Способ получения производных карбациклинов или их аддитивно-основных солей трис-(оксиметил)-аминометана Советский патент 1987 года по МПК C07C405/00 A61K31/5578 

t13

Изоб1)етение относится к способу получения новых производных карба- циклина общей

(CH l rCORi

о

СН2

X

TA-CH-D-E-Hu ОН ОН

где при R Н, ОН А означает транс или -СгС-группу, D означает группу CRjR,CHj X где Rj,CH,, R,H, CHj или -Rj-R,- -(CHj),-, E означает транс-СН С(СН,) - или -CsC-груп пу, ,; CjHy, X Н, F, или при А - транс-СН СН-, Е , D - СН(СН,)-СН,;, , F, R, CR,- Н, CH,jCH (ОН) СН он), или при R, ОН или их аддитивно основных солей трис-(оксиметил)-аминометана.

Цель изобретения - синтез новьпс карбациклиновых производных, снижающих кровяное давление более эффективно по сравнению с известными.

Пример 1. (5E)-(l6RS)-2- -Дезкарбокси-1а,1б-дигомо-2-формил- -16-метил-3-окса-18,18,t9,19-тетра- дегидро-6-а-карбапростагландин-1,

К раствору 700 мг (Е)-(1S,5S, 6R,7R)-7-(тетрагидропиран-2-ш1окси)- -6- (E)-(ЗS,ARS)-4-мeтил-3-(тeтpa- гидропиран-2-илокси)-окт-1-ен-6-ин- лил -бицикло (3,3;о)октан-З-илиден - -этан-1-ола в 15 мл тетрагидрофура- на при 0°С добавляют 77 мг 55%-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле и перемепшвают 30 мин при 24°С в атмосфере аргона. Затем прикапывают раствор 1,15 г 2-(3-бром- -пропил)-1,3-диоксолана в 7 мл тет- рагидрофурана и кипятят 21 ч с обратным холодильником в атмосфере аргона. Разбавляют эфиром, промывают водой до нейтральной реакции, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле получают с помощью смеси гексана с эфиром (7+3) 480 мг ок- са-соединёния, которое перемешивают в течение 16 ч при 24°С с 40 мл сме65552

си уксусной кислоты с водой и тет- рагидрофураном (65+35+10). Затем выпаривают в вакууме и остаток хрома- тографируют на силикагеле. С по5 мощью смеси уксусный эфир-гексан (4+1) получают 270 мг соединения в виде бесцветного масла.

ИК (CHClj):-3600, 3420 (широкая), 2970, 2862, 2730, 1725, 1603,970см .

Используемый для указанной этери- фикации в простой эфир 2-(3-бром-про- пил)-1,3-диоксрлан получают следующим образом.

К раствору 9,6 г этилового эфира

броммасляной кислоты в 595 мл толуола медленно, при -70 С,.прикапьшают 50 мл 1,2 М раствора диизобутилалю- минийгидрида в толуоле, перемешивают 15 мин при -70 С и затем смешивают

0 по каплям с 10 мл изопропилового спирта и 25 мл воды. Перемешивают 2 ч при комнатной температуре,фильтруют, сушат фильтрат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме при 25 С. Остаток растворяют в 500 мл толуола, добавляют 10 мл этиленгли- коля и 100 мг п-толуолсульфокислоты и кипятят 6 ч с обратным холодильником и водоотделителем. Затем раз бавляют 500 мл эфира, встряхивают один раз с 5%-ным раствором бикарбоната натрия, трижды с водой сушат органический экстракт над сульфатом магния и концентрируют в вакууме при

5 30°С. Перегонка остатка при 0,6 торр и 43-45°С дает 6,8 г 2-(3-бромпро- пил)-,3-диоксолана в виде бесцветной жидкости.

Пример 2. (5E)-(16RS)-1a,160 -Дигомо-16-метил-З-окса-18,18,19,19- -тетрадегидро-ба-карба-простаглан- дин-lj.

К раствору 500 мг полученного в примере Т альдегида в 5 мл пиридина, добавляют 2 мл уксусного ангидрида и оставляют стоять при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем концентрируют в вакууме, полученный 11, Q 15-диацетат растворяют в 25 мл ацетона и при смешивают по каплям с 2,1 мл реактива Джонса. Перемешивают 30 мин при 0°С, добавляют 2 мл изопропилового спирта, разбавляют ,, эфиром, трижды встряхивают с водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в закууме. После хроматографии остатка на силикагеле с помощью смеси гексан-уксусный эфир (1+1) по3

лучают 410 мг (5Е)-(16RS)-1a,1б-ди- гомо-16-метил-З-окса-18,18,19,19-те радегидро-6-а-карба-простагландин- -Ij-11,15-диацетата в виде бесцветного масла.

ИК: 3650, 3400 (широкая), 2960, 1730, 1600, 1245, 968 .

Для .отщепления защитных групп, 410 мг 11,15-диацетата в 20 мл метанола перемешивают 16 ч при 24 С с 520 мг карбоната калия. Затем концентрируют в вакууме, подкисляют 10% ным раствором лимонной кислоты до ., экстрагируют трижды метилен- хлоридом, промьшают дважды водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Остаток хроматогра- фируют с помощью смеси уксусный эфир уксусная кислота (99,5+0,5) на сили кагеле. При этом получают 305 мг титульного соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3950, 3420 (широкая), 2960, 2930, 2865, 1720, 1600, 970 .

Пример 3. .(5Z)-(16RS)-2- -Дезкарбокси-1 а,1б-дигомо-2-формил- -16-метил-3-окса-18,18,19,19-тетра- дегидро-6а-карба-простагландин-1.

По аналогии с примером 1, из 320мл 2-(Z)-(1S,5S,6R,7R)-7-(тeт- paгидpoпиpaн-2-илoкcи) -6-(Е)-(3S, -4Е8)-4-метил-3-(тетрагидропиран-2- -илокси)-окт-1-ен-6-ин-ил -бицикло (3.3,о)-октан-3-илиден -этан-1-ола получают 125 мг соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3610, 3400 (широкая), 2965, 2730, 1736, 1602, 968 .

Пример 4. (5Z)-(l6RS)-1a, 1б-Дигомо-16-метил-3-окса-18,18,19, 19-тетрадегидро-6-а-карба-проста- гландин-12.

По аналогии с примером 2, из 125 мг полученного в примере 3 альдегида получают 90 мг (5Z)-(16RS)- -1а,1б-дигомо-1б-метил-3-окса-18,18 19,19-тетрадегидро-6а-карба-проста- гландин-1 -11,15-диацетата. После отщепления защитных групп получают 57 мг титульного соединения в виде ; бесцветного масла.

ИК: 3600, 3410 (широкая), 2960, 2866, 1718, 1600, 968 см .

Пример 5. (5E)-(16RS)-2- -Дезкарбокси-1 а,1б-дигомо-16,20-ди- метил-2-формил-З-окса-18,18, -тетрадегидро-6-карба-простаглан- дин-.

554

По аналогии с примером 1, из 1,35 г 2-(E)-(1S,5S,6R,7R)-7-(TeT- рагидропиран-2-ил-окси)-6-(Е)-(35, 4RS) -4-мети л-З- (тетрагидропиран-2- -ил-окси)-ион-1-ен-6-ин-ил -бицикло (З . 3 . О ) -октан-3-илиден -этан-1- -ола получают 610 мг титульного соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3410 (широкая), 2967, 2862, 2731, 1725, 1601, 970 см

Исходные соединения для указанного титульного соединения получают следующим образом.

(5a)-(1R,5S,6R,7R)-3,3-этшIeнди- окси-7-бензоилокси-6- (E)-(3S,4RS)- -З-окси-4-метил-нон-1-ен-6-ин-ил - -бицикло-(3,3,о -октан.

