Способ получения производных карбациклина или их физиологически приемлемых солей Советский патент 1988 года по МПК C07C177/00 

см

Изобретение относится к способу получения новых производных карбацик- , именно производных общей формулы

0-СНгС р

СНо

I

CF

ж.

tt

R5

R, A-W-D-E-R/i

остаток ОК.где R - водород, С,-С -алкил

остаток СН,-С- II

О

R

R

А W D Е или R,-NHR -группа,где R -водород, ацетильная группа; С,-Cj-алкил; гидроксигруппа; транс-СН СН или группа;

гидроксиметиленовая группа;

циклобутилиденметиленовая группа, или С -С -алкиле- новая группа:

простая углерод-углеродная связь или группа причем 7 различны водород или метильная группа,

или их физиологически приемлемых солей, обладающих снижающим кровяное давление действием.

Цель изобретения - получение но- . вых производных карбациклина, обладающих преимуществами в свойствах перед известным препаратом - илопрос- том.

Пример 1. (5гК1бК5)-5-Фтор- -16-метил-3-окса-18,18,19,19-тетра- дегидро-ба-карба-простагландин-1.

К раствору 310 мг 2- (Z)-(1S,5S, 6R, 7R)-7-(тeтpaгидpoпиpaн-2-илoкcи) -6- (E)-(ЗS,4RS)-3-мeтил-3-(тeтpa- гидропиран-2-илокси)-окт-1-ен-6-инил -бицикло(3.3.0)октан-3-илиден -3- . -фтор-этан-1-ола в 10 мл тетрагидро фурана добавляют 60,7 мг 55%-ной суспензии гидрида натрия в минеральном

масле и перемешивают в течение 1 ч в атмосфере аргона. После охлаждения

до в течение 1

прикапывают

0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

раствор 96,6 мг бромуксусной кислоты в 3 мл тетрагидрофурана и непосредственно после этого перемешивают 26 ч при , разбавляют 150 мл эфира и четыре раза встряхивают с 4%- ной натриевой щелочью порциями по 50 мл. Этот экстракт доводят до рН 3 добавлением 10%-ной серной кис- лоты при 0 С,четыре раза экстрагируют дихлорметаном, взятым порциями по 50 МП. Органический экстракт встряхивают с 20 мл насыщенного солевого раствора, высушивают над сульфатом магния и испаряют в вакууме. Получают 305 мг 11,15-бис(тетрагидро- пиранилового эфира) (5Z)-(16RS)-5- -фтор-16-метил-З-окса-18,18,19,19- -ТЕградегидро-ба-карбапростагланди- на-1,который перемешивают в течение 18 ч с 20 мл смеси уксусной кислоты, воды и тетрагидрофурана (65: :35:10) для отщепления защитной группы. Испарают при добавлении толуола и хроматографируют остаток на сили- кагеле этилацетатом (0,1-1% уксусной кислоты) и получают 102 мг целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см- : 3600, 3400 (широкая), 2955, 2920, 1731, 1601,1108, 970.

Исходное соединение для получения целевого соединения получено следующим образом,

1а) 2-t(Z)-(1S, 5S, 6R, 7R)-7- -(Тетрагидропиран-2-илокси)-6- t(E)- -(3S, 4RS)-4-мeтил-3-(тeтpaгидpoпи- ран-2-илокси)-окт-1-ен-6-инил -бицик- ло(3.3.0)октан-3-илиден -2-фтор- -этан-1-ол.

Суспендируют 128,4 мг гидрида натрия (55%-ная суспензия минерального масла) в 3 мл диметоксиэтана,при 0°С в токе аргона по каплям добавляют раствор 791,5 мг триэтилового эфира фосфонофторуксусной кислоты в 2 мл диметоксиэтана и перемешивают 1,5 ч при 20°С, затем прикапывают . раствор 775 мг (1R, 5S,6R, 7R)-7- -(тетрагидропиран-2-илокси)-6- (Е)- -(3S, 4RS)-4-мeтил-3-(тeтpaгидpoпи- ран-2-илокси -окт-1-ен-6-инил -би- цикло(3.3.0)октан-3-она в 2 мл диметоксиэтана и перемешивают в течение 22 ч. Разбавляют 8 мл воды и трижды встряхивают с эфиром,взятым порциями по 50 мл.Экстракт высушивают над сульфатом магния и испаряют в вакууме. Получают 1,30 г маслянистого продукта, который для очистки хрома- тографируют через силикагель смесью гексан/эфир (1:1). При этом получают 500 мг маслянистого эфира, который растворяют для реакции в 20 мл эфира и при 0°С перемешивают в течение 1ч с 180 мг литийалюминийгидрида. Затем добавляют 0,75 мл воды, перемешивают 2 ч при 20°С, фильтруют и испаряют в вакууме. Остаток очищают хроматографированием через силикагель смесью гексан /10-90% эфира. Сначала элюируют в качестве неполярного компонента 195 мл 2-(E)-(1S,

Аналогично примеру 1а из 1 г (1R, 5S, 6R, 7К)-7-тетрагидропиран-2-илок- си)-6- (E)-(3S, 4К5)-4 -метил-3-(тет- рагидропиран-2-илокси)-нон-1-ей-6- -инил -бицикло(3.3.0)октан-3-она получают после хроматографического разделения изомеров в качестве непо- (5 лярного соединения 235 мг 2-(E)-(1S, 5S, 6R, 7R)-7-тетрагид ропиран-2-илок- си)-6- (E)-(3S, 4RS)-A-мeтил-3-(тeт- рагидропиран-2-илокси)-нон-1-ен-6- -инил -бицикле(3.3.0)октан-3-илиден 5S,6R, 7К)-7-(тетрагидропиран-2-илок- си)-6-Г(Е)-(35, 4RS)-4-мeтил-3-(тeт- 20 2-фтор-этил-ила и 245 мг целевого рагидропиран-2-илокси)-окт-1-ен-6- соединения в виде бесцветного масла. -инил:1-бицикло(3.3.0)октан-3-ш1иден)- . ИК-спектр, см : 3600, 3422,2945, -2-фтор-этан-2-ола и в качестве по1165, 972.

лярного компонента 198 мг целевого соединения, оба в виде масла.

ИК-спектр, см- : 3600, 3425,2940, 1161, 970.

П р и м е р 2. (5E)-(16RS)-5-OTop- -16-метил-З-окса-18,18,19,19-тетраде- гидро-ба-карба-простагландин-1.

