного масла В качестве полярного компонента получают 15iZ мг (1R, 5S, 6R,7R)-3,З-этилендиокси-7-бензоилокси-6-(Е)- З окси-1-октенилЗ бицикло /3.3.О/октана. ИК-спектр: 3610, З+ОО (ширина), 2940, 1715, 1б04, 1588, 1279, 97Ь. 948 см2в. ( 1R,5S, 6R, 7R)-3,3-ЭтилeнДИОКСИ-7-ОКСИ-6- f(t)-3ot окси-1-октенил J-бицикло/3.3.О/октан. Смесь 500 мг полученного по примеру 26 о -спирта и 333 мг безводного карбоната калия в 35 мл метано ла перемешивают 16 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем концентрируют в вакууме, разбавляют эфиром и промывают рассолом до нейтральной реакции. Сушат сульфатом магния и упаривают а вакууме. Получают 495 мг основного соединения в виде бесцветного масла. ИКспектр: 3600, 3450 (шир.), 2940, 975. 948 смГ 2г. (1R, 5S, 6R, 7Л)-7-Окси-6L(E)- 3-о6-окси-1 -октенил-3 бицикло-/3.3.0/октан-З-он. 49J мг полученного по примеру 2в диола перемешивают 22 ч с 18 мл смеси уксусная кислота - тетрагидрофурай - вода(б5:10:35). Затем упаривают при добавлении толуола в вакууме, остаток растворяют в метиленр хлориде, дважды встряхивают с pacutrлом, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле со смесью уксусный эфир-пентан (9:1). Получают 282 мг соединения в виде бесцветного масла. ИК-спектр: ЗббО, 3610, 2940, 2870, 1739. 973 см-1 2д. (1R, 5S,6R, 7R)-7-(Тетрагидропиран-2-илокси)-6- (Е)- Зо/.- (т.етра|ГИДропиран-2-илокси)-1 -октенилJ бицикло/3.3.0/-октан-3-он. Раствор 2бО мг полученного по примеру 2г кетона, 0,36 мл дигидропирана и 2,5 мг п-толуолсульфокислоты в 11 мл метиленхлорида перемешивают 20 мин при 5С. Затем разбавляют эфиром, встряхивают с раствором бикарбоната натрия, промывают водой до нейтральной реакции,сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Получают 490 мг бис-тетрагидропиранилового эфира, который без дальней,шей очистки используют в реакции Вит тига. ИК-спектр: 2955, 2862, 1739, 970 см-. При-мер 3. 5-l(E)-(1S, 5S, 6R, 7К)-2-Окси-6-1(Е)-4К, S)-3a -oKси 4-метил-1-октенил -бицикло/3.3.0 октан-3-илиден)-пентановая кислота. 2k мл 1,04 мл раствора метилсульфинилметилнатрия в ДМСО пр(икапывают при в атмосфере аргона к 6,1 г бромида (-карбоксибутилтрифенилфосфония в 12 мл абс. ДМСО и перемешивают 30 мин при комнатной температу. ре. К красному.раствору прикапывают раствор 0,95 г (1R, 5S, 6R, 7R)-7-. (тетрагидропиран-2-илокси)-6 -§Е)(kRj 5)-А-метил-3 5С (тетрагидропйран-2-илокси)-1 -октенил. бицикло /3.3.0/ октан-3-она в 6 мл абс. ДМСО и перемешивают 2 ч при 45С. Реакци онную смесь выливают в ледяную воду, подкисляют раствором лимонной кислоты до рН 5 и трижды экстраги| уют метиленхлоридом. Органический слой встряхивают с рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. После хроматографирования остатка на силикагеле полумают со смесью эфир-пентан (3:2) 0,89 г олефина, который для снятия защитных групп перемешивают с 28 мл смеси уксусная кислота-вода-тетрагидрофуран (65:35:10) . Упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на си- ликагеле. Со смесью метиленхлоридизопропанол (95:5) получают мг 5-(Z)-(1S, 5S, 6R, 7R)-7-oKCH-6(Е)- (4 RS)- 3oi -окси- -метил-1-октенил -бицикло/3.3.0/-октан-З-илиден пентановои кислоты, а также в качест ве полярного компонента 230 мг осно вного соединения в виде бесцветного масла, ИК-спектр: 3610, 3440 (шир.), 2940, 2860, 1712. 976 Исходное вещество для приведенног основного соединения получают следу ющим образом. 3a.(1R., 5S, 6R,7R)3,3- Этилендиокси-7-бензоилокси 6- С(Е)- (4 , -метил-З-оксо-1-октенил1-бицикло : /3.3.0/ октан. По аналогии с примером 2а получают из 1,5 г изготовленного по примеру 1ж альдегида и 1,3 г диметилового эфира З-метил-2-оксогептанфосфоновой кислоты 1,62 г основного соединения в виде бесцветного масла. ИК-спектр: , 2860. 1715, 1б72, 1628, 1275, 978, смЦ 36. (1R, 5S, 6R, 7R)-3 ,3-Этилендиокси-7-бензоилокси-6- (Е)- (ч RS)-Зс -окси-4-метил-1-октенил -бицикло/3.3.0/ октан. К раствору 1,5 г полученного по примеру За кетона в jS мл метанола до 6авляют при -40 С по порциям .850 мг боргидрида натрия и перемешивают 1 ч при в атмосфере а ргона. Затем разбавляют эфиром, промывают водой до нейтральной реакции, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Разделением в хроматографической колонке на силикагеле получают со смесью эфир-пентан (7:3) 520 мг основного соединения (Зс -окси), а также в качестве полярного компонента 320 мг 3| -окси квомера. ИК-спектр: ЗбОО, (шир) , ,. 