К суспензии 1,46 г гидрида натрия (55%-ная суспензия в масле) в 130 мл диметоксиэтана (ДМЭ) при О С прикапывают раствор из 9,02 г диметилового эфира 3-метил-2-оксо-окт-5-инш1фос- фоновой кислоты в 67 мл ДМЭ и переме- шивают 1 ч при О С. Затем смешивают при -20 С с раствором из 9,4 г (1R, 5S, 6R, 7R)-3,3-этилeндиoкcи -7-бeнзo- Ш1окси-6-формил-бицикло-(3,3,0)-октана в 130 мл ДМЭ, перемешивают 1,5 ч при -20°С, вьтивают на 600 мл насыщенного раствора хлорида аммония -и экстрагируют трижды эфиром. Органический экстракт промывают водой до . нейтральной реакции, сушат над сульфатом магни-я и выпаривают в вакууме. После хроматографии остатка на сили- кагеле получают с помощью смеси эфира с гексаном (1 + 1) 9,1 г с6 ,р-нена- сьш1енного кетона в виде масла.

К раствору 9,1 г кетона в 300 мл

метанола при -40 С порциями добавляют 5,2 г боргидрида натрия и перемешивают 1 ч при -40° С. Затем разбав- ляют эфиром, промывают водой до не.й- тральной реакции, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Путем колоночной хроматографии на силикагеле с помощью смеси эфира с гексаном получают сначала 3,9 г титульного соединения (PG-номенклатура: 15оС -окси)-, а также в виде полярной компоненты - 3,2 г изомерного -окси-соединения.

ИК: 3600, 3400 (широкая) 2942, 1711, 1603, 1588, 1276, 968, 947см

(5б)-(1R,5S,6R,7R)-7-(тeтpaгидpo- пиран-2-идокси)-6- (E)-(3S,4RS)-3- -(тетрагидропиран-2-илокси)-4-мётШ1

-I

5

-нон-1-ен-6-ин-ил -бицикло(3,3,0)- -октан-3-он.

Смесь из 3,6 г полученного в примере 5aot-спирта и 1,5 г карбоната калия в 120 мл метанола перемешивают 16 ч При комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем концентрируют в вакууме, разбавляют эфиром и промывают рассолом до нейтральной реакции. Сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Остаток после выпаривания перемешивают 16 ч при комнатной.температуре с 75 мл смеси из уксусной кислоты, воды, и тетра- гидрофурана (65+35+10) и затем выпаривают в вакууме. После фильтрации остатка через силикагель получают с помощью смеси уксусного эфира с гек- саном (7+3) 2,2 г кетона в виде масла.

Раствор из 2,2 г кетона; 2,4 мл дигидропирана и 23 мг п-толуолсуль- фокислоты в 75.мл метиленхлорида перемешивают 30 мин при 0°С. После этого разбавляют эфиром, встряхи- в.ают с разбавленным раствором бикарбоната натрия, промывают водой до нейтральной реакции, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме Получают 3,4 г бистетрагидропирани- лового простого эфира, который используется без очистки.

ИК: 2960, 2865, 1738, 970 см .

(5в)-2 (E)-(.1S,5S,6R,7R) -7-(тет- рагидропиран-2-илокси)-6-(E)-(3S, 4ЕЗ)-4-метил-3-(тетрагидропиран-2- -илокси)-ион-1-ен-6-ин-ил)-бицикдо (3,3,0)-октан-3-илиден-этан-1-ол.

К раствору 8,1 г триэтилового эфира фосфоноуксусной кислоты в 170 мл тетрагидрофурана при О С добавляют 3,5 г трет-бутилата калия, перемешивают 10 мин, смешивают с раствором 9 г полученного согласно примеру 56 кетона в 90 мл толуола и перемешивают 16 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. Разбавляют 1000 мл эфира, встряхивают с водой до нейтральной реакции, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Остаток фильтруют со смесью гексана с эфиром (3+2) через силикагель. При этом получают 8,2 г ненасьш1енного сложного эфира в виде бесцветного масла.

ИК: 2950, 2870, 1700, 1655, 968 см- .

165556

2,2 г Литийалюминийгидрида порциями при 0°С добавляют к перемешиваемому раствору 8 г полученного сложного эфира .в 280 мл эфира и пе5 ремешивают 30 мин при 0°С. Разлагают избыток реактива добавлением по каплям .уксусного эфира, затем добавляют 12 мл воды, перемешивают 2 ч при 22° С., фильтруют и выпаривают в

W вакууме. Остаток хроматографируют с помощью смеси эфира с гексаном (3+2) на силикагеле. При этом в качестве неполярного соединения получают 2,8 г 2-(г)-(15,53,бК,7Ю-7-тетрагидроf5 пиран-2-илокси)-6- (E)-(3S,4RS)-4- -метил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)- -нон-1-ен-6-ин-ил -бицикло(3.3.0)- -октан-3-илиден 1-этан-1-ола и 4,2 г . титутузного соединения в виде бес20 цветного масла.

ИК: 3600, 3430, 2942, 2863, 1600, 972 см .

Пример 6. (5E)-(16RS)-1a, 1б-Дигомо-16,20-диметил-З-окса-18,18,

19,19-тетрадегидро-6а-карба-проста- гландин-.

По аналогии с примером 2 получают из 380 мг полученного согласно примеру 5 альдегида 305 мг (5E)-(16RS) -1а,1б-дигомо-16,20-диметил-3-окса- -18,18,19,19-тетрагидро-6а-карба- простагландин-12-11,15-диацетата.

После отщепления защитных групп получают 210 мг титульного соедине-

35 ния в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3400 (широкая) 2962, 2865, 1720, 1601, 970 см .

Пример 7. (5Е)-2-дезкарб- 40 окси-1а,1б-дигомо-2-формил-20-метил- -3-окса-1б,16-триметилен-18,18,19, 19-тетрадегидро-6а-карба-простаглан- дин-.

45 По аналогии с примером 1 и примером 5 из 0,9 г 2-(E)-1S,5S,6R, (тетрагидропиран-2-илокси)-6- (Е)-(ЗР)-3-(тетрагидропиран-2-ил- окси)-4,4-триметилен-нон-1-ен-6-ин50 ил |-бицикло(3.3.0)-октан-3-илиден- -этан-1-ола (получен согласно примеру (5а-в) из диметилового зфира 2-окса-З,З-триметилен-нон-5-ин-фос- фоновой кислоты) получают 0,5 г ти55 тульного соединения в виде бесцвет:- ного масла.

ИК: 3610, 3400 (широкая), 2968, 2864, 2730, 1725, 1602, 970 см .

7

Исходный материал для указанного титульного соединения получают следующим образом.

(7а)-2 (Е)-(15,55,6К,7К)-7-(тет- рагидропиран-2-илокси)-4,4,-триме- тил-нон-1-ен-6-ин-ил -бицикло(3,3,0) -октан-З-илиден-этан-1-ол.

По аналогии.с примером 5в из 3 г (Ш,58,6К,7К)-7-(тетрагидропиран-2- -илокси)-6- (Е)-(3R)-3-(тетрагидро- пиран-2-илокси)-4,4-триметилен-нон- -1-ен-6-инил -бицикло(3.3.0)-октан- -3-она после хроматографического разделения изомеров в виде неполярного соединения получают 470 мл 2-(Z)- -(1S,5S,6R,7R)-7-(тетрагидропиран- -2-илокси)-4,4-триметилен-нон-1-ен- -б-инил -бицикло(3.3.0)-октан-3-илй- ден-этан-1-ола и 690 мг титульного соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3400 (широкая), 2945, 2862, 1602, 972 см .

Пример 8. (5Е)-1а,1б-Диго- мо-20-метил-З-окса-16,16-триметилен- -18,18,19,19-тетрадегидро-6а карба- -простагландин-1.