Аналогично примеру 1 получают из 180 мг 2-(E)-(1S, 5S, 6R, 7R)-7- -(тетрагидропиран-2-илокси)-6- (Е)- -(3S, 4К5)-4-метил-3-(тетрагидропи- ран-2-илокси)-окт-1-ен-6-инил -бицик- ло(3.3.0)октан-3-илиден -2-фтор- -этан-1-ола 45 мг целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см- : 3600, 3400 (широЗа) 2-{(Z)-(1S,5S, 6R, 7К)-7-(Тет- рагидрофуран-2-илокси)-6- (:)- (3S, 4Я5)-4-метил-3- (тетрагилропиран--2- -илокси) -ион- 1 -ен-6-ииил -б.ииик.по (3.3. 0) октан-3-и.чилсн - 1 , 2-фт11р-этан- -1-ол.

Аналогично примеру 1а из 1 г (1R, 5S, 6R, 7К)-7-тетрагидропиран-2-илок- си)-6- (E)-(3S, 4К5)-4 -метил-3-(тет- рагидропиран-2-илокси)-нон-1-ей-6- -инил -бицикло(3.3.0)октан-3-она получают после хроматографического разделения изомеров в качестве непо- лярного соединения 235 мг 2-(E)-(1S, 5S, 6R, 7R)-7-тетрагид ропиран-2-илок- си)-6- (E)-(3S, 4RS)-A-мeтил-3-(тeт- рагидропиран-2-илокси)-нон-1-ен-6- -инил -бицикле(3.3.0)октан-3-илиден

2-фтор-этил-ила и 245 мг целевого соединения в виде бесцветного масла. . ИК-спектр, см : 3600, 3422,2945,

2-фтор-этил-ила и 245 мг целевого соединения в виде бесцветного масла. . ИК-спектр, см : 3600, 3422,2945,

1165, 972.

П р и м е р 4. (5Z)-5-Фтор-20- -метил-З-окса-18,18,19,19-тетрагидро- -16,16-триметилен-6а-карба-простаг- ландин-lj .

Аналогично примеру 1 из 200 мг 2-(Z)-(1S, 5S, 6R, 7R)-7-тeтpaгид- ропиран-2-илокси)-6-(Е)-(3R)-(TeTpa- гидропиран-2-илокси)-4,4-триметилен- -нон-1-ен-6-инил -бицикло(3.3.0)oк- тaн-3-илидeнj- 2-фтор-этан-1 -ола получают 58 мг целевого соединения в В1ще бесцветного масла.

ИК-спектр,см- : 3600, 3400 (широкая), 2952, 2915, 1734, 1601,1110, 970.

Исходное соединение для целевого

Изобретение касается производных класса карбациклина, в частности получения производных карбациклина (ПК) общей формулы CF-CH г-ОСНt-C(0)R, CF-CH2-OCH2-C(0)Ri f Cp-A-W-D-E-R; 5 где R,-OR,; R ,-Н, С,-С,-алкил, -СП - -С(0),-С Н, или R,-NHR3; R,-H, CHjC(O); Rд-C,-CJ-aлкил; R5-OH; А- транс-СН СН- или W- -СН(ОН)-; D-циклобутилиденметилен или С, килен; Е - простая углерод -углеродная связь или -CR(,CRT-; R( различные, Н или СН,, или их физиологически приемлемых солей при R,-H, обладающих снижающим кровяное лавле- ние действием. Цель.- создание более активных производных карбадиклина. Синтез ПК ведут ацилированием соответствующего производного 5-фтор- -этан-4-ола (при необходимости с за- .щищенными гидроксигруппами) с помощью галогенуксусной кислоты в присутствии основания с последующим при необходимости снятием защитных групп, и переводом свободных СООН-групп в сложно-эфирные,в амидные группы или в соль с помощью физиологически приемлемого основания.Продукты ПК оказывают улучшенное гипотензивное действие в сравнении с PGA,, а также лучшее действие по торможению агрегации тромбоцитов человеческой плазмы, чем PGE. (У) оо СХ) о а о 00

кая), 2958, 2922, 1732, 1600, 1110, .,, соединения получают следующим обра- 974.

Примерз. (5E)-(16RS)-16,20- -Диметил-5-фтор-3-окса-18,18,19,19- -тетрадегидро-ба-карба-простаглан- дин-lj.

Аналогично примеру 1 получают из 40D мг 2-((Z)-(1S, 5S, 6R, 7R)-7- -(тетрагидропиран-2-клокси)-6- (Е)- -(3S, 4К5)-4-метил-3-(тетрагидропи- ран-2-илокси)-нон-1-ен-6-инил}-би- цикло(3.3,0)октан-3-илиден J-2-фтор- -этан-1-ола 125 мг целевого соединения в виде масла.

ИК-спектр, см : 3600, 3405 (широкая), 2954, 2920, 1730, 1601,1115, 970.

Исходное соединение для получения целевого соединения получают следующим образом.

зом.

4а)- 2-(Z)-(1S, 5S, 6R, 7R)-7- -(Тетрагидропиран-2-илокси)-6- (Е)- -(ЗR)-3-тeтpaгидpoпиpaн--2-илокси)- дг -4,4-триметилен-нон-1-ен-6-инил - -бицикло(3.3.О)октан-3-илиден -2- -фтор-этан-1-ол.

Аналогично примеру 1а из 1 г (1R, 5S, 6R, 7К)-7-(тетрагидропиран-2-ил- окси)-6- (E)-(3R)-3-(тетрагидропиран -2-илокси)-4,4-триметилен-нон-1-ен- -6-инил -бицикло(3.3.0)октан-3-она получают после хроматографического разделения изомеров в качестве неполярного соединения 220 мг 2-i(E)-(1S 5S, 6R, 7R)-7-(тeтpaгидpoпиpaн-2-ил- окси)-6-t(E)-(3R)-3-тетрагидропиран- -2-илокси)-4,4-триметилен-нон-1-ен- -6-инил -бицикло(3.3.0)октан-3-или50

55

соединения получают следующим обра-

зом.

4а)- 2-(Z)-(1S, 5S, 6R, 7R)-7- -(Тетрагидропиран-2-илокси)-6- (Е)- -(ЗR)-3-тeтpaгидpoпиpaн--2-илокси)- -4,4-триметилен-нон-1-ен-6-инил - -бицикло(3.3.О)октан-3-илиден -2- -фтор-этан-1-ол.