1715, 1603, 1588, 1278, 972, см. Зв. (1R, 5S, 6R, 7R)-3,3-Этилeндиокси-6 (Е)-(4 RS)-Зo(гoкcи-4-мeтил-Т-октенил3 : -бицикло /3.3.О/октан. Смесь 510 мг полученного по примеру Зб о/ спирта и 320- мг карбоната калия в 35 мг метанола перемешивают 18 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем концентрируют в вакууме, разбавляют эфиром и промывают рассолом до нейтральной реакции. Сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Получают 485 мг соединения в виде бесцветного масла, ИК-спектр: ЗбОО, 343П(ширина), , 948 см-. 3г. (1R, 55, 6R, 7R)-Oкcи-6-(E)- (4 К5)-5 : -окси-4-метил-1-октенил бицикло/З.З.О/октан-3-он, По аналогии с примером 2г получают из 485 мг изготовленного по примеру Зв диода 295 мг соединения в ви-; де масла;ИК-спектр: ЗбОО, 3400 (ширина), 2940, 2865, 1740, 973 смТ Зд. (1R, 5S, 6R, 7R)-7-Teтpaгидропиран-2-илокси) - 6- ( Е)- (4 RS) -4 - метил-ЗоЬ (тетрагидропиран-2-илокси)-1октенил -бицикло-/3.3.0/-октан-3-он. По аналогии с примером 2д получают из 280 мг изготовленного по примеру Зг кетона 460 мг бис-тетрагидРопиранилового эфира, который без ., дальнейшей очистки используют в реакции Виттига, ИК-спектр: 2960, 2860, 1740, 972 см Пример 4. 5-)(E)-(1S, 5S, 6R, 7R)-7-Oкcи-6-l;(E)- (4 RS)-4-фтcp 3 «4.-окси-1-октенил J бицикло/3.3 .0/ октан-ЗИЛиден -пентановая кислота. К раствору t,55 г бромида 4-карбо сибутилтрифенилфосфония в 10 кп ДМСО (абс.) по каплям добавляют при в атмосфере аргона 8 мг 1,0k молярного раствора метилсульфинилметилнатрия в ДМСО и перемешивают 30 мин при комнатной температуре. К красному раствору по каплям добавляют раствор мг (1R, 55, 6R 7R)- тетрагидропиран-2-илокси)- 5 ПЕ)- (4 RS)-4 -фтор- - тетраГидропиран-2-илокси-1 -октенилД -бицикло/3.3.ОУ октан-3-она в 5 мл абс. ДМСО и перемешивают 2 ч при . Реакционную смесь выливают в ледяную воду, подкисляют раствором лимонной кислоты до рН +-5 и трижды экстрагируют метиленхЛоридом. Органическую фазу встряхивают с рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле со смесью эфирпентан (3:2) получают 620 мг олефина, который для отщепления защитных групп перемешивают 20 ч при с 22 мл смеси уксусная кислота - вода - тетрагидрофуран (65:36:10). Упаривают, в вакууме и остаток хро матографируют в вакууме. Со смесью м тиленхлорид-изопропанол (95:5) получают 122 мг 5-J(Z)-(1S, 5S, 6R, 7R)-7-oкcи-6-t(E)-(4RS)- -фтop-Зa -oкси-1-октенилЗ-бицию10 /3.3-0/ октан-3-илиден)-пентановой кислоты, а так же в качестве полярного компонента 208 мг основного соединения в виде бесцветного масла.ИК-спектр: ЗбОО, (шир.), 29ij5, 2860, 1713, 976 см: Исходное вещество для названного основного соединения получают следующим образом, ka, (1R, 5S, 6R, 75)-3,3-Этилендиокси-7-бензоилокси-6-{(Е) -CjRS) - -фтор-Зокси-Т-октенил1 -бицикло /3.3.0/ октан. По аналогии с примером 2а получаю из 7б5 мг приготовленного по примеру 1ж альдегида и 6б5 мг диметилового эфира 3 фтор-2 -оксигептанфосфоновой кислоты 620 мг основного соединения в виде бесцветного масла.ИК-спектр: , 2860, 1713, 1670, 1630, 1276. 979, см. . (1R, 5S, 6R, 7R)-3|3-Этилeн:Диокси-7-бензоилокси-6-{(Е) -(RS) А-фтор Зо,-окси-1-октенил -бицико/3.3.0/окт н. По аналогии с примером 26 получат из мг изготовленного по примеру а кетона и 230 мг боргидрида натрия мг основноР о соединения в виде бесцветного масла. ИК-спектр: 3600, (шир), , 2865, 1715, I60i, 1590, 1278, 97, cMt . (1R, 55, 6R, 7R)-3,3-Этилeнди:и- Е- :(Е}-(К5)-фокси-b- i(L) - икь; -фтор-3 а6-окси-1 -октенил -бицикло/3.3.О/октан. По аналогии с примером 2в получают из 525 мг изготовленного по примеру боС-спирта и мг карбоната калия мг основного соединения в виде масла. ИК-спектр: ЗбОО, (шир.) 2950, 2865, 976, см. г. (1,55, 6R, 7R)-7-Oкcи-6- ;()-(4 RST- -фтор-Зе(гОКси-1-октенил -бицикло/3.3.О/ октан-3-он. По аналогии с примером 2г получают из +70 мг изготовленного по примеру 4в диола 285 мг соединения в виде масла. ИК-спектр: ЗбОО, (шир.),. 2865, 2865, , 975 смГ д. (1R, 5S, 6ft, 7R)-7-.