По аналогии с примером 2, из 400 мг, полученного согласно примеру 7 альдегида, получают 295 мг (5Е)-1 а,1б-дигомо-20-метил-З-окса- -16,16-триметилен-18,18,19,19-тетра- дегидро-ба-карбапростагландин-1 - -11,15-диацетата.

После отщепления защитных групп получают 220 мг титульного соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3610, 3400 (широкая), 2960,

2864, 1721, 1602, 970 .

Пример 9. (5Е)-2-Дезкарбок- си-1а,16-ДИГОМО-16,16-диметил-2-фор- мил-3-окса-18,18,19,19-тетрадегидро- -ба-карба-простагландин-12.

По аналогии с примером 1 и примером 5 получают из 0,5 г 2-(E)-(1S, 53,6К,7К)-(7-тетрагидропиран-2-ил- окси)-6- (Е)-(3R)-4,4-диметил-З- -(тетрагидропиран-2-илокси)-окт-1- -ен-6-инилЗ-бицикло-(3,3.0)-октан-3- -ш1иден-этан-1-ола 0,28 г титульного соединения в виде бесцветного

масла.

I

ИК: 3600, 3400 (широкая), 2965, 2732, 1724, 1600, 970 см .

П р им ер 10, (5Е)-1а,16-ди- гомо-16,16-диметил-3-окса-18,18,19, 19-тетрадегидро-6а-карба-простаглан- дин-1.

16555 8

По аналогии с примером 2изО,2 7г полученного согласно примеру 9 альдегида получают 180 мг (5Е)-1а,1б- .-дигомо-16,16-диметил-3-окса-18,18,

5 19,19-тетрадегидро-6а-карба-проста- гландин-1,-11,15-диацетата. После отщепления защитных групп получают 120 мг титульного соединения в виде бесцветного масла.

О ИК: 3600, 3400 (широкая), 2962, 2865, 1720, 1600, 971 .

Пример 11. (5Е)-2-Дезкарбок- си-1 а, 1 б-дигомо--2-формил-3-окса-16, 16,20-триметил-18,18,19,19-тетраде 5 гидро-6а-карба-простагландин-1, .

По аналогии с примером 1 и примером 5 из 1,1 г 2-{(E)-(1S,5S,5R, 7R)-7-(тeтpaгидpoпиpaн-2-илoкcи)-6:- - (E)-(ЗR)-4,4-димeтил-3-(тeтpaгид20 ропиран-2-илокси) -нон-1 -ен-6-инил) - -бицикло(3.3.0)-октан-3-илиден1-этан- -1-ола получают 0,6 г титульного соединения в виде бесцветного масла. ИК: 3610, 3420 (широкая), 2964,

5 2730, 1725, 1602, 972 см .

Пример 12. (5Е)-1а,1б-Ди- гомо-3-окса-16,16,20-триметил-18,18, 19,19-тетрадегидро-6а-карба-проста- гландин-1.

По аналогии с примером 2 из 0,4 г полученного согласно примеру 11 альдегида получают 0,3 г (5Е)-1,1б-ди- гомо-3-окса-16,16,20-триметил-18, 18,19,19-тетрадегидро-6а-карба-прос35 тагландин-1 -11,15-диацетата. После отщепления защитных групп получают 0,22 г титульного соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3610, 3400 (широкая), 2964,

40 2864, 1721, 1600, 972 .

Пример 13. (5E)-(l6RS)-2- -Дезкарбокси-18,19-дидегидро-1а,16- -дигомо-16,19-диме,тил-2- формил-3- -окса-ба-карба-простагландин-1.

По аналогии с примерами 1 и 5 из 0,7 г 2-(E)-(1S,5S,6R,7R)-7- -(тетрагидропиран-2-ш1окси)-6- (Е)- (3S,4RS)-4,7-диметил-3-(тетрагид- ропиран-2-Ш1окси)-окт-1,6-диенил -бицикло(3.3.0)-йктан-3-илиден -этан- -1-ола получают 0,4 г титульного соединения в виде бесцветного масла.

„ ИК: 3600, 3400 (широкая), 2966, 2732, 1725, 1601, 972 см .

Пример 14. (5Е)-1а,16-диго- мо-16,19-диметш1-18,19-дндегидро-З- -окса-б-а-карбапростагландин-.

По аналогии с примером 2 из 0,2 полученного согласно примеру 13 альдегида получают 0,14 г (5Е)-1а,1б- -дигомо-16,19-диметил-18,19-дидегид ро-3-окса-6а-карба-простагландин-1 -11,1 5-диацетата. После отщепления защитных групп получают 90 мг титулного соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3410 (широкая), 2960, 2860, 1720, 1601, 972 ..

Пример 15. (5E)-(16RS)-2- -Деэкарбокси-13,14-дидегидро-1а,16- -дигомо-2-формил-16-метил-З-окса- -18,18,19,19-тетрагидро-6а-карба- -прйстагландин-.

По аналогии с примером.1 и при-. мером 5 из 0,6 г 2-(E)-(1S,5S,6S, 7Ю-7-(тетрагидропиран-2-илокси)- -6- (38,4К8)-4 -метил-3-(тетрагидро- .пиран-2-илокси)-окта-1,6- диинил -би цикло(3.3.0)-октан-3-илиден)-этан- -1-ола получают 0,29 г титульного соединения в виде бесцветного масла

ИК: 3610, 3410 (широкая), 2966, 2730, 2225, 1725 .

Исходный материал для указанного титульного соединения получают следующим образом.

(15a)-2-(E))-(1S,5S,6S,5R)-7- -(тетрагидропиран-2-илокси)-6-(33, 4К8)-4-метил-3-(тетрагидропиран-2- -илокси)-окта-1,6-диинил -бицикло- . (3.3.0)-октан-3-илиден-этан-1-ол.

По аналогии с примером 5в из 1,8 г (1Я,58,б8,7К)-7-(тетрагидропиран-2- -Ш1окси)-6-(35,4КЗ)-4-метш1-3-тетра гидропиран-2-илокси-окта-1,6-диинил -бицикло(3.3.0)-октан-3-она после хроматографического разделения изомеров, в качестве неполярного соединения, получают 380 мг 2-(Z)-(1S, 58,б8,7Е)-7-(тетрагидропиран-2-ил- окси)-6-(38,4R8)-4-метил-З-(тетра- гидропиран-2-илокси),6-диинил -бицикло(3.3.0)-октан-3-илиден -этан-1-ола и 610 мг титульного соединения в виде масла.

ИК. 3600, 3400 (широкая), 2945, 2860, 2225 см- .

П р и м е р 16. (5E)-(16R8)-13, 14-Дидегидро-Та,1б-дигомо-16-метил- -З-окса-18,18,19,19-тетрадегидро-6а карба-простагландин-1 ,.

По аналогии с примером 2 из 0,4 г полученного согласно примеру 15 альдегида получают 0,21 г (5Е)- -(16К8)-13,14-дидегидро-1а,1б-дигомо-16-метил-З-окса-18,18,19,19-тет- радегидро-багкарбапростагландин-1 - 11,15-диацетата.

После отщепления защитных групп

5 получают 150 мг титульного соединения в виде бесцветного масла. ИК: 3600, 3410 (широкая), 2960, 2864, 2226, 1718 см- .

Пример 17. (5E)-(16RS)-20 -Дезкарбокси-13,14-дидегидро-1а,16- -дигомо-16,20-диметш1-2-формил-3-ок- са-18,18,19,19-тетрадегидро-6а-карба- простагландин-12.