Аналогично примеру 1а из 1 г (1R, 5S, 6R, 7К)-7-(тетрагидропиран-2-ил- окси)-6- (E)-(3R)-3-(тетрагидропиран- -2-илокси)-4,4-триметилен-нон-1-ен- -6-инил -бицикло(3.3.0)октан-3-она получают после хроматографического разделения изомеров в качестве неполярного соединения 220 мг 2-i(E)-(1S, 5S, 6R, 7R)-7-(тeтpaгидpoпиpaн-2-ил- окси)-6-t(E)-(3R)-3-тетрагидропиран- -2-илокси)-4,4-триметилен-нон-1-ен- -6-инил -бицикло(3.3.0)октан-3-или

-деи -2-фтор-этан-1-ола и 240 мг целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр,см : 3600, 3410, 2945, 1160, 972.

П р и м е р 5. (5Z)-16,16-Диметил -5-фтор-3-окса-18,18,19,19-тетрагид- ро-6а-карба-простагландин-12.

Аналогична примеру 1 из 420 мг 2-t(Z)-(1S, 5S, 6R, 7Н)-7-(тетрагид- ропиран-2-илокси)-6- (E)-(3R)-4,4- -диметил-3-(тетрагидропиран-2-илок- си)-окт-1-ен-6-инил -бицикло(3.3.0) октан-3-илиден -2-фтор-этан-1-ола получают 140 мг целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см- : 3600, 3400 (широкая), 2958, 2821, 1732, 1601, 1110, 976.

Исходное вещество для целевого соединения получают следующим образом.

5а) 2-t(Z)-(1S, 5S, 6К,7К)-7-(Тет рагидропиран-2-илокси)-6-t(E)-(3R)- -4,4-диметил-З-(тетрагидропиран-2-ил окси)-окт-1-ен-6-инил -бицикло(3.3.0 октан-3-илиден )-2-фтор-зтан-1-ол.

Аналогично примеру 1а из 800 мг (1R, 5S, 6R, 7К)-2-(тетрагидропиран- -2-илокси)-6- Г(Е)-(3R)-4,4-диметил- -3-(гетрагидропиран-2-илокси)-окт- -1-ен-6-инил -бицикло(3.3.0)октан-3- -она получают после хроматографичес- кого разделения изомеров в качестве неполярного соединения 178 мг 2-{(Е) -(1S, 5S, 6R, 7R)-7-(тeтpaгидpoпиpaн -2-илокси)-6- (E)-(3R)-4,4-диметил- -3-(тетрагидропиран-2-илокси)-окт- -ен-6-инил -бицикло(3.3.0)октан-3- -ш1иден -2-фтор-этан-1-ола и 188 мг целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см- : 3600, 3405,2950, 1162, 976.

П р и.и м е р 6. (5Z)-5-Фтop-3-oк са-16,16,20-триметил-18,18,19,19- -тетрадегидро-5а-карба-простаглан- дин-1 .

Аналогично примеру 1 получают из 400 мг 2-(Z)-(1S, 5S, 6R, 7R)-7-TeT рагидропиран-2-илокси)-6- (E)-(3R)- -4,4-диметил-З-(тетрагидропиран-2- -илокси)-нон-1-ен-6-инил1-бицикло (3.3.О)октан-3-илиден -2-фтор-этан- 1-ола 128 мг целевого соединения в виде бесцветного масла.

Q

0

5

о Q

5

0

5

ИК-спектр,см : 3600, 3405 (широкая), 2960, 2922, 1735, 1601, 1116, 976.

Исходное вещество для целевого соединения получают следующим образом.

6а) 2-{(Z)-(1S, 5S, 6R,7R)-7-(TeT- рагидропиран-2-илокси)-6-t(E)-(3R)- -4,4-диметил-З-(тетрагидропиран-2-ил- окси)-нон-1-ен-6-инил1-бицикло(3.3.0) октан-3-илиден j-2-фтор-этан-1-ол.

Аналогично примеру 1а получают из 2 г (1R, 5S, 6R, 7R)-7Чтeтpaгидpoпи- ран-2-илокси)-нон-1-ен-6-инил-би- цикло(3.3.0)октан-3-она после хро- матографического разделения изомеров в качестве неполярного соединения 420 МГ.2- f(E)-(1S, 5S, 6R, 7R)-7- -(тетрагидропиран-2-илокси)-6-t(E)- -(3R)-4,4-диметил-З-(тетрагидропи- ран-2-илокси)-нон-1-ен-6-инил -би- (3.3.0) октан-3-йлиден)-2-фтор- -этан-1-ола и 450 мг целевого соедине- в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см : 3600, 3410, 2952, 1160, 974.

П р и м е р 7. (5Z)-(16RS)-16,19- -Диметил-5-фтор-18,19-дидегидро-З- -окса-6а-карба-простагландин-1,.

Аналогично примеру 1 из 150 мг 2-l(Z)-(1S, 5S, 6R, 7R)-7-(тeтpaгид- ропиран-2-илокси)-6- (E)-(3S, 4RS)- -4,7-диметил-3-(тетрагидропиран-2- -илокси)-окта-1,6-диенил -бицикло(3. 3.0)октан-3-илиден -2-фтор-зтан-1- -ола получают 48 мг целевого соединения в виде бесцветного масла,

ИК-спектр,см- : 3600, 3410 (широкая), 2958, 2930, 1730, 1601,1110, 976.

Исходное вещество для целевого соединения получают следующим образом.

7а) 2-l(Z), 5S, 6R, 7R)-7- -(Тетрагидропиран-2-илокси)-6- (Е)- -(3R, 4RS)-4,7-диметил-З-(тетрагид- ропиран-2-илокси)-окта-1,6-диенил1- -бииикло(3.3.0)октан-3-илиден -2- -фтор-этан-1-ол.

Аналогично примеру 1а из 1 г (1R, 5S, 6R, 7R)-7-(тeтpaгидpoпиpaн-2- -нлокси)-6- (E)-(3R, 4RS)-4,7-диметил-З- (тетрагидропиран-2-илокси)-ок- та-1,6-диенил -бицикло(3.3.0)октан- -3-оиа получают после хроматографи- ческого разделения в качестве неполярного соединения 240 мг 2- (Е)-(1S, 5S, 6R, 7R)-7-(тетрагилропн- ран-2-илокси)-6- (E)-(3R, 4RS)-A,7- -диметил-3-(тетрагидропиран-2-илокси -окта-1,6-диеиил -бицикло(3.3,0)ок- тан-3-илиден }-2-фтор-этан-1-ола и 250 мг целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см Ч 3600, 3408, 2948, 1161, 970.

П р и м е р 8. (5Z) (16RS)-13,13- -Дидегидро-5-фтор-16-метил-3-окса- -18,18,19,19-тетрагидро-6а-карба- -простагландкн-1{.