(Teтpaгидpoпиpaн-2-илoкcи)-6- ОЕ)( )-4 -фтор-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-1-октенил -бицикло/3.3.0/-октан-3-он. По аналогии с примером 2д получают из 285 мг изготовленного по примеру 4 г кетона мг бистетрагидропиранилового эфира, который без оследующей очистки используют в реакции Виттига. .ИК-спектр: 2960, 2860, , 975 см П р и м е р 5. 5-(Е)-(15, 5S, 6R, 7R)- 7-Окси-б- (Е)- (Зси-окси-,4-метилен-1-октенил -бицикло/З.3.0/ октан-3-илиден)-пентановая кислота. Зб мл 1,0 молярного раствора метилсульфинилметаннатрия в ДМСО прикапывают при в атмосфере аргона к 9,2 г бромида 4-карбоксибутилтрифенилфосфония в 20 мл. абс. ДМСО и перемешивают при комнатной температуре. К красному раствору по каплям добавляют раствор 1 ,+5 г О, 55, 6R, 7Р)-7-(тетрагидропиран- 2-илокси)-6-L(E)-, -метилен-Зс(г (тетрагидропиран-2-илокси)-1-октенил -бицикпо/З.З.0/октан-З-она в 10 мл ДМСО и перемешивают 2 ч при . Реакционную смесь выливают в ледяную воду, подкисляют 10%-ным раствором лимонной кислоты до ptt i и трижды экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой встряхива-:. (ОТ с рассолом,т сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме., После хр матографирования остатка на силикагеле -получают со смесью эфир-пентан (3-2) 1,38 г олефина продукта, который для отщепления защитных групп перемешивают с 35 мл смеси уксусная кислота-вода-тетрагидрофуран (65:35:10), упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на си ликагеле. Со смесью метиленхлоридизопропанол (95:5) получают 210 мг 5-V(Z)-(lS, 55, 6R, 7R) -У-окси-бЕЕ/ 3rf -окси-4,-метилен-1-октениг -бицикпо /3.3.0/ октан-3-илиден пентановой кислоты,а также в качестве полярного компонента 295 мг ос новного соединения в виде бесцветного масла. ИК-спектр: ЗбОО, ,. (шир..), , 2865, 1712, 976 смТ Исходное вещество для названного основного соединения получают следующим образом. 5а. V 1R, 55, 61, 7К}-3,3-Этилендиокси-7-бензоилокси-6- (Е}-,4тилен-З-оксо-1-октенилЗ бицикло/3.3.О/октан. По аналогии с примером 2а получа ют из 1 ,.8 г изготовленного по примеру 1ж альдегида и 1,3 г диметилового эфира 3,3-метилен-2-бксогептан фосфоновой кислоты 1,55 г соединени в виде бесцветного масла. ИК-спектр , 2860, 1715, 1670, 1630, 1275, 97В см- 56. (1R, 5S, 6R, 7R)3,3-Этилeндиoкcи-7oкtи-6- |(Е) ЧЗсб окси-|, тилен-1-октенил -6ицикло/3,3.0/ октан. По аналогии с примером 25 получа ют из 1 , г изготовленного по прим ру 5а кеточа и 850 мг боргидрида натрия 510 мг соединения в виде бес цветного масла. ИК-спектр: ЗбОО, (Шир.), 29«5, 2860, 1715, 1603 1590, 4277, 973, смТ 5в. (1R, 5S, , 7R)-3,3-Этилeнjat , - диокси-7-окси-6- лЕ)3 о{--окси-,4-м тилен-1-oктeнилJ-бициклd/3.3.0/ октан. По аналогии с примером 2 в получа ют из «УО мг изготовленного по п|эим РУ 56 об Спирта и 320 мг карбоната калил 70 мг соединения в виде бесцветного масла. ИК-спектр: ЗбОО, (шир.), 2940, 2860, 976 смТ 5г. (1R, , 6R,7R)-7-oKCH-6- E) -Зо Окси-4,4-метилен-1-октенилЗ,-бицикло/3.3«0/-октан-3-он. По аналогии с примером 2г из ТО мг изготовленного по примеру .5в диола пог лучают 280 мг соединения в виде масла. ИК-спектр: ЗбОО, (юир.), f%Ofn t . л л-т J. .. , 2860, , 97 смТ .5д. (1R, 5S, 6R, 7R)-7-(Teтpaгидг ропиран-2-илокси)-6-(Ь:)-, -мети-. лен-3о1-(тетрагидропиран-2-иЛокси)-1-октенилЗ. -бицикло-/3.3.0/ октан-3-он. По аналогии -с примером 2д получают из 270 мг (зготовленного по примеру 5г кетона мг бистетрагидропиранилового эфира, который без дальнейшей очистки используют в реакции Виттига. ИК-спектр: 29бО, 2860. 1739, 975 см. Пример 6. 5.-KE)-(lS,. 5S, 6R, /R)-7-Oкcи-6-L(E)-Зotoкcи-1-нoненил бицикло-/3.3.0/октан-З-илиден-пентановая кислота. К раствору З.З г бромида -кар-j боксибутилтрифенилфосфония в 6,5 мл абс. ДМСО добавляют по каплям при 15°С и в атмосфере аргона 13j2 мл 1 , молярного раствора метиленсульфинилметилнатрия в ДМСО. Через 15 мин к этому раствору прикапывают раствор 500 мг (1.R, 5S, 6R, 7R)-7-jeTрагидропиран-2-илокси)-6-(Е)-Зо(тетрагидропиран-2-илокси)-1-ноненилЗ-бицикло/3.3.0/ октан-3-она в 3 мл абс. ДМСО и нагревают 2 ч до 0-45°С. Затем смесь выливают в ледяную воду, подкисляют лимонной кислотой до рН 5 и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт встряхивают с рассолом, сушат сульфатом магния и упарирают в в кууме. Остаток хроматографируют на силикагеле со смесью эфир-пентан и получают мг масла желтого цвета, которое для отщепления защитных групп перемешивают с 15 мл смеск уксусная кислота-вода-тетрагидрофуран (65:35: 10) в течение 16 ч при 40°С, После -/ - - - - - ..