По аналогии с примером 1 и приме15 .ром 5 из 0,8 г 2-Г(E)-(18,58,68,7R)- -7-тeтpaгидpoпиpaн-2-илoкcи)-6-(38, 4К8)-3-метил-3-(тетрагидропиран-2- -илокси)-нона-1,6-диинил -бицикло- (3 ,3.0)-октан-3-илиден-этан-1-ола

0 получают 0,42 г титульного соеди - нения в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3400 (широкая), 2965, 2732, 2227, 1724 см .

Исходный материал для указанного

5 титульного соединения получают следующим образом.

(17а)-2-(Е)-(18,58,68,7R)-7- -(тетрагидропиран-2-илокси)-6-(38, 4R8)-4-метил-З-(тетрагидропиран-2 -илокси)-нона-1,6-диинил -бицикло- (3.3.0)-октан-3-илиден)-этан-1-ол.

По аналогии с примером 5в из 2,1 г (1R,58,68,7R)-7-(тетрагидропи- ран-2-илокси)-6-(38,4R8)-4-метил-З-5 -тетрагидропиран-2-илокси-нона-1,6- -диинил-бицикло(3.3.0)-октан-3-она после хроматографического разделения изомеров в виде неполярного соединения получают 450 мг 2-(Z)-(18,

0 5S, 68, 7Е)-7-(тетрагидропиран-2- -илoкcи-6-(ЗR,4R8)-4-мeтшl-3-(тeтpa- гидропиран-2-илокси)-нона-1,6-ди- инилЗ-бицикло(3.3.0)-октан-3-или- ден-этан-1-ола и 740 мг титульного

5 соединения в виде бесцветного масла. I

ИК: 3600, 3420 (широкая), 2947, 2862, 2223 см .

Пример 18. (5E)-(16R8)-13, Р 14-дидегидро-1а,1б-дигомо-16,20-ди- метил-3-окса-18,18,19,19-тетраде- гидро-6а-карба-простагландин-1.

По аналогии с примером 2 из 620 мг полученного согласно примеру 17 аль- с дегида получают 340 мг (5E)-(16R8)- -13,14-дидегидро-1а,1б-дигомо-16,20- -диметил-3-окса-18,18,19,19-тетра- гидро-6а-карба-простагландин-1 -11, 15-диацетата. После отщепления защитных групп получают 260 мг титульного соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3610, 3400 (широкая), 2962, 2865, 2225, 1720 .

Пример 19. (5Е)-2-Дезкарбок си-13,14-дидегидро-1а,1б-дигомо-2- -формил-20-метил-З-окса-18,18,19,19- -тетрагидро-16,16-триметилен-6а-кар- ба-простагландин-.

По аналогии с примером 1 и примером 5 из 0,41 г 2-(E)-(1S,5S,6S, 7К)-7-(тетрагидропиран-2-илокси-6- - (38)-(тетрагидропиран-2-илокси)ния в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3400 (широкая), 2963, 2865, 2225, 1720 см .

Пример 21. (5Е)-2-Дезкарбок- 5 си-13,14-дидегидро-1а,1б-дигомо-16, 16-диметил-2-формил-3-окса-18,18,19, 19-тетрадегидро-6а-карба-простаглан- дин-1,,.

По аналогии с примером 1 и приме- 0 ром 5 из 0,9 г 2{-(E)-(1S,5S,6S,7R)- -7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- - (38)-4,4-диметил-(тетрагидрапиран- -2-илокси)-бкта-1,б-диинил -бицикло- (3.3.0)-октан-3-илиден -этан-1-ола

-4,4-триметилен-нона-1,6-диинил -би- 5 получают 0,47 г титульного соединел

цикле(3.3.0)-октан-3-илиден)-этан- -1-ола получают 0,18 г титульного соединения в виде бесцветного масла

ИК: 3600, 3400 (широкая), 2965, 2732, 2227, 1724 см .

Исходный материал для указанного титульного соединения получают следующим образом.

ния в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3410 (широкая), 2966, 2730, 2225, 1725 .

Исходный материал для указанного 20 титульного соединения получают следующим образом.

(21а)-2- (E)-(1S,5S,6S,7S)-7- -(тетрагидропиран-2-ш10кси)-6-(3S)(19а)-2- (Е)-(1S,5S,6S,7R)-7-(Тет- - -4,4-димeтил-3-(тeтpaгидpoпиpaн-2- paгидpoпиpaн-2-илoкcи)-6-(3S)-3- -илокси)-окта-1,6-диинилЗ-бициклo- ( тетрагидропиран-2-илокси) -4,4-три- метилен-иона-1,6-диинил -бицикло- (3.3.0)-октан-3-илидеп -этан-1-ол.

По аналогии с примером 5в из 3,1 г (1К,58,65,7К)-7-(тетрагидропиран-2- -илокси)-6- (35)-3-(тетрагидропиран- -2-илокси)-4,4-триметилен-нона-1,6- -диинил -бицикло(3.3.0)-октан-3-она после хроматографического разделения

-(3.3.0) -октан-З-илиден -этанг-1 -ол.

По аналогии с примером 5в из 2,5 г (1R, 5S, 65,7Ю-7-(тетрагид- ропиран-2-илокси)-6-|зЗ)-4,4-диме.тил- 30 -3-(тетрагидропиран-2-илокси)-окта-. -1,6-диинил -бицикло-(3.3.0)-октан- -3-ола после хроматографического разделения изомеров в виде неполярного

соединения получают 625 мг 2-f(Z)- изомеров в виде неполярного соедине- 35,-(1S,5S,6S,7R)-7-(тeтpaгидpoпиpaн 2- ния получают 890 мг 2-(Z)-(1S,5S,6S, -илокси)-6-(ЗS)-4,4-димeтил-3-(тeт- 7R)-7-(тeтpaгидpoпиpaн-2-илoкcи)-6- - (3RS)-3-(тетрагидропиран-2-илокси)- -4,4-триметилен-нона- 1, б-диинил -би40

цикло(3.3.0)-октан-З-илиден -этан-1- -ола и 1,3 г титульного соединения в виде масла.

ИК: 3610, 3420 (широкая), 2945, 2862, 2226 см

л1

рагидропиран-2-илокси)-окта-1,6-диинил -бицикло-(3.3.0)-октан-3-или- ден|-этан-1-ола и 1,1 г титульного ссзединения в виде масла.

ИК: 3600, 3400 (широкая), 2946, 2865, 2225 .

Пример 2Я. (5Е)-13,14-Ди дегидро-1а,1б-дигомо-1б,1б-диметилПример 20. (5Е)-13,14-Диде- 45 -З-окса-18,18,19,19-тетрагидро-6а- гидр.о-1а,1б-дигомо-20-метил-3-окса- -карба-простагландин-1. -18,18,19,19-тетрадегидро-16;16-три- метилен-6а-карба-простагландин-1 J-.

По аналогии с примером 2 из 0,31 г полученного согласно примеру 21 аль- По аналогии с примером 2 из 0,42 г 50 получают 0,21 г (5Е)-13,14- полученного согласно примеру 19 аль- -дидегидро-1а,1б-дигомр-16,16-диметил-3-окса-18,18,19,19-те траде гидро- -ба-карба-простагландин-1 -11,15-ди-

дегида получают 0,32 г (5Е)-13,14- -дидегидро-1а,1б-дигомо-20-метил-З- -ркса-18,18,19,19-тетрадегидро-16, 16-триметилен-6а-карба-простаглан- дин-lj-l1,15-диацетата.

После отщепления защитных групп получают 210 мг титульного соединеацетата.

.После отщепления защитных групп получают 0,14 г титульного соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3410 (широкая), 2964,

2865, 2225, 1720 см

-1

ния в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3400 (широкая), 2963, 2865, 2225, 1720 см .

Пример 21. (5Е)-2-Дезкарбок- си-13,14-дидегидро-1а,1б-дигомо-16, 16-диметил-2-формил-3-окса-18,18,19, 19-тетрадегидро-6а-карба-простаглан- дин-1,,.