К раствору 300 мг 2-(Z)-(1S, 5S, 6R, 7К)-(тетрагидропиран-2-Ш10кси)- -6-Г(38, 4RS)-5-мeтил-3-(тeтpaгидpo- пиран-2-илокси)-окта-1,6-диинил -би цикле(З.З.О)октан-З-илиден}-2-фтор- -этан-1-ола в 10 мл тетрагидрофурана добавляют 58,5 мг гидрида натрия (55%-ная суспензия в минеральном масле), перемешивают в течение 1 ч и по каплям добавляют при в течение 1 ч раствор 94 мг бромуксус ной кислоты в 3 мл тетрагидрофурана и непосредственно после этого перемешивают 24 ч при 20 с, разбавляют 150 мл эфира и встряхивают четыре

раза с 4%-ным раствором едкого натра,зо -инил -бицикло(3.3.0)октан.

взятого порциями по 50 мл. Этот экстракт добавлением 10%-ной серной кислоты при доводят до значения рН 3 и четыре раза экстрагируют ди- хлорметаном, взятым порциями по 50 мл. СЬединенные дихлорметановые фракции встряхивают с 20 мл насьщен- ного солевого раствора, высушивают над сульфатом магния и испаряют в вакууме. Сырой продукт перемешивают 18 ч с 20 мл смеси уксусной кислоты, воды и тетрагидрофурана (65:35: :10), испаряют при добавлении толуола и хроматографируют через силика35

40

К раствору 5,9 г полученного по примеру 8а кетона в 140 мл метанола порциями добавляют при -40°С 2,5 г боргидрида натрия и перемешивают 30 мин при -40°С.Непосредственно после этого реакционную смесь разбавляют эфиром, промывают водой до ней- / тральной реакции, высушивают над сульфатом магния и испаряют в вакууме. Сырой продукт (смесь 15-эпимеров) растворяют в 200 мл метанола, добавляют 2,5 г карбоната калия и перемешивают 17 ч при в токе аргона. Непосредственно после этого испаряют гель. Смесью этилацетат (0,3% уксус- ., в вакууме, разбавляют эфиром и про50

ной кислоты) злюируют 110 мг целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, 3600, 3420 (широкая), 2942, 2918, 1730, 1115.

Исходный продукт для целевого do единения получают следующим образом.

8а) (1R, 5S, 6R, 7R)-3,3-эVилeн- диакси-7-бензоилокси-6-r(4RS)-2-6poM- -4-метил-З-оксо-окт-1-ен-6-инил -би- цикло(3.3.0)октан.

К суспензии 1,81 г гидрида натрия в 180 мл диметоксиэтана по каплям добавляют при 0°С раствор 10,5 г димывают насьш1енньгм солевым раствором до нейтральной реакции. Высушивают над сульфатом магния и испаряют в вакууме. В результате хроматографи- рования через колонку с силикагелем смесью эфир/метиленхлорид сначала получают 1,6 г 15-конфигурированно- го спирта, а также в качестве полярного компонента 2,1 г целевого соединения (pG-номенклатура 15о -гид- рокси) в виде бесцветного масла. Раствор из 1,6 г с/-спирта, 16 мг п-толуолсульфокислоты и 1,5 г дигид- ропирана в 50 мл метиленхлорида пеметилового эфира З-метил-2-оксо-гепт -5-ин-фосфоновой кислоты в 70 мл ди- метоксиэтана, перемешивают 1 ч при и затем добавляют тонко измельченный N-бромсукцинимид в количестве 7,4 г. Перемешивают 30 мин при 0°С, смешивают с раствором 11,4 г (1R, 5S, 6R, 7R)-3,3-этилeндиoкcи-7- -бензоилокси-б-формил-бициклоСЗ.3.0) октана в 90 мл диметоксиэтана и перемешивают 2 ч при .Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагируют эфиром. Органический экстракт промывают водой по нейтральной реакции, высушивают над сульфатом магния и испаряют в вакууме. После хромато- графирования остатка через силика- гель смесью гексана и эфира 3:2) получают 8,2 г ненасьпценного кетона в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см- : 2930, 2880, 1712, 1688, 1602, 1595, 1450, 1275, 945.

86) (1R,5S, 6R, 7R)-3,3-ЭтилeнДи- окси-7-(тетрагидропиран-2-илокси)- -6- (3R, 4КЗ)-2-бром-4-метил-3-(тет- рагидропиран-2-илокси)-окт-1-ен-6-инил -бицикло(3.3.0)октан.

К раствору 5,9 г полученного по примеру 8а кетона в 140 мл метанола порциями добавляют при -40°С 2,5 г боргидрида натрия и перемешивают 30 мин при -40°С.Непосредственно после этого реакционную смесь разбавляют эфиром, промывают водой до ней- / тральной реакции, высушивают над сульфатом магния и испаряют в вакууме. Сырой продукт (смесь 15-эпимеров) растворяют в 200 мл метанола, добав0

мывают насьш1енньгм солевым раствором до нейтральной реакции. Высушивают над сульфатом магния и испаряют в вакууме. В результате хроматографи- рования через колонку с силикагелем смесью эфир/метиленхлорид сначала получают 1,6 г 15-конфигурированно- го спирта, а также в качестве полярного компонента 2,1 г целевого соединения (pG-номенклатура 15о -гид- рокси) в виде бесцветного масла. Раствор из 1,6 г с/-спирта, 16 мг п-толуолсульфокислоты и 1,5 г дигид- ропирана в 50 мл метиленхлорида пе

ремешнвают 35 мин при . Непосредственно после этого реакционную CMfiCb разбавляют эфиром, встряхивают с разбавленным раствором карбо- ната натрия, промывают водой до нейтральной реакции, высушивают над сульфатом магния и испаряют в вакууме. После хроматографирования остатка через силикагель смесью гексана и эфира (7:3) получают 2,17 г целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр,см- : 2940, 2870,1450, 1120, 1018, 965, 948.

8в) (1R, 5S, 6S, 7К)-7-(Тетрагид- ропиран-2-илокси)-6- (35, 4RS)-4- -метил-3- (тетрагидропираН -2-илокси) - -окта-1,6-динил -бицикле(3.3,0)октан -3-он.