„-.. упаривания раствора остаток хроматографируют на силикагеле со смесью метиленхлорид-изопропанол (95:5). Получают 80 мг J-(Z)-(1S, 5S, 6R, 7ft - окси-6-(Е)-3 /-окси-1-нонет нилJ-бициклo /3.3.0/ октан-илиден|пентановой кислоты и в качестве полярного компонента 120 мг основного соединения в виде бесцветного вязкого масла. ИК-спектр: 3bUU, , (шир.), 29, 2865, 1710, 978 см. Исходное вещество для основного соединения получают следующим обра зом. 6а. (1R, 3S, 6R, 7К)-3,3-9тилендиокси-7-RE -З-оксо-1-ноненил J-би цикло/3.3.О/-октан. 252 мг гидрида натрия (55) суспендируют в 25 мл абс. диметоксиэтана и прикапывают при 15°С 1,39 г диметилового эфира 2-оксо-октилфос фоновой кислоты в 10 мл диметокси-. этана. Перемешивают, 10 мин смешивают с мг хлорида лития и прика пывают в течение 1 часа при раствор 1,31 г полученного по при- меру 1ж альдегида в 25 мл абс. диметоксиэтана. Затем перемешивают 2 при 10-15°Cj доводят до 250 мл насы щенным раствором хлорида аммония,мно кратно экстрагируют эфиром,промывают ганический экстракт рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле со смесью эфир-гексан. Получают 1,9 г названного кетона в виде масла. ИК-спектр: , 2860, 1715, 1670, 1630, 1275, У78, см 65. {1R, 5S, 6R, 7Я)-3,3-Этилендиокси-7-бензрилокси-6-цЕ) -3ct--OKси-1-ноненилЗ -бицикло/3.3.0/ октан К раствору ,kk г полученного по примеру 6а кетона в 0 мл метанола добавляют при перемешивании и по порциям 800 мг боргидрида натрия перемешивают 1 ч при С, разбавл ют 200 мл эфираJ промывают рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Смесь эпимерных . спиртов разделяют с помощью хроматографии на силикагеле со смесью ге сан-эфир. Получают в качестве неполярного компонента 57б мг искомого (3S)-спирта в виде масла, а также в качестве полярного компонента ЭО мг (ЗК)-спирта, также в виде ма ла. ИК-спектр: ЗбОО, (шир.), , 1715. 1602, 1588, 1275, 975, см-1 6в. (1R, 5S, 6R, 7Я)-3,3-Этилендиоксн-7 окси-6-(Е)-ЗоС окси-1-ноненил1-бицикло/3.3.0/ октан. 500 мг (35)-спирта, полученного в примере 6б, перемешивают в 35 мл метанола с 315 мг карбоната калия 16 ч при . После концентрирования в вакууме разбавляют 200 .мл Эфира, промывают водой до нейтрального значения рН, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Вещество без последующей очистки используют в следующей стадии опыта. бг.(1R, 55, 6R, 7R)-oкcи-t(E) -3с/-окси-1-ноненил -бицикло-/3.3.0/-октан-3 он.. Соединение, полученное в примере 6в, перемешивают 22 ч , с 20 мл смеси уксусная кислота-вода-тетрагидрофуран (65:35 10), упаривают с добавлением толуола в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле со смесью уксусный эфир-гексан. Получают 27Q мг названного кетона в виде масла. ИК-спектр: ЗбОО, , 2870, , 975 ИК-спектр: ЗбОО, 2945, 2870, , 975 смТ бд.(1R, 5S,6R, 7Rj.-7-(TeTparMAрофуран-2-ил6ксир6-ПЕ) -Зо{- (тетрагидрофуран- -илоксй)-1-ноненил J -оицйкле, /;.3.0/-октан-3-он. 250 ,мг кетона, полученного в примере 6 г, в 10 мл метиленхлорида перемешивают с 0,35 МО дигидропирана и ,5 мг п-толуолсульфокислоты в течение 30 мин при . Затем разбавляют 100 мл метиленхлорида, экстрагируют раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полу чают мг бистетрагидропиранилового эфира в виде желтого масла. ИК-спектр: 2955, 2860, , 972 см-. , . Пример 7. 5-t(E)-(1S, 5S, 6R, )-7-Окси-6- (Е) -()-3 -oкcи-4-мeтил-1-ноненип -бицикло/3.3-0/ октан3-илиден -пентановая кислота. По аналогии с примером 6 получают из 420 мг {1R, 5S, 6R, 7Л -7-тетрагидpoпиpaн-2-илoкcи)-6-t(E)-(4RS)-4-мeтил-3с1-(тетрагидропиран-2-илокси) 1 -ноненил -бицикло/3.3.0/-3-она 95 мг основного соединения и 85 мг Z-изомера 5-{(Z)-(1S, 5S, 6R, 7R)-7-Ькси-6- Е)-(4К5)-Зч/ -окси-4-метил-1 -ноненил.1-бицикло-/3.3.0/-ОКтан-3-илиден -пентановой кислоты. ИК-спектр: (Е-изомер) ЗбОО, (шир.),2945, 2860, 1710, 978 смТ Исходное вещество для исходного соединения получают следующим образом. 7а. (1R, 5S, 6R, 7R)-3,3-Этилeндиокси-7-бензоилокси-6- (Е) -4-меТИЛ-4-ОКСО-1-ноненил -бицикло/3-З.О/ октан.