По аналогии с примером 1 и приме- ром 5 из 0,9 г 2{-(E)-(1S,5S,6S,7R)- -7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- - (38)-4,4-диметил-(тетрагидрапиран- -2-илокси)-бкта-1,б-диинил -бицикло- (3.3.0)-октан-3-илиден -этан-1-ола

получают 0,47 г титульного соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3410 (широкая), 2966, 2730, 2225, 1725 .

Исходный материал для указанного титульного соединения получают следующим образом.

(21а)-2- (E)-(1S,5S,6S,7S)-7- -(тетрагидропиран-2-ш10кси)-6-(3S)- -4,4-димeтил-3-(тeтpaгидpoпиpaн-2- -илокси)-окта-1,6-диинилЗ-бициклo- -4,4-димeтил-3-(тeтpaгидpoпиpaн-2- -илокси)-окта-1,6-диинилЗ-бициклo-(3.3.0) -октан-З-илиден -этанг-1 -ол.

По аналогии с примером 5в из 2,5 г (1R, 5S, 65,7Ю-7-(тетрагид- ропиран-2-илокси)-6-|зЗ)-4,4-диме.тил- -3-(тетрагидропиран-2-илокси)-окта-. -1,6-диинил -бицикло-(3.3.0)-октан- -3-ола после хроматографического разделения изомеров в виде неполярного

соединения получают 625 мг 2-f(Z)- ,-(1S,5S,6S,7R)-7-(тeтpaгидpoпиpaн 2- -илокси)-6-(ЗS)-4,4-димeтил-3-(тeт-

рагидропиран-2-илокси)-окта-1,6-диинил -бицикло-(3.3.0)-октан-3-или- ден|-этан-1-ола и 1,1 г титульного ссзединения в виде масла.

ИК: 3600, 3400 (широкая), 2946, 2865, 2225 .

Пример 2Я. (5Е)-13,14-Ди дегидро-1а,1б-дигомо-1б,1б-диметил-З-окса-18,18,19,19-тетрагидро-6а- -карба-простагландин-1.

ацетата.

.После отщепления защитных групп получают 0,14 г титульного соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3410 (широкая), 2964,

2865, 2225, 1720 см

-1

131

Пример 23. (5Е)-2-Дезкар6ок си-13,14-дидегидро-1 а,1б-дигомо-2- -формил-3-окса-18,18,19,19-тетра- дегидро-16,16,20-триметил-6а-карба- -простагландин-1 .

По аналогии с примером 1 и примером 5 из 0,8 г 2 (E)-(1S,5S,6S,7R)- -7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- - (38)-4,4-диметил-3-(тетрагидропи- ран-2-йлокси)-иона-1,б-диинил -бицик ло(3.3,0)-октан-3-илиден -этан-1-ола получают 0,31 г титульного соединени в- виде бесцветного масла.

ИК: 3610, 3420 (широкая), 2965, 2730, 2226, 1724 см .

Исходный материал для указанного титульного соединения получают следующим образом.

(23а)-2-(Е)-(15,53,63,7К)-7-(тет рагидропиран-2- илокси)-6- (3S)-4,4- -диметил-3-(тетрагидропиран-2-илок- си)-нона-1,6-диинилД -бицикло(3.3.0)- -октан-3-илиден -этан-i-ол.

По аналогии с примером 5в из 1,3 г (1К,55,б5,7К)-7-(тетрагидропиран-2- -илокси)-6- (3s)-4,4-диметил-З-(тет- рагидропнран-2-ш1окси)-нона-1,6-ди- инил -бицикло(З.З.О)-октан-З-она после хроматографического разделения изомеров в виде неполярного соединения получают 300 мг 2-(Z)-(1S, 5S,6S,7R)-7-(тетрагидропиран-2-ил- окси)-6- (3S)-4,4-диметил-З-(тетра- гидропиран-2-илокси)-н6на-1,6-ди- . инил -бицикло-(3.3.0)-октан-3-или- ден7-этан-1-ола и 430 мг титульного соединения в виде масла.

ИК: 3610, 3400 (широкая), 2945, 2865, 2225 .

Пример 24. :(5Е)-13,14-ди- дегидро-1а,1б-дигомо-3-окса-18,18, 19,15-тетрадегидро-16,16,20-триме- тш1-6а-карба-простагландин-1 .

По аналогии с приме ром 2 из 0,16 г полученного согласно примеру 23 альдегида получают 0,1 г (5Е)-13,14-ди- дегидро-1а,1б-дигомо-3-окса-18,18, 19,19-тетрадегидро-16,16,20-триме- тил-6а-карба-простагландин-1 -11, 15-диацетата.

После отщепления защитных групп получают 60 мг титульного соединения в виде бесцветного масла. . ИКг 3600, 3400 (широкая), 2965, 2864, 2224, 1718 .

Пример 25. (5Z)-(l6RS)-2- -Дезкарб6кси-1а,1б-дигЬмо-5-фтор-2- -формил-16-метшт-3-окса-18,18,19,195 . 14

-тетрадегидро-ба-карба-простаглаи- дин- 2 .. К раствору 420 мг 2-f(Z)-(1S,5S, бК,7К)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- (Е)-(38,4а5)-4-метил-3-(тетрагид- ропиран-2-илокси)-окт-1-ен-б-инил - -бицикло-(3.3.0)-октан-3-илиденЯ-2- -фтор-этан-1-ола в 80 мл тетрагид 1о- фурана при О С добавляют 42 мг 55%ной суспензии гидрида натрия в мине- ральном масле и перемешивают 30 мин при 24 С в атмосфере аргона. Затем прикапывают раствор 630 мг 2-(3-бром- пропил)-,3-диоксолана в 8 мл тетрагидрофурана и кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч в атмосфере аргона. Разбавляют эфиром,промывают водой до нейтральной реакции, сушат над сульфатом магния и выпа-

ривают в вакууме. После хроматогра- фирования остатка на силикагеле получают с помощью смеси гексана с эфиром (3+2) 340 мг окса-соединения, которое вместе с 30 мл смеси уксусной

кислоты, воды и тетрагидрофурана (65+35+10) перемешивают 16 ч при 24 С. Затем выпаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле . С помощью смеси уксусный эфир

гексан (4+1) получают 280 мг титульного соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3420 (широкая), 2960, 2930, 2870, 2730, 1730, 1603,970 см 1

Пример 26. (5Z)-(16RS)-1a, 1 б-диго мо-5-фтор-16-метил-З-окса-18, 18,19,19-тетрадегидро-6а-карба-про- стагландин-1 .

По аналогии с примером 2 из 205мг

полученного согласно примеру 25 альдегида,- получают 110 мг (5Z)-(16RS)- -1 а,1б-дигомо-5-фтор-16-метил-З-окса- 18,18,19,19-тетрадегидро-6а-кар- 0а-простагландин-1 - ,15-диацетата.

После отщепления защитных групп получают 78 мг титульного соединения в, виде бесцветного масла.

Пример 27. (5Z)-(l6RS)-2- -Дезкарбокси-1а,1б-дигомо-16,20-диметил-5-фтор-2-формил-3-окса-18,18, 19-19-тетрадегидро-6а-карба-проста- гландин-lj,

По аналогии с примером 24 из 610 мг 2-(E)-(1S,5S,6R,7R)-7-(тeт- parидpoпиpaн-2-илoкcи)-6-(ЗS,4RS)- -4-мeтил-3-(тeтpaгидpoпиpaн-2-ШIoк- си)-нон-1-ен-6-инил -бицикло(3.3.0)- -октан-3-илиден -2-фтор-этан-1-ола

получают 370 мг титульного соединения в виде бесцветного масла,

ИК: 3610, 3400 (широкая), 2963, 2930, 2868, 2731, 1630, 1602,971 см .