К раствору 2,30 г полученного по примеру 8б соединения в 23 мл диме- тидсульфоксида и Ю мл тетрагидрофу- рана добавляют 667 мг трет-бутилата калия и перемешивают 2 ч при 20°С. Разбавляют 100 мл воды и экстрагируют трижды смесью эфира и гексана (8:2) порциями по 100 мл, промывают экстракт водой и насыщенным солевым раствором порциями по 50 мл, высушивают над сульфатом магния и испаряют в вакууме. Остаток перемешивают 22 ч с 75 мл смеси уксусной кислоты,воды и тетрагидрофурана (65:35:10), испаряют в вакууме и очищают остаток путем хроматографирования через силикагель . Эфиром элюируют 1,05 г маслянистого вещества, которое подвергают взаимодействию в 40 мл дихлор- метана с 0,91 г дигидропирана и 10 мг п-толуолсульфокислоты при 0 С. Через 39 мин разбавляют эфиром,встряхивают с раствором гидрокарбоната натрия и солевым насыщенным раствором, высушивают над сульфатом магния и испаряют в вакууме. После хроматографирования через силикагель смесью гексана и эфира (1:1) получают 1,53 г целевого соединения в виде бесцветного масла.

Ик-спектр, см- : 2942, 2876, 2210, 1737, 1018, 970, 905, 868.

8г) 2-(Z)-(1S, 5S, 6R,7R)-7-(Te рагидропиран-2-илокси)-6- (3S, 4RS) 4-метил-3-(тетрагидропиран-2-илокси -окта-1,6-диинил -бицикло(3.3.0)ок- тан-3-илиден 1,-2-фтор-этан-1-ол.

К суспензии 130 мг гидрида натри (55%-ная) в 6 мл пиметоксиэтана до

5

0

0

5

0

5

0

5

бавляют 800 мг триэтилового эфира фосфонфторуксусной кислоты. Перемешивают 1 ч и прикапывают затем раствор 800 мг полученного по примеру 8в кетона в 3 мл диметоксиэтана и всю реакционную смесь перемешивают в течение Ночи при 20°С.После того,как реакционную смесь соединяют с 10 мл воды, ее трижды экстрагируют эфиром порциями цо 50 мл,высушивают экстракт над сульфатом магния и испаряют в вакууме. Маслянистый остаток растворяют в 30 мл безводного эфира, смешивают порциями при 0°С с 250 мг литийалюминийгидрата, перемешивают 1 ч и смешивают по каплям с 1 мл воды, затем со 100 мл эфира.Перемешивают еще 1 ч при , фильтруют и испаряют в вакууме. Остаток очищают хромдтографированием через силикагель смесью гексан /20-80% эфира.Сначала элюируют в качестве неполярного соединения 200 мг 2-(Е)-(1S,5S, 6R, 7R)-7-(тeтpaгидpoпиpaн-2-илoкcи)-6- -(3S, 4КЗ)-4-метил-3-(тетрагидропи- ран-2-илокси)-окта-1,6-диинил -би- цикло(3.3.0)октан-3-илиден -3-фтор- -этан-1-ола и в качестве полярного соединения 210 мг целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см- :, 3600, 3440, 2941, 2215, 1132, 1018, 971, 905,865.

П р и м е р 9. (5Z) (16RS)-13,14- -Дидегидро-16,20-диметил-5-фтор-3- -окса-18,18,19,19-тетрагидро-6а-кар- ба-простагландин-Ц .

Аналогично примеру 8 получают из 200 мг 2-((Z)-(1S, 5S, 6S, 7R)-7- -(тетрагидропирано-2-илокси)-6- (3S, 4RS)-4-мeтил-3-(тeтpaгидpoпиpaн-2- -илокси)-нона-1,6-диинил -бицикло (3.3.0)октан-3-илиден -2-фтор-этан- -1-ола 80 мг целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см : 3600, 3418 (широкая), 2951, 2922, 1730, 1118.

Исходное вещество для целевого соединения получают следующим образом.

9а) (1R, 5S, 6S, 7R)-3,3-Этилeн- диокси-7-бензоилокси-6- (4RS)-2-бром-4-метил-3-оксо-нон-1-ен-6-инил -бицикло ( 3 . 3 . 0) октан .

Аналогично примеру 8а получают при применении диметилового эфира 3-метил-2-оксо-окт-5-ин-фосфонуксус- ной кислоты из 12 г используемого

1 I1

там альдегида 8,80 г целевот о соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр.см- : 2935, 2880,1715, 1601, 1593, 1451, 1270, 948.

9б) (1R, 5S, 6S, 7К)-3,3-Этилен- диксио-7-(тетрагидропиран-2-илокси) -6- (3S, 4К5)-2-бром-4-метил-3-(тет рагидропиран-2-илокси)-нон-1-ен-6- инил -бицикло(3.3.0)октан .

Аналогично примеру 86 получают и 8,60 г полученного по примеру 9а ненасыщенного кетона 3,65 г пелевого соединения в виде бесцветного масла

ИК-спектр, см- : 2938 2878, 1450 968, 948,

9в) (1R, 5S, 6S, 7К)-7-(Тетрагид ропиран-2-илокси)-6- (3S, 4RS)-4-- метил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)- -нрна-1,6-диинил -бицикло(3.3.0)ок- тан-З-он.

Аналогично примеру 8в из 3,50 г полученного по примеру 96 вещества получают 2,41 г целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см- : 2940, 2875, 2218, 1738, 1020, 979, 906, 870,

9г) 2- UZ)-(1S, 5S, 6S, 7R)-7- -(Тетрагидропиран-2-илокси)-6-33- -С(3S, 4К5)-4-метил-3-(тетрагидропи- ран-2-илокси)-нона-1,6-диинил -6и- циклоС3.3,0)октан-3-илиден -2-фтор- -этан-1-ол.

Аналогично примеру 8 г из 2 г полученного по примеру 9в кетона поле хроматографического разделения изомеров получают 490 мг неполярног 2-{(E)-1(1S, 5S, 6S, 7R)-7-(TeTpa- гидропиран-2-илокси)-6- (3S, 4RS)

-4-метшт-З-(тетрагидропиран-2-илокси) - -нона-1,6-диинил -бицикло(3,3,0)ок- тан-3-илиден|-2-фтор-этан-1-ола и в качестве полярного компонента 505 мг целевого соединения в виде бесцветного масла,

ИК-спектр, см- : 3600,3435,2940, 2210, 1130, 1015, 970, 905, 868,

Пример 10. (5)-13,14-Дидегид- ро-5-фтор-20-метил-3-окса-18,18,19, 19-тетрадвгидро-16,16-триметилен- -6а-карба-простагландин-1, .