По аналогии с примером 6а получают из 2 г (1R, 5S, 6R, 7R)-3,3этилендиокси-7-бензоилокси-6-формилбицикло/3.3.0/-октана с диметиловым эфиром З-метил-2-оксо-октилфосфоно- 5 вой кислоты 2,01 г названного кетона- в виде вязкого маспа.ИК-спектр: 2950, 2860, 1715, .1670, 163D, 1602, 1275, 978, смГ

76. (1R, 5S,6R, 7R)-3,3-Этилeн- Ю диокси-7-6ензоилокси-6-С( Ю (RS)3 о -окси-4-метил-1-ноненил бицикло/3.3.0/ октан.

По аналогии с примером 66 получают из 1,95 г изготовленного по при- ts меру 7а кетона ВОО мг названного (3R) -спирта и в качестве полярного компонента 730 мг (3S)- 0--спирта ИК-спектр: ЗбОО, (шир.), 2950. 1715, 1602, 1588, 1270, 978, см. 20

7в. (1R. 5S, 6R, 7К)-3,3-Э.ти-: лендиокси-7-окси-6- t(t)-(RS)-3c окси 4-метил-1-ноненил 1-бицикло/ /3.3.0/ октан.

По аналогии с примером 6в получают25 из 790 мг изготовленного по примеру 76 (ЗК)-р -спирта 750 мг названного диола в качестве сырья,

7г. (1R, 5S, 6R, 7R)-7-Oкcи-6(Е)-(4К5)-Зс.-окси- -метил-1-ноне- зо НИЛ.) 6ици1 ло-/3.3.0/октан-3-он.

tlo аналогии с примером 6г получают из 730 мг изготовленного по примеру 7в диола 20 мг названного кетона в виде бесцветного масла. ИК- 35 спектр: 3600, 2950, 2870, , . 978 см:

7А. (1R, 5S, 6R, 7К)-7-(Тетрагидропиран-2-илокси)-6- C(E)-(RS).- -метил-3 (тетрагидропиран-2-илокси-1- 40 ноненил3-бицикло/З.3.0/ октан-3-он.

По аналогии с примером 6д получают из 700 мг изготовленного по примеру 7г кетона 950 мг названного истетрагидропиранилового эфира в 4$ виде масла. ИК-спектр: 2950, 2860, , 978 смТ

П р и м е р 8.

5-l(E)-(lS, 5S, 6R, 7R)-7-Oкcи-6L(E) -3 5 -окси-4-фенил-1 -6утенилЗ-бицикло/3.3.0/ октан-3-илиденj-пентановая кислота.

PacTBdp 2,21 г бромида -карбоксиутилтрифенилфосфония в 5 мл абс, МСО смешивают при 15 С с 9,5 мл 1 ,) М раствора метиленсульфинилетилнатрия в ДМСО. Через 15 мин доавляют мг (1R, 5S, 6R,7R)-7- ,

-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- (Е) -фенил-Зч -(тетрагидрофуран-2-илок си)-1-бутенилЗ-бицикло /3.3.0/ октан-3-она, растворенного в 3 мл абс. ДМСО, и перемешивают 2 ч при , затем выливают в дедяную воду, подкисляют лимонной кислотой до рН ,5 и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт встряхивают с рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. После очистки методом хроматогрфии на силикагеле со смесью гексанэфир обрабатывают для отщепления защитных групп с уксусной кислотой (аналогично примеру 5) и после хроматографической очистки на силикагеле со смесью метиленхлорид-изопропанол 95:5) получают- 75 мг 5- }(Z)-1S, bS, ЬК,7Я)-7-окси-6-1;(Е)-3(окси-4-фенил-1-бутенил Збицикло/З.3.0/ октан-3-илиден у-пентановой кислоты и в качестве полярного компонента 110 мг основного соединения в виде бесцветного масла. ИК-спектр: ЗбОО. 3450(шир), , 2860, 1710, 1602, 978 сгЛ

Исходное вещество для основного соединения получают следующим образом.

8a,(1R, 5S,6R, 7R)-3,3-Этилeндиокси-7 6ензоилокси-6-С(Е)-3-оксо- -фенил-1-бутенил бицикло/3.3 0/ октан.

По аналогии с примером 5а получают из 2,5 г (1R, 5S, 6К, 7R)-3,3этилендиокси-7 бензоилокси-6-формилбицикло-/3.3.0/ октана превращением с натриевой солью диметилового эфира 2-оксо-З-фенил-пропилфосфоновой кислоты 2,45 г названного кетона в виде масла. ИК-спектр: 2955, 2870, 1712, 1670, 1632, 1600, 1275, 975, см

8б. (1R, 55, 6R, 7R)-3,3-Этилeндиoкcи-7-бeнзoилoкcи-6-C(E)-jo6-oкcи-4-фeнил-1 -бутенилЗ-бицикло/3 .3.0/ октан.

По аналогии с примером 6б получают из 2,4 г изготовленног;о по примеру 8а кетона 1,05 г названного (35)-оС спирта и в качестве полярного компонента 0,95 г (3R)- j -спирта. ИКспектр: ЗбОО. 3400 (шип,1 2950, 2865, ГЛ2, 1602, 1588,l270, 978, 948 смТ