Пример 28. (5Z)-(16RS)-1a, 1б Дигомо-16,20-диметил-5-фтор-3-ок- са-18,18,19,19-тетрадегидро-6а-карба- простагландин-12.

По аналогии с примером 2 из 230 мг

полученного согласно примеру 27 аль- tO мо-1б,1б-диметил-5-фтор-3-окса-18,18,

дегида получают 125 мг (5Z)-(16RS)- 1 а,1б-дигомо-16,20-диметил-6-фтор- -3-окса-18,18,19,19-тетрадегидро- -ба-карба-простагландин- -11,15- -диацетата.

После отщепления защитных групп получают 85 мг титульного соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3410 (широкая), 2965, 2930, 2870, 1720, 1602, 970 см .

Пример 29. (5г)-2-Дезкарбок- си-1а,1б-дигомо-5-фтор-2-формил-2019,19-тетрадегидро-6а-карба-проста- гландин-.

Аналогично примеру 2 из 220 мг полученного согласно примеру 31 альде- 15 гида получают 120 мг (5Z-19,1б-диго- мо-16,Т6-диметил-5-фтор 3-окса-18,18, 19,19-тетрадегидро-6а-карба-проста- гландин-1 -11,15-диацетата.

После отщепления защитных групп 20 получают 92 мг титульного соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3410 (широкая), 2964,

2931, 2870, 1720, 1601, 971 .

Пример 33. (5Z)-2-Дeзкapбoк- 25 си-1 а, 1 б.-дигомо-5-фтор-2-формш1-3- -окса-18,18,19,19-тетрадегидро-16, 16,20-триметил-6а-карба-простаглан- дин-12.

v.v-t -Mt - - - - .-..../ -,,-, Аналогично примеру 25 из 0,7 г -триметилен-нон-1-ен-6-инил бицик- 2-(Z)-(1S,5S,6R,7R)-7-(тeтpaгидpo- ло(3.3.0)-октан-3-илиден -2-фтор- пиран-2-илокси)-6- (Е)-(3RS)-4,4-диметил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)- -нон-1-ен-6-инил1-бицикло-(3.3.0)- -октан-3-ш1иден -2-фтор-зтан-1-ола 35 получают 0,38 г титульного соединения в виде бесцветного масла.

-метил-2-окса-18,18,19,19-тетрадегид- ро-16,16-триметилен-6а-карба-проста- гландин-.

По аналогии с примером 25 из 390 мг 2-(Z)-(1S,5S,6R,7R)-7-(TeT- рагидропиран-2-Ш1окси)-6- (E)-(3R)- -3-(тетрагидропиран-2-илокси)-4,4. -зтан-1-ола получают 165 мг титульного соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3410 (широкая), 2965, 2931, 2870, 2730, 1630,1601,970см .

П р. и м е р 30. (5Z)-1a,1б-дигo- мо-5-фтор-20-метил-3-окса-18,18,19, 19-тетрадегидро-16,16-триметилен-6а- -карба-простагландин-12.

Аналогично примеру 2 из 190 мг полученного в примере 29 альдегида получают 105 мг (5Z)-1a,1б-дигомо- -5-фтор-20-метип-3-окса-18,18,19,19- -тетрадегидро-16,16-триметилен-6а- -карба-простагландин- -11,15-диацетата. I

После отщепления защитных групп

ИК: 3610, 3400 (широкая), 2965,

2980, 2870, 2730, 1601, 970 см

-1

40

Пример 34. (5Z)-1a,1б-ди- гомо-5-фтор-З-окса-18,18,19,19-тет- рагидро-16,16,20-триметш1 6а-карба- простагландин-. Аналогично примеру 2 из 0,3 г по-. 45 лученного согласно примеру 33 альдегида получают 0,16 г (5Z)-1a,16- дигомо-5-фтор-З-окса-18,18,19,19- -тетрадегидро-16,16,20-триметш1-6а-карба-простагландин-1. -11,15-диаце- получают 70 мг титульного соединения сп „оп-о

JU ТЗТЭ.

После отщепления защитных групп получают 0,12 г титульного соединения в виде бесцветного масла.

в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3400 (широкая), 2965, 2930, 2870, 1718, 1602, 970 .

Пример 31. (5Z)-2-Дeзкapбoкси-1 а, 1 б-дигомо-16, 16-диметил-5-фтор-55 3610, 3400 (широкая), 2963, -2-формил-3-окса-18,18,19,19-тетра- 2868, 1720, 1602,971 см , дегидро-6а-карба-простагландин-1.

Аналогично примеру 25 из 0,6 г 2-{(Z)-(1S,5S,6R,7R)-7-(тeтpaгидpoПример 35. (5Z)-(16RS)-2- -Дезкарбокси-13,14-дидегидро-1а,1б- -дигомо-5-фтор-2-формил-16-метил-Зпиран-2-илокси)-6-(Е)-(ЗК)-4,4-дй- метил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-- -окт-1-ен-б-инил -бицикло-(3.3.0)- -октан-3-илиден -2-фторэтан-1-ола получают 0,27 г титульного соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3610, 3420 (широкая), 2966, 2930, 2868, 2732, 1730, 1602,971 см .

Пример 32. (57)-1а,1б-диго19,19-тетрадегидро-6а-карба-проста- гландин-.

Аналогично примеру 2 из 220 мг полученного согласно примеру 31 альде- гида получают 120 мг (5Z-19,1б-диго- мо-16,Т6-диметил-5-фтор 3-окса-18,18, 19,19-тетрадегидро-6а-карба-проста- гландин-1 -11,15-диацетата.

После отщепления защитных групп получают 92 мг титульного соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3410 (широкая), 2964,

2931, 2870, 1720, 1601, 971 .

ИК: 3610, 3400 (широкая), 2965,

2980, 2870, 2730, 1601, 970 см

-1

Пример 34. (5Z)-1a,1б-ди- гомо-5-фтор-З-окса-18,18,19,19-тет- рагидро-16,16,20-триметш1 6а-карба- простагландин-. Аналогично примеру 2 из 0,3 г по-. лученного согласно примеру 33 альдегида получают 0,16 г (5Z)-1a,16- дигомо-5-фтор-З-окса-18,18,19,19- -тетрадегидро-16,16,20-триметш1-6а 3610, 3400 (широкая), 2963, 2868, 1720, 1602,971 см ,

Пример 35. (5Z)-(16RS)-2- -Дезкарбокси-13,14-дидегидро-1а,1б- -дигомо-5-фтор-2-формил-16-метил-З-окса-18,18,19,19-тeтpaдeгидpo-6a- -кapбa-пpocтaглaндин-1 j .

Аналогично примеру 25 из 0,41 г 2-((7)-(15,53,68,7Ю-7-(тетрагидро- пир ан-2-илокси)-6- С(33,4ЕЗ)-4-метю1- -3-(тетрагидропиран-2-илокси)-окта- -1,6-диинилI-бицикло(3.3.0)-октан- -З илиденj-5-фтор-З-этан-1-ола,получают 0,2 г титульного соединения в виде бесцветного масла,

ИК: 3600, 3410 (широкая), 2966, 2731, 2224, 1727 . . Пример 36. (5Z)-(16RS)-13, 14-Дидегидро-1 а,1б-дигомо-5-фтор-16- -метил-З-окса-18,18,19,19-тетраде- гиДро-ба-карба-простагландин-12.

Аналогично примеру 2 из 0,2 г полученного согласно примеру 35 альдегида получают 0,1 г (5Z)-(16RS)- -13,14-дидегидро-1а,1б-дигомо-5-фтор- -1б-метил-3-окса-18,18,19,19-тетра- дегидро-ба-карба-простагландин-К - -11,15-диацетата,

После отщепления защитных групп получают 70 мг титульного соединё- НИН в виде бесцветного масла,

ИК: 3620, 3400 (широкая), 2965, 2870, 2225, 1620 .