Ансшогично примеру 7 из 200 г 2-(Z)-(1S, 5S, 6S, 7R)-7-(тeтpaгид- ропиран-2-илокси)-6- (35)-3-(тетра- гидропиран-2-илокси)-4,4-триметилен40

45 50

ИК-спектр,см- : 2945, 2878, 2210, 1736, 1015, 970, 906, 869,

10 г) 2-{KlS, 5S, 6S, 7R)-7- -(Тетрагидропиран-2-илокси)-4,4-три- метилен-нона-1,6-диинил -бицикло (3.3,0)октан-3-илиден-2-фтор-этан- -1-ол,

Аналогично примеру 8г из 2г полученного по примеру 10в кетона после хроматографического разделения получают 450 мг неполярного 2-(R)-(1S, 5S, 6S, 7R)-7-(тетрагидропиран-2- -илокси) - 6-(3S)-3-( те тра гидропира н- -2-ИЛОКСИ-)-4,4-триметилен-нона-1,6- -диинил -бицикло(3.3,0)октан-3-или- ден -2-фтор-этан-1-ола и в качестве полярного компонента 505 мг целево , .

-нона-1,6-диинил -бицикло-(3,3.0)ок- го соединения в виде бесцпетного мастан-3-илиден -2-фтор-этан-1-ола получают 90 мг целевого соединения в виде бесцветного масла.

0

5

0

5

0

0

5 0

Ик-спектр, см : 3600, 3420 (широкая), 2950, 1920, 1732, 1116,

Исходное вещество для указанного целевого соединения получают следующим образом.

10а) (1R, 5S, 6S, 7R)-3,3-Этилeн- диокси-6-бензоилокси-6-(2-бром-3-ок- со-4,4-триметилен-нон-1-eн-6-инил)- бициклo(3 .3.0)октан.

Аналогично примеру Ва при применении диметилового эфира 2-окса-3,3- триметилен-окт-5-ин-фосфоновой кислоты из 10 г использованого там альдегида получают 9,01 г целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр,см : 2938, 2880,1712, 1690, 1600, 1592, 1451, 1273,948.

106) (1R, 5S, 6S, 7R)-3,3-Этилeн- диокси-7-(тетрагидропиран-2-илокси)- 6-t(3S)-2-бром-3-(тетрагидропиран- 2-илокси)-4,4-триметилен-нон-1-ен- 6-инил -бицикло(3,3.0)октан,

Аналогично примеру 86 из 9 г полученного по примеру 10а соединения получают 3,40 г целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр,см- : 2940, 2880,1451, 970, 948,

10в) (1R, 5S, 6S, 7R)-7-(TeTpa- гидропиран-2-илокси)-6-(,ЗЯ) -3- (тeт- paгидp oпиpaн-2-илoкcи)-4, 4-триме- тилен-нон-1,6-диинил -бицикле(3,3,0) октан-3-ол.

Аналогично примеру 8в из 3,31 г полученного по примеру 106 соединения получают 2,05 г целевого соединения в виде бесцветного масла,

ИК-спектр,см- : 2945, 2878, 2210, 1736, 1015, 970, 906, 869,

10 г) 2-{KlS, 5S, 6S, 7R)-7- -(Тетрагидропиран-2-илокси)-4,4-три- метилен-нона-1,6-диинил -бицикло (3.3,0)октан-3-илиден-2-фтор-этан- -1-ол,

Аналогично примеру 8г из 2г полученного по примеру 10в кетона после хроматографического разделения получают 450 мг неполярного 2-(R)-(1S, 5S, 6S, 7R)-7-(тетрагидропиран-2- -илокси) - 6-(3S)-3-( те тра гидропира н- -2-ИЛОКСИ-)-4,4-триметилен-нона-1,6- -диинил -бицикло(3.3,0)октан-3-или- ден -2-фтор-этан-1-ола и в качестве полярного компонента 505 мг целево.

ла,

ИК-спектр, см-Ч 3600, 3420,2942, 2215, 1135, 1013, 970, 908, 870.

13

Пример 11. 5,13,14-Лидегид- ро-16,16-диметил-5-фтор-3-окса-18,18 19,19-тетрадегидро-6а-карба-простаг- ландин-1J.

Аналогично примеру 8 из 180 мг 2-(Z)-(1S, 5S, 6S, 7К)-7-(тетрагид- ропнран-2-илокси)-6-(35)-4,4-диме- тил-3-(тeтpaгидpoпиpaн-2-илoкcи)-oк- тa- 1,6-диинил -бицикло(3,3,0)октан- -3-илиден -2-фтор-этан-1-ола получают 85 мг целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, 3600, 3420 (широкая), 2948, 2922, 1731, 1120.

11а) (1R, 5S, 6S, 7К)-3,3-этилен- днокси-7-бензилокси-6-(2-бром-4,4- -диметил-3-оксо-окт-1-ен-6-инил)-би- цикло(3.3.0)октан.

Аналогично примеру 8а при применении диметилового эфира 3,3-диме- тил-2 оксо-гепт-5-инфосфоновой кислоты из 10 г используемого там альдегида получают 7,90 г целевого соединения п виде бесцветного масла.

ИК-спектр, . 2935, 2875, 1710, 1685, 1601, 1594, 1450, 1270, 947.

116) (1R, 5S, 6S, 7К)-3,3-Этилен- диокси-7-(тетрагидропиран-2-илокси)- -6-(33)-2-бром-4,4-диметил-3-(тет- рагидропиран-2-илокси)-окт-1-ен-6- -инил -бицикло(3.3.0)октан.

Аналогично примеру 86 из 7,85 г полученного по примеру 11а ненасыщенного кетона получают 3,32 г целевого соединения в виде бесцветного масла.

ПК-спектра,см- : 2940, 2877,1451, 970, 948.

11в) (1R, 5S, 6S, 7К)-7-(Тетра- гидропиран-2-илокси-6- (35)-4,4-диме тил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-ок- та-1,6-диинил -бицикло(3.3,0)октан- -3-ол.

Аналогично примеру 8в из 3,21 г полученного по примеру 116 вещества получают 2,02 г целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектра,см- : 2945, 2875,2213, 1740, 1025, 907, 096, 871.

11г) 2-(Z)-(1S, 5S, 6S, 7R)-7- - (Тетрагидропиран -2-ИЛОКСИ-Х-6- (3S)- -4,4-диметил-З-(тетрагидропиран-2- -илокси)-окта-1,6-диинил -6ицикло (3.3.0)октан-3-илиден -2-фтор-этан- -1-ол.