8в. (1R, 5S, 6R, 7R)-3,3-Этилeндиокси-7-окси-6-(Е)-Зо -окси-4-фенил-1-бутенилJ -бицикло/3.3.0/ октан. По аналогии с примером 6в получают из 1,02 г. изготовленного по при меру 8б (3S).-спирта 800 мг HaaBaH ного диола. . 8г. (1R, Ь5, 6R, 7К)-7-Окси-6L{E)3 о -окси-4-фенил-1-бутенил j-бицикло/j),3.0/ октан-3-ои. По аналогии с примером 6г получают из 800 мг изготовленного по примеру 8в диола 530 мг названного кетона в виде бесцветного масла. ИК-спектр: ЗбОО, 2350, 2бб5, 1738, 1602, 975 см.Вд. {1R, 5S, 6R, 7Н)-7-(Тетрагидропиран-2-илокси) -6-С(Е)фенил3,i - (тетрагидропиран-2-илокси/-1бутенил3 -бицикло-/3.3.0/-октан-3-он По аналогии с примером 6д получают из 500 мг изготовленного по примеру 8 г кетона 700 мг названного бистетрагидропирани.чового эфира в ви де масла. ИК-спектр: 2950, 2860, . 1738, 1602, 976 смГ П р и м е р 9. 5-(E)-(lS, 5S, 6R, 7Ю-7-Окси-6,ц4К5}-Зо|гокси-А-метил-1-октил J -бицикло/3.3.0/октан-3-илиден)-пентановая кислота. Растворр полученный из 3 г бромида i-карбоксибутилтрифенилфосфония аналогично примеру 6, перемешивают с 50 мг (1R, S, 6R, 7f)-7- (тетрагидропиран-2-илокси)-6 -(RS) -метил-ЗоС- (тетрагидропиран-2-илокси)-1-октилЗ-бицикло-/3.3.0/ октан-3 она, растворенными в 3 мл ,абс. ДНСО, и перемешивают 2 ч при . Разбавляют ледяной водой, подкисляют лимон ной кислотой до рН и многократно экстрагируют метиленхлоридом. Экстракты объединяют, встряхивают с рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Для удаления защитных групп вещество перемешивают 6 ч при 5 с 20 мл смеси уксусная кислота-вода тетрагидрофуран (65:35:10) После упаривания и сушки остаток хроматографируют на силикагеле со смесью метиленхлорид -1-5% изопропанол. Получают 80 мг 5-|(2)-(1S, 5S 6R, 7R)-7 -гидро-6-{С4 5)-3 1-окси- -ме тил-1-октил -бицикло/З.3.0/ октан-3-илиден -пентановой кислоты и в качестве полярного компонента 110 мг основного соединения в виде бесцветного масла. ИК-спектр: ЗбОО, , (шир.), 2950, 2860, 1710 Исходное вещество для основного соединения получают следующим образом. 9а. (1R, 55, 6R, 7К)-7-(Тетрагидропиран-2-илокси)-6- )- -мeтил-Зq.тетрагидропиран -2-илокси)-1-октил| 5ицикло/3.3 .0/ октан-3-он. Раствор 1 г (IRj 5S, SR; 7R)-7тетрагидропиран-2-илокси) 6-.(Е) {4К5)- -метил-Зс -(тетрагидропиран-2локси-1-октенил -бицикло-/3.3.0/ октан-3 она,в 25 мл уксусного эфира . встряхивают со 100 мл палладия на угле () в атмосфере водорода приблизительно 1 ч до поглощения 1 моль водорода на моль субстрата После фильтрации и отгонки растворителя получают названное соединение в виде ярко-желтого масла. ИК-спектр: 2960, 2865, r/ijO.CM. . Пример 1.0. 5-i(E)(S. 5S, 6Я, 7} -7-Окси-6- Зс окси-1-нонилЗ-бицикло /3.3.0/-октан-3-илиден -пентановая кислота. Раствор, приготовленный из 3f5 г бромида -карбоксибутилтрифенилфосфония аналогично примеру 6, смешивают с 500 мг (1R, 5S, 6R. 7R)-7(тетрагидропиран-2-илокси)(тетрагидропиран-2-илокси)-1-нонил бицикло/3.3.0/ октан-3-она, растворенного в 3 мл абс. ДМСО, и перемешивают 2 ч при , После разбавления ледяной водой и подкисления до рН 4,5 с помощью лимонной кислоты многократно экстрагируют мет,илен%1оридом, .Объединенные экстракты встряхивают с рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Для удаления защитных групп веществд перемешивают о ч при смеси уксусная кислота-вода-тетрагидрофуран (65:35:10). После упаривания досуха остаток хроматографируют на силикагеле со смесью метиленхлорид- 1-5% изопропанол. Получают 100 мг 5 -|:(Z)-1S, 55, 6R, 7R)7-окси-6- 3 oi -окси-1 -нонил -бицикло/3.3.0/ октан-3-илиден}-пентановой кислоты и в качестве полярного компонента 120 мг основного соединения в виде бесцветного масла, ИК-спектр: ЗбОО, (шир.), 2950, 2865, 1710 смГ Исходное вещество для основного соединения получают следующим образом.; 10а. (1R, 55, 6R, 7R)-7-(тeтpaгидропиран-2-илокси)-6- 3 5/ тетрагидропиран-2-илокси)-1 - чонилЗ-бицикг-по /3-3.0/ октан-3-он, 8UO, мг (1R, 55, 6 R, 7R)-7 Чтетрагидропиран-2-илокси)-1-ноненил -бйци ло-/33.0/ октан-3-она, полученного по примеру 6д, в растворе в 20 мл уксусного эфира встряхивают с 80 мг палладия на угле () в атмосфере водорода до поглощения 1 моль водорода на моль субстрата. После фильтрации и отгонки растворителя по пучают названное соединение в виде масла, ИК-спектр: 29б5, 2865, см Пример 11. 5-|((15, 55, 6 7Л)-7 О си-6-Т(Е)-3-окси-окт-1-ен-6-иниJJбициклo/3.3.0/ октан-3-илиденЯ-пентановая кислота. К раствору 2,66 г бромида t-карбоксибутилтрифенилфосфония в 6 мл абс. ДМСО прикапывают при 15 С атмосфере аргона 10,6 мл 1,0 молярного раствора метилсульфинилметилнатрия в ДМСО и перемешива1от 30 мин при комнатной температуре. К красному раствору прикапывают раствор 430 мг (1R, 5S, 6R, 7R)-7-(тeтpaгидpoпиpaн2-илокси) -6- |(Е)(тетрагидропиран-2-илокси)-окт-1-ен-6-инил)-бицикло/3.3.0/ октан-она в 3 мл абс. ДМСО и перемешивают 2 ч при С. Р акционную смесь выливают в ледяную ду, подкисляют 10%-ным раствором ли монной кислоты до рН 4-5,и трижды экстрагируют метиленхлоридом. Орган ческий слой встряхивают с рассолом сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. После хроматографирования остатка на силикагеле получают со смесью эфир-пентан (3:2) мг олефина который для отщепления защитных групп перемешивают с 15 мл смеси уксусная кислота-вода-тетрагидрофуран (65:35:10) в течение при 25С. Упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силиI кагале. Со смесью метиленхлорид изопропанол (95:5) получают 72 г 5 Е - 15, 5S, 6R. 711Я7-окси-6-|) -З чОхси-окт-Т-ен-б-инил -бицикло/3.3.0/-октан-3-илиден -пентановой кислоты,а также в качестве поляр, ного компонента 121 мг основного соединения в виде бесцветного масла. ИК-спектр: ЗбОО, (шир.) , 2860, 1712, 976 смТ Исходное вещество для названного основного соединения получают следующим образом. 1 По аналогии с примером 2д получают из 130 мг изготовленного в примере 11г кетона и 0,18 мл дигидропирана 230 мг бистетрагидропиранилового эфира, который без дальнейшей очистки используют в реакции Виттига. ИК-спектр: 2960, 2860, , 972 см. П р и м е р 12. 5-}(Е)-{15, 55, 6R, 7R)-7-OKcи-6-t(E)-.(4R5)-ЗQi-oкcи-4-мeтилокт-Т-ен-б-инил -бицикло/З.З.О/октан-3-илиден -пентановая кислота. К раствору 5,3 г брокмда -карбоксибутилтрифенилфосфония в 12 мл абс. ДМСО прибавляют по каплям при 15с в атмосфере аргона 21,3 мл 1,0 молярного раствора метилсульфинилметилнатрия в ДМСО и перемешивают 30 мин при комнатной температуре. К красному раствору прикапывают раствор 870 мг (IRj 55, 6R. 7Я)-7-(тетрагидропиран-2илoкcи -6-L(E)-()-4-мeтил-Зol -(тетоагидропиран-2-илокси-окт-1-ен-б-инил -бицикло/3.3.0/-октан-3-она в 6 мл абс, ДМСО и перемешивают 2 ч при 5 С. Реакционную смесь выливают в ледяную ВОДУ, подкисляют раствором лимонной кислоты до рН 5 и трижды экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу встряхивают с рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле получают со смесью эфир - пентан (3-2) мг блефина, который для отщепления защитных групп переме;;аивают с 30 мл смеси уксусная кислота (вода) тетрагидрофуран (65:35:10) в течение 20 ч при 25С, упармвают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле со смесью метиленхлорид-изопропанол (95:5) . Получают 1б5 мг 5-(Z)(15, 55, 6R, 7R)-7-oкcи-6гt E)(4R5) -3 -окси-4-метил-окт-1 -ен6-инил)11 -бицикло/3.3 .0/ октан -3илиденХ-пентановой кислоты, а также в качестве полярного компонента 253 мг основного соединения в виде бесцветного масла.ИК-спектр: ЗбОО, (шир.) , 2860. 1712, 75 смИсходное вещество для названного сходного соединения получают следующим образом.