Пример 37, (5Z)-(16RS)-2- -Дезкарбокси-13,14-дидегидро-1а,16- -дигомо-16,20-диметш1-5-фтор-2-фор- мш1-3-окса-18,18,19,19-тетрадегидро- -6а-карба-простагландин-1 ,

Аналогично примеру 25 из 0,7 г 2-(г)-(13,55,65,7К)-7-(тетрагидропи- ран-2-илокси)-6-(35,4КЗ)-4-метил-3- -(тетрагидропиран-2-илокси)-иона-1,6- -диини.пЗ-бицикле-(3 ,3 ,0)-октан-3-или- ден -2-фтор-этан-1-ола получают 0,38 г титульного соединения в виде бесцветного .масла.

ИК: 3600, 3400 (широкая), 2968, 2730, 2225, 1728 .

Пример 38, (5Z)-(16RS)-13,14-дидегидро-1 а,1б-дигомо-16,20-диметил -5-фтор-3-окса-18,18,19, |9-тетр,адегид ро-6а-карба-простагландин-1 ,,

Аналогично примеру 2 из 0,35 г по- луЧенного согласно примеру 37 альдегида получают 0,18 г (5Z)-(16RS)-13, 14-дидегидро-1а, 1 б-дигомо-16,20--диме- тш1-5-фтор-3-окса-18,18,19,19-тетра- дегидро-ба-карба-простагландин-Ij- 11,15-диацетата,

После отщепления защитных групп получают 0,14 г титульного соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3420 (широкая) / 2966, 2870, 2226, 1718 .

Пример 39, (5Z)-2-fle3Kap6oK си-13,14-дидегидро-1 а,1б-дигомо-5- -фтор-2-формил-20-метил-3-окса-18, 18,19,19-тетрадегидро-16,16-триме- тилен-6а-карба-простагландин-1,

Аналогично примеру 25 из 1,2 г 2-(Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-(тетрагидро- пиран-2-илокси)-6- С(38)-3-тетрагидро пиран-2-илокси)-4,4-триметилен-нона- -1,б-диинил -бицикло-(3,3,0)-октан- -3-штиден|-2-фтор-этан-1-ола получают 0,7 г титульного соединения в виде бесцветного масла,

ИК: 3620, 3420 (щирокая), 2970, 2731, 2224, 1730 .

Пример 40, (5Z)-13,14-дидегидро- 1 а, 1б-дигомо-5-фтор-20-метил- -3 окса-18,18,19,19-тетрадегидро-16, 16-триметилен-6а-карба-простагланДИН-1,

Аналогично примеру 2 из 0,6 г полученного согласно примеру 39 альдегида получают 0,31 г (5Z)-13,14-ди- дегидро-1а, 1б-дигомо-5-фтор.-20-ме- тил-З-окса-18,18,19,19-тетрадегидро- -16,16-триметилен-6а-карба-проста- гландин-12-11,15-диацетата,

После отщепления завщтных групп получают 0,27 г титульного соединения в виде бесцветного масла,

ИК: 3620, 3425 (щирокая), 2968, 2870, 2225, ,

Пример 41. (5Z)-2-fle3Kap6oK си-13,14-дидегидро-1 а,1б-дигомо-16,- 16-диметил-5-фтор-2-формил-3-окса- -18,18,19,19-тетрадегидро-6а-карба- -простагландин-1.

Аналогично примеру 25 из 1,4 г 2-(Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-(тeтpaгидpo- пиран-2-илокси)-6- (3S)-4,4-диметш1- -3-(тетрагидропиран-2-илокси)-окта- -1,6-диинил -бицикло-(3,3.0)-октан- -3-илиден|-2-фтор-этан-1-ола получают 0,65 г титульного соединения в виде бесцветного масла,

ИК: 3600, 3420 (широкая), 2970, 2930, 2865, 2730, 2225, 1730 ,

Пример 42. (5Z)-13,l4-flH- дегидро-1а,1б-дигомо-16,1б-диметил- -5-фтор-3-окса-18,18,19,19-тетраде- гидро-6а-карба-простагландин-1,,

Аналогично примеру 2 из г полученного согласно примеру 41 альдегида получают 0,22 г (5)-13,14-ди- дегидро-1 а,1б-дигомо-16,16-диметил- -5-фтор-3-окса-18,18,19,19-тетрадегидро-6а-карба-простагландин-1 -11, 15-диацетата.

После отщепления защитных групп получают .0,18 г титульного соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3420 (широкая), 2970, 2870, 2224, 1718 .

П р.им е р. 43. (5г)-2-Дезкарбок си-13,14-дидегидро-1 а,1б-дигомо-5- -фтор-2-формил-З-окса-18,18,19,19- -тетрадегидро-16,16,20-триметил-6а- -карба-простагландин- .

Аналогично примеру 25 из 0,7 г 2-(г)-(18,53,68,7К)-7-(тетрагидро- пиран-2-илокси)-6- (35)-4,4-диметил- -3-(тетрагидропиран-2-илокси)-нона- -1,6-диинил -бицикло-(3.3.0)-октан- -3-илиден1 -2-фтор-этан-1-ола полу- чают 0,3 г титульного соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3420 (щирокая), 2968, 2932,.2864, 2730, 2225, 1730 .

Пример 44. (5г)-13,14-Диде- гидро-1а,1б-дигомо-5-фтор-З-окса-18, 18,19,19-тетрадегидро-16,16,20-три- метил-6а-карба-простагландин-1.

По аналогии с примером 2 из 0,3 г полученного согласно примеру 43 альдегида получают 0,14 г (5Z)-13,14- -дидегидро-1 а,1б-дигомо-5-фтор-З-ок- са-18,18,19,19-тетрадегидро-16,16,20 -триметил-ба-карба-простагландин-1 - -11,15-диацетата.

После отщепления защитных групп получают 0,1 г титульного соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3605, 3420 (широкая), 2970, 2870, 2225, 1720 см .

Пример 45. (5E)-(16RS)- -1а,1б-Дигомо-16-метил-3-окса-18,18, 19, 19-.тетрадегидро-6а-карба-проста- гландин-12-метиловый сложный эфир.

К раствору 60 мг (5E)-(16RS)-1a, 1б-дигомо-16-метил-3-6кса-18,18,19, 19-тетрадегидро-6а-карба-простаглан- дина -lj в 10 МП дихлорметана прикапывают при , вплоть до неисчезающего желтого окрашивания, эфирный раствор диазометана. Спустя 5 мин выпаривают в вакууме и остаток хро- матографируют на силикагеле. С помощью смеси уксусный эфир-гексан (4+1) получают 40 мг титульного соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3400 (широкая), 2960, 1740, 974 см .

Пример 46. (5E)-(16RS)-1a, 1б-Дигомо-16-метил-З-окса-18,18,19,

5

0

5

0

5

0

5

0

5

19-тетрадегидро-6а-карба-простаглан- дин-1,j,-карбоксамид.

105 мг (5Е)-(1бК8)-1а,1б-дигомо- -16-метил-З-окса-18,18,19,19-тетра- дегидро-ба-карба-простагландин- растворяют в 3 мл тетрагидрофурана и при 0°С смешивают с 40 мг триэтил- амина и 45 мг изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты. Спустя 1 ч при 0°С и в течение 10 мин пропускают газообразный аммиак, затем оставляют стоять в течение 1 ч при 24 С. После этого разбавляют 30 мл воды, экстрагируют трижды по 30 мл мети- ленхлоридом, объединенные органические экстракты встряхивают с 20 мл рассола, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле с помощью смеси метиленхлорида с изопро- панолом (9+1) получают 78 мг титульного соединения в виде масла.