Аналогично примеру 8г из 2 г полученного по примеру 11в кетона после

1

1380608

14

0

5

0

5

0

5

0

5

хроматографического разделения изомеров получают 480 мг неполярного 2-f(E)-(1S, 5S, 6S, 7К)-7-(тетрагид- ропиран-2-илокси)-6- (35)-4,4-диметил-З- (тетрагидропиран-2-илокси)- -окта-1,6-диинил -бицикло(3.3,0)ок- тан-3-илиден-2-фтор-этан-1-ола и в качестве полярного компонента 525 мг целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см- : 3600, 3430, 2940, 2212, 1135, 1021, 970, 908, 871.

Пример 12. 5,13,14-Дидeгидpo- -5-фтop-3-oкca-18, 18,19,19-тетрагидро-16,16,20-триметил-6а-карба-прос- тагландин-1.

Аналогично примеру 8 из 150 мл 2-(Z)-(1S, 5S, 6S, 7R)-7-тeтpaгид- ропиран-2-ш10кси)-6- (3S)-4,4-диметил-З-(тетрагидропиран-2-илокси)-нона-1 ,6-диинил -бицикло(3.3.0)октан- -3-илиден -2-фтор-этан-1-ола получают 68 мг целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр,см- : 3600, 3415 (широкая), 2951, 2925, 1731, 1128.

12а) (11R, 5S, 6S, 7К)-3,3-Эти- лендиокси-7-бензош1окси-6-(2-6ром- -4,4-диметил-3-окса-нон-1-ен-6-инил) бицикло(3.3.0)октан.

Аналогично примеру 8а при применении диметилового эфира 3,3-диме- ТИЛ-2-ОКСО-ОКТ-6-ИНФОСФОНОВОЙ кислоты и 12 г используемого в примере 8а альдегида получают 8,10 г целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, CM-I: 2938, 2882, 1711, 1685, 1600, 1593, 1450, 1273, 948.

126) (1R, 5S, 6S, 7Я)-3,3-Этилен- диокси-7-(тетрагкцропиран-2-илокси)- -6- t(3S)-2-6poM-4,4-диметил-З-(тетра- гидропиран-2-илок,си) -нон-1 -ен-6- -инил -бицикло(3.3.0)октан.

Аналогично примеру 86 из 8,0 г полученного по примеру 12а ненасыщенного кетона получают 3,51 г целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр,см- : 2941, 2875,1450, 981, 948.

12в) (1R, 5S, 6S, 7R)-7-(Teтpaгид- ропиран-2-илокси)-6- (3S)-4,4-диметил-З-(те трагидропиран-2-ил ок си)-нона- 1,6-диенил -бицикло(3.3.0)октан- -3-ол.

Аналогично примеру 8в из 3,30 г полученного по примеру 126 вещества

получают 2,15 г целевого соединения в виде бесцветного масла,

ИК-спектр.см- : 2950, 2872, 2210, 1737, 1022, 970, 905, 870.

12г) 2-l(Z)-(lS, 5S, 6S, 7К)-(тет рагидропиран-2-илокси)-6- (3S)-4,4- -диметил-3-(тетрагидропиран-2-илок- си)-нона-1,6-диинил -бицикло(3.3.0) октан-3-илидеи -2-фтор-этан-1-ол.

Аналогично примеру 8г из 2 г полученного по примеру 12в кетона после хроматографического разделения изомеров получают 435 мг неполярного 2-((E)-(1S, 5S, 6S, 7К)-7-(тетрагид- ропирана-2-илокси)-6-илокси-6- (3S)- -4,4-диметил-3-(тетрагидропиран-2- -илокси)-нона-1,6-диинил -бицикло (3.3.0)октан-3-илиден -2-фтор-зтан- -1-ола и в качестве полярного компонента 570 мг целевого соединения в виде бесцветного масла,

ИК-спектр, см- : 3600, 3410,2938, 2217, 1138, 1018, 970, 871,

Приме р 13, Метиловый эфир (5г)-(1бК8)-5-фтор-1б-метил-3-окса- -18,18,19,19-тетрагидро-6а-карба- -простагландин-1.

100 мг (5г)-(1бКЗ)-5-фтор-1б-ме- тил-З-окса-18,18,19,19-тетрагидро- -6а-карба-простагландин-1j растворяют в 20 мл дихлорметана и по каплям добавляют при до образования желтой окраски эфирный раствор диазо метана. Через 5 мин испаряют в вакууме и остаток адсорбируют на силика- геле. Элюируют смесью гексан/этил- ацетат 20-70% и получают 82 г цепево го соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см- : 3600, 3410, 2955 1741, 976.

Пример 14. Карбоксамид (5Z)- -(16К5)-5-фтор-16-метил-3-окса-18,18

19,19-тетрадегидро-6а-карба-простаг- , -(16К8)-5-фтор-1б-метил-3-окса-18,18,

ландин-15

Раствор 185 мг (5Z)-(16RS)-5-фтop- -16-мeтил-3-oкca-18, 18, 1 9, 19-тетра- дегидро-ба-карба-простагландин-1 (пример 1) в 5 мл диметилформамила при соединяют с 60 мг триэтиламина и 80 мг изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты.Через 30 мин пропускают в течение 15 мин сухой газообразный аммиак.Оставляют реакционную смесь в течение 2 ч при 20°С, разбавляют буфером цитрата (рН 5), экстрагируют несколько раз этилацс- татом, проьп 1вают экстракт раствором

50

55

19,19-тетрадегидро-5а-карба-простаг- ландин-1.

К раствору 265 мг 11,15-бис-(тет- рагидропиранилового эфира (5Z)-(16RS) -5-фтор-1б-метил-3-окса-18,18,19,19- -тетрадегидро-6а-карба-простаглан- дина-Ц (пример 1) в 3 мл ацетонит- рила добавляют при 20°С 65 мг триэтиламина, охлаждают до и по каплям добавляют 48 мг ацетилизоциа- ната в 5 мл ацетонитрила. Через 2 ч при смесь испаряют в вакууме, разбавляют 100 мл буфера цитрата (рН 5), экстрагируют эфиром, промы0

5

0

0

5

0

5

гилрокарбонп тл натрия и насьиченным соленым раствором, высушивают над сульфатом магния и испаряют в вакууме. После хроматографирования оста- ка на силикагеле смесью дихлорметана и 1-5% изопропанола получают 135 мг целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см- : 3600, 3510,3410, 2953, 1668, 976.