IXa. (1R, i)S, 6R, 7К)-3,3-Этилендиокси-7 бензоилокси-6-(E)-(RS)i-метил- -оксо-окт-1-ен-Ь-иНИЛ -бицикло /3«3.0/-октан.

По аналогии с примером 2а получают из 1 ,8 г. изготовленного по 1ж альдегида и 1 г диметилозого эфира 3 метил-2-оксо-гепт-5Ч1Н-ФОСФОНОВОЙ кислоты г соединения в виде масла. ИК-спектр: . 2860, 171, 1629, 1275, 978, см. 126. (1R, 5S, 6R, 7Л)3,3-Этилендиокси-7 бензоилокси-6- I.(E)-(RS)-. . -Зо/. -окси-4-метил-окта-1-ен-6-инил бицикло /3.3 .О/октан.

По аналогии с примером 26 получают из 810 мг изготовленного по примеру 12а кетона и .450 мг боргидрида натрия ЗВО мг основного соединения в виде бесцветного масла. . ИК-спектр:. ЗбОО, (шир.), , 2860, 1715, 1602, 1589, 1278, 973, 9Й8 смГ

12в. (1R, 5S, 6R, 7К)-3,373тилендиокси-7-окси-6-(Е)-() -Jot-OK- х си-t-метил-окт-1 -ен-6-инил гбицикло/3.3.0/-октан-3-он

По аналогии с примером 2в получают из 500 мг«изготовленного по примеру 1 26 (xL -спирта и З+O мг карбоната калия б5 мг .соединения в виде масла. ИК-спёктр: ЗбОО, (шир , 2860, 976, см-. l2r. (1R, 55,6 R, 7R)-7-Oкcи-€-t(E ttRS) - Зс -окси-{-метил-окт-1-ен6- инил -6и.14икло/3.3 .0/октан-З-он. По аналогии с примером 2гполучают из мг изготовленного по примеру 12 в диода 295 мг соединения в виде бесцветного масла. ИКспектр: ЗбОО, 2860, , Э7 см.

12д. (,1R, 5S, 6R, 7R)-7-(TeTpaгидропиран-2-илскси)-6-PE)-(4RS) -метил-Зо/.-(тетрагидропиран-2-илркси)-окт-1-ён-6-инил -бицикло /3.3.0/ октан-3-он. .

По аналогии с примером 2д получают из 270 мг изготовленного по примеру 12г кетона и 0,ЗВ мл дигидропирана ЦвО мг бистетрагидропиранилового эфира, который без дальнейшей очистки используют в реакции Виттига. ИК-спектр: 29бО, 2865, 1736. 975 ,

П р и м е р 13. 5-1(E)-(lS, 55, 6R, 7R)-7-Oкcи-6-(E)-(Зc,p.)-oкcи-3тил-окт-1-ен-6-инил 1 -бицикло/З.З-О/ октан-3-илиденj-пентановая кислота.

К раствору 1,5 г бромида 4-карбоксибутилтрифен лфосфонил в 5 м абс. ДМСО прикапывают при в атмосфере аргона 6 мл 1 jO М раствора метилсульфинилметилнатрия в ДМСО. Через 15 мин смешивают с 250 мг(15, 55, 6R, 7R) 7- (тетрагидргопиран-2-илокси) -6 - (Е) (( метйл-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-окт-1-ен-инил)-бицикло/3.3.0/ октан-3-она,растворенного в 3 мл абс. ДМСО, и перемешивают 2 ч при . После разбавления деляной водой и подкиления до рН i{,5 разбавленным раствором лимонной кислоты смесь многократно экстрагируют метиленхлоридом промывают экстракт рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. После хроматографирования остатка на силикагеле со смесью эфирпентан (1:1) получают 270 мг сырья,, которое для отщепления защитных групп перемешивают с 8 нп смеси уксусная кйслота-вода-тетрагидрофуран 65:35:10 . в течение 20 ч при 25°С. Упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле со смесью метиленхлорид -1-5 изопропанол и получаю1Т . 35 мг 5-t(Z)-(lS, 53, 6R, 7R)-7окси-6-L(E)-Зо -окси-З-метил-окт1-ен-6-инил -бицикло/3.3.0/октан-3илиден -пентановой кислоты и в качестве полярного компонента 55 мг основного соединения в виде бесцветного масла. ИК-спектр: ЗбОО, (шир.), 2950, 2865, 1710, 978 CMI

13а. (1R, 5S, 6R, 7R)-3,3-Этилeн« диокси-7- нзоилокси-6- (Е) -3 oL-OKси-З-метил-окт-Т-ен-б-инил3 -бицикло /3.3.0/ октан.

К раствору k. г (1R, 55, 6R, 7R),3-этилендиокси-7-бензоилокси-6(Е)-3-оксо-окт-1-ен-6-инил J-бицикло/3.3.О/октана, полученного по примеру. Па, в 150 мл абс. тетрагидг рофурана прикапывают при -60 С 30 мл эфирного раствора метилмагний бромида, полученного из 0,1 моль магния, перемешивают 15 мин и выливают в 200 мл насыщенного раствора хлорида аммония, перемешивают 10 мин при 20 С экстрагируют 4x75 мл эфира, объединенные экстракты промывают 2X30 мл рассола, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. После очистки методом колоночной хроматографии на силикагеле со смесью гексан-уксусный .эфир получают 3,5 г спирта в виде масла. ИК-спектр: ЗбОО, (шир.). 29 2960,2865, 171 by 1602, 1588, 1275, 976, 8Д8 см-; 136. (IR, 5S, 6К, 7К)-3,3-ЭтиленДИОКСИ-7-ОКСИ-6- Е(Е).-Зо р -окси-3-метил-окт-1-ен-7-инил J-бицикло/З.3.0/ октан. Раствор г полученного по примеру 13а спирта в 300 мл метанола перемешивают 16 ч при с 2,5 г карбоната калия. Затем отгЬняют мета НОЛ в вакууме, распределяют остаток между метиленхлоридом . и водой, суша органическую фазу сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток фильт руют через силикагель со смесью гексан-уксусный эфир и получают 2,2 г диола в виде бесцветного масла.ИКспектр: ЗбОО. (шир.), 29б5, 287 У78, см: 13в. (1R, 5S, 6R, 7R)-7-oкcи-,(E) Зо(-окси-3-метил-окт-1-ен-6-инил -б цикло/3.3.0/ октан-3-он. 2 г полученного пр примеру 136 ди ола перемешивают 20 ч с 50 мл смеси уксусная кислота-вода-тетрагидрофуран (65 35:10). Упаривают при добав лении толуола в вакууме, остаток вво дят в метиленхлорид, экстрагируют по следовательно раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Получают 1,6 г кетона в виде масла. ИК-спектр: ЗбОО, , (шир.), 296 Ь, 2860, 1738, 976 13г. (1R, 5S, 6R, 7К)-7-(Тетрагид ропиран-2-илокси)-6-(Е)-3(-метил-3-(тет0агидропиран-2-илокси)-окт-1ен-6-инил -бмцикло /3.3.0/ октан-Зон. Семсь 1 г полученного по примеру 13в кетона, 50 мл метиленхлорида, 1,5 мл дигидропирана и 10 мг п-толуолсульфокислоты перемешивают 30 мин при . Затем разбавляют метиленхлоридом , встряхивают с раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток, хроматографируют на си/1икагеле со смесью гексан-уксусный и получают 1 ,25 г бистетрагидропиранилового эфира в виде бесцветного масла. ИК-спектр: 2960, 2865, 1738, 978 ft р е р 1й. 5-l(E)-(1S, bS, 6R, 7К)-7-Окси-6(E)-(RSl-3 о/.-окси- -метил-окт-1-ен-6-инилЗ бицикло/3.3.0/октан-З-илиден1-пентановой кислоты метиловый эфир. 1 Раствор lOjp мг 5-|{Е)- 1S,5S,6R, 7R}-oкcи-6-.(E)-(tRS)-Зa -oкcи- t-мeтил-окт-1-ен-6-инилJ-бициклo-/3.3.0/ октан-3 илиден -пентановой кислоты, полученный по примеру 12, в 5 мл по каплям метиленхлорида смешивают при перемешивании и О С с эфирным раствором диазометана до постоянной желтой окраски смеси. После отгонки растворителя остаток хроматографируют на силикагеле со смесью метиленхлорид - 1 % изопропанол и получают 90 мг главного соединения в виде масла. ИК-спектр: ЗбОО, 29бО, 2865, 1735, 978 р и м е р 15. Трис(оксиметил) аминометановая соль 5-UE)-(1S, 55 6R, 7R)-7-OKси-6-(Е) ()-3o( -окси- -метил-окт-1-ен-6-инил бицикло/3.3.0/-октан-З-илиден -пентаново кислоты. К раствору 360 мг 5-((E)-(lS, 5S, 6R, 7R)-У-oкcи-6-I(E) -,(-4RS) 3« -Окси-4-метил-окт-1-ен-Ь-инил бицикло/3.3.0/-окта-3-илиден -пентановои кислоты, полученному по примеру 12, в 60 мл ацетонитрила добавляют при раствор 12Т яг трис-(оксиметил)аминометана в О, мл воды, через 16 ч декантируют от растворителя и сушат остаток при 25°С и 0,1 торр. Получают 320 мг соединения в виде воскообразной массы. Формула изобретения Способ получения производных просацикл.ина общей формулы 1: Ctj(CH2}COOR l/-A-X -fде Ri- водород или низший алкил; А - этилен, транс-винилен или С С-группа; W - свободный или защищенный тетрагидропиранильной группой оксиметиленовый радикал или радикал

где гидроксил может находиться в Л,- или J-положении; D и Е вместе - прямая связь, или D-прямая или разветвленная алкиленовая группа с 1-6 атома- 5 ми углерода, незамещенная или .замещенная атомом фтора; .Е-группа -С С- или прямая связь; R - алкил с 1 -6 атомами углерода или

алкенил с 1-6 атомами углерода; R -гидроксил или тетрагидропиранилоксигруппа,

ли их солей, отличающийся ем, что соединение общей формулы П:

О5

I .

./.

A-w-i)-f-;i,

где R. Ъ г имеют указан ные значения, подвергают взаимодействию с реактивом Виттига формулы Ш:

(C) СН(СН),,СО(Г,

а затем в любой последовательности разделяют на изомеры и/или освобождают защищенные оксигруппы, и/или этерифицируют свободную карбоксильную группу, или карбоновую кислоту переводят в соль с последующим выделением целевого продукта .

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

20 1. Физер Л., физер М, Реагенты для органического синтеза. Т.3 М., Мир, 1970, с. kQ2.