Пример 15. (2,3-Дигидрокси- -пропил)-амид (5Z)-(1бК5)-5-фтор-16- -метил-З-окса-18,18,19,19-тетрадегил- ро-карба-простагландин-1,,

345 мг 1 1,15-бис-(тетрагидропира- нилового эфира (5Z)-(16RS)-5-фтор- -16-метил-3-окса-18,18,19,19-тетрагидро-ба-карба-простагландина-1,

t

растворяют в 5 мл ацетона и при 0 С смешивают с 74 мг триэтиламина и 100 мг изобутилового эфира хлормура- вьиной кислоты,Через 20 мин добавляют раствор 574 мг 1-амино-2,3-дигид- роксипропана в 10 мл ацетона и 10 мл ацетонитрцла и перемешивают 1 ч при 20°С. Реакционную смесь испаряют в вакууме, разбавляют 100 мл дихлорметана, промывают насыщенным соленым раствором, высушивают над сульфатом магния и испаряют в вакууме.

Остаток перемешивают в течение 18 ч при 20°С с 10 мл смеси уксусной кислоты, воды и тетрагидрофурана (65:35:10), испаряют в вакууме и очищают остаток путем хроматографирования через колонку с силикагелем. Элюируют смесью дихлорметан/изопро- панол (5:20) и получают 253 мг целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, 3600, 3390, 2931, 1642, 976.

Пример 1б.Ацетамид (5Z)-

0

5

19,19-тетрадегидро-5а-карба-простаг- ландин-1.

К раствору 265 мг 11,15-бис-(тет- рагидропиранилового эфира (5Z)-(16RS)- -5-фтор-1б-метил-3-окса-18,18,19,19- -тетрадегидро-6а-карба-простаглан- дина-Ц (пример 1) в 3 мл ацетонит- рила добавляют при 20°С 65 мг триэтиламина, охлаждают до и по каплям добавляют 48 мг ацетилизоциа- ната в 5 мл ацетонитрила. Через 2 ч при смесь испаряют в вакууме, разбавляют 100 мл буфера цитрата (рН 5), экстрагируют эфиром, промы17

рают экстракт последовательно раство ром гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, высушивают над сульфатом магния и испаряют в вакууме. Для отщепления защитных групп остаток перемешивают с 10 мл смеси уксусной кислоты, воды и тетрагидро- фурана (65:35:10) в течение ночи и испаряют в вакууме досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле смесью дихлорметана и 1% изопропанола. Получают 105 мг цеотевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см- : 3600, 3405,1707, 972.

П р и м е р 17. (А-Фенил)--фенади- ловьш эфир (5Z)-(16RS)-5-фтop-16-мe- тил-3-oкca-18, 18,19,19-тетрадегидро- -6а-карба-простагландин-1.

15 мг (5г)-(16К5)-5-фтор-1б-метил -З-окса-18,18,19,19-тетрадегидро- --6а-карба-простагландина-1 растворяют в 3 мл ацетона и смешивают с 87 t-ir иу-бром-А-фенилацетофенона и 1 мл трпэтиламина и перемешивают смесь в течение ночи при комнатной температуре в токе аргона. Затем смешивают с 200 мл эфира,два раза встряхивают с водой, взятой порциями по 10 мл, высушивают над сульфатом магния li нспаряют в вакууме. Очистку осуществляют путем препаративной хроматографии тонкослойной на силика гр.леевой пластине, которую проявляют смесью дихлорметана и 10% изопропанола. Получают 152 мг целевого соединения в виде масла,

ИК-спектр,см- : 3600, 2938, 1740, 1601, 974.

Пример 18. Трис-(гидроксиме- тил)-аминометановая соль (5Z)-(16RS) -5-фтор-1б-метил-3-окса-18,18,19,19- -тетраде гидро-ба-карба-простаглан- дин-1, .

К раствору 208 мг (5Z)-(16RS)-5- -фтор-16-метил-3-окса-18,18,19,19- -тетрадегидро-ба-карба-простаглан- дина-1п в 35 мл ацетонитрила при 68°С добавляют раствор 60 мг трис-(гидроксиметил)-аминометана в 0,2 мл воды. Раствор при перемешивании охлаждают, декантируют через 16 ч рас-творителем и остаток высушивают в вакууме. Выделяют 192 мг целевого соединения в виде вязкого масла.

При внутривенном введении наблюдаемым гипертоническим крысам при

10

8060818

дозе 5,20 и 100 мкг/кг живого веса соединения в соответствии с изобретением показали более сильное снижающее кровяное давление действие с более длительным периодом действия, чем PGE/1 и РСЛз,без появления поноса, как в случае PGE а или кардиальной аритмии, как в случае PGA,.

Внутривенные инъекции наркотизированным кроликам соединений в соответствии с изобретением показали,что эти соединения обладают по сравне

нию с PGE, и PGA более сильным и значительно более продолжительным снижающим кровяное давление действием, не оказывая при этом влияния на гладкомускульные органы или функции органов.

Один из целевых продуктов способа, именно 16 |1 -метил-диастереоизомер (пример 9) в 34 раза лучше тормозит агрегацию тромбоцитов (измерено в человеческой плазме), чем PGE.Кроме того, это соединение проявляет у PGI -рецептора фактор конкуренции 0,24. Для сравнения препарат Илопрост имеет фактор 1,

Кровяное давление снижается при дозе 3 мг/(кг X мин) в систолической области 100 на 55% и в диас- толитической области 100 на 32%,.причем пониженное давление держится более 60 мин. Соответствующие значения для сравнения соединения Na-ило- проста равны 70, 48%, 20-40 мин.

Целевые соединения весьма малотоксичны. ФормуЛ|а изобретения

Способ получения производных кар- бациклина общей формулы

0 СН2-С

где

R - водоС1-е 4-алкил,остаток

или R-NHRj-rpynna, где R - водород, ацетильная группа; R 4 G ,-С 2-алкил;

19

гидрокСИгруппа;

138

транс-СН СН- или группа;

гидроксиметиленовая группа;

ЦИКлобутилиденметиленовая группа или киленовая группа;

I

A-W-B

где A,W,D,E,R,R;

«5

имеют указанные значения.

имеющиеся гидроксильные группы при необходимости защищены,подвергают взаимодействию с галогенуксусной кислотой общей формулы На1-СН,-СООН в присутствии основания и после этоРедактор Н.Тупица

Техред л.Олийнык

Заказ 994/59Тираж 370Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

1380608

20

Е - простоя углерод-углерол ная связь или группа -CR CR,, причем R . и R-, - различные, водород или метильная группа, или их физиологически приемлемых солей в случае, если R - водород, о т- личающийс я тем,что соели- некие общей формулы

-E-Bt,

го при необходимости освобождают защищенные гидроксильные группы, переводят свободные карбоксильные группы в сложноэфирные или амидные группы или в соль с помощью физиологически приемлемого основания с. последующим выделением целевых продуктов .

Корректор Л.Пмлипенко