ИК: 3610, 3540, 3400 (широкая), 2960, 1670, 975 см .

Пример 47. (5Z)-(16RS)-1a,

1 б-Лигомо-5-фтор-16-метил-З-ок.са-18, 18., 19,19-тетрадегидро-6а- карба-про- стагландин-1 -(2,З-диокси-пропил)- -амид.

195 мг (5Z)-(16RS)-1a,1б-дигoмp- -5-фтор-15-метш1-3-окса-18,18,19,19- -теградегидро-6а-карба-простаглан- дина-1г растворяют в 5 мл ацетона и при смешивают с 60 мг триэтил- амина и 75 мг изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты. Спустя 20 мин добавляют раствор 260 мг 1-амино-2,3- -диоксипропана в 8 мл ацетона и 8 мл ацетонитрила и перемешивают 2 ч при 20 С. Концентрируют в вакууме, разбавляют метиленхлоридом, встряхивают с небольшим количеством рассола, сушат органическую над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. После хроматографии,остатка на силикагеле получают с помощью смеси метиленхло- рид-изопропанол (8+2) 160 мг титульного соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3400 (широкая), 2935, 1645, 974 .

Пример 48. (5Z)-(16RS)-1a, 1б-Дигомо-5-фтор-16-метил-З-окса-18, 18,19,19-тетрадегидро-6а-карба-про- стагландин-1 -(4-фенил)-фенациловый сложный эфир.

120 мг (5Z)-(16RS)-1a,1б-дигoмo- -5-фтор-16-метил-З-окса-18,18,19,19-тетрадёгидро-ба-карба-простаглан-дина-1 растворяют в З.мл ацетона и смешивают с 90 мг (О -бром-4-фенил- ацетофенона и 1 мл триэтиламина и перемешивают в течение ночи при ком- натно й температуре. Смешивают со 100 мл эфира, встряхивают дважды с водой, беря каждый раз по 10 мл, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Очиртку.осуществляют путем препаративной тонкослойной хроматографии на силикагелевых пластинах, которые проявляются уксусным эфиром. Получают 128 мг титульного соединения.

ИК: 3610, 2940, 1740, 1703, 1602, 974 .

Пример 49. (5E)-(16RS)-1a, 1б-Дигомо-16-метил-З-окса-18,18,19, 19-тетрадегидро-ба-карба-простаглан- дин-12-трис-(оксиметил) аминометано- вая соль,

К раствору 185 мг (5Е)-(16RS)-1a, 1б-дигомо-16-метил-З-окса-18,18,19,- 19-тетрадегидро-6а-карба-прост;аглан- дина-lj в 35 мл ацетонитрила при 70°С добавляют раствор 60 мг трис- -(оксиметил)-аминометана в 0,2 мл воды. Оставляют охлаждаться при перемешивании, спустя 16 ч удаляют декантацией растворитель и остаток высушивают в вакууме. Вьщеляют 160 мг титульного соединения в виде воско- .образной массы.

ИК (изомеров К Вг): 3300 (широкая) , 2930, 1720, 970 .

Сравнительные данные испытаний на активность .полученных соединений приведены в таблице.

Систолическое и диастолическое давление измерялось P.O. на бодрствующих больных гипертонией крысах при следующих дозировках: 0,1, 0,5 и 1,0 мг/кг.

Максимальный эффект определен в примерах 2 и 18 при дозе 0,5 мг/кг. Тот же самьгй максимальный эффект понижения кровяного давления по примеру 1 Европейского патента № 55208 получен лишь при дозе 1-2 мг/кг.

Соединение из примера 18 проявляет LDjg (внутрижелудка на крысах) 10 мг/кг.

Формула изобретения

. Способ получения производных кар- бациклинов общей формулы:

XCH2l3о

СНг

СХ

л

10

A-CH-D-E-Яа

ОН ОН

где при R, Н, ОН, А означает транс- или -CsC-rpynny, D означае группу ,-CH, где R СН

3

R,

Н, СН, или R - R, -(СН),-, Е означает транс-СН С (СН)- или -СнС

группу, R СН,, X Н, Р,или при А - транс-СН СН-, Е D -СН(СН,)-СН, X Н, F, R ОСИ,, NHRy(Ry H, (ОН)), или при R, ОН или их аддитивно-основHbjx солей трис-(оксиметил)-аминометана, отличающийся тем, что соединение общей формулы

СН2,ОН

сх

л

V A-CH-D-E-R 6 О

И (У

где Rj - R, А, D, Е, X имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с гидридом .натрия в тетрагидрофуране и затем добавляют 2-(3- -бромпропил)-,3-диоксолан, кипятят в инертной атмосфере 21-24 ч, затем в кислой среде снимают ацетальные защитные группы с образованием целевых продуктов (I) (R, Н), которые при необходимости подвергают ацетили- рованию уксусным ангидридом с пoлy- чением 11,15-диацетил производных, которые при необходимости подвергают

окислению с последующим снятием ацетильной защиты и выделением целевых родуктов (I) (R, ОН), и полученный целевой продукт подвергают действию диазометана с образованием ме23131655524

типового эфира (R, ОСН), или дей- ствующего амида (R, NH, NHCH ствию последовательно изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты, аммиака шш амина с образованием соответ-

-CH(OH)CHjOH) или действию входног раствора трис-(оксиметил)-аминомет на с образованием основной соли.

2 . 18 .

18

(чистый 1бр-ме- тилдиастереомер)

26

(чистый 16 р-ме- тилдиастереомер)

Пример 1. Илопрост из Европейского патента № 55208 1 (P.O.).

Составитель Ю.Белоусов Редактор Е.Данко Техред В.Кадар Корректор М.Пожо

Заказ 2375/58 Тираж 371Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. А/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

ствующего амида (R, NH, (OH)CHjOH) или действию входного раствора трис-(оксиметил)-аминомета- на с образованием основной соли.

2 6

10

Изобретение касается производных карбациклинов общей формулы (1) СНг...СН2-СН-Л-СШНЫ)-Е-Ки Н1-С(ОИСНг зО-СНгСХ- - I сн-он г-СН-СНг Rj - СН,; R, - Н, СИ, или R MR, - -(СН),-; Е - транс-СН С(СНз) или -(CsC-)-группа; R - СИ,, , X - Н; F; или при А - транс-СН СН Е - -CSC-; D - -CH(CH,)-CHj-, X - Н, Fi R, - ОСН,, NHR,; Rj - Н, CHj-CH(OH)-CHj-OH; в виде аддитивно-основной соли трис-(оксиметил)-аминометана, которые оказывают действие на снижение кровяного давления и могут быть использованы в медицине. Для выявления лучшей активности у соединений указанного класса получены новые производные (I). Синтез ведут восстановлением соответствукмцих исходных (содержащих тетрагидропираннльные кольца) с помощью гидрида натрия в среде тетрагидрофурана с последующим добавлением 2-(3-бромпропил)- - -1,3-диоксолана и кипячением в инертной атмосфере 21-24 ч. Затем проводят снятие защитных ацетальных групп для получения (I), где R - Н, и/шш 11,15-диацетш1ьные производные .(образованные обработкой уксусным ангидридом (I), где R, - Н) подвергают окислению с последующим снятием ацетильной защиты и вьщелением целевого (I), где R, - ОН и/или последний обрабатывают диазометаном для образования эфира (I), где R, - или последовательно обрабатывают изобути- ловым эфиром хлормуравьиной кислоты, аммиаком или амином с образованием соответствующего амида с R, - Ш,; ШСН2-СН(ОН), или обрабатывают водным раствором трис-(оксиметил) -аминометана с образованием основной соли. Соединение (I) в дозе 0,5 мг/кг оказывают лучшее действие на кровяное давление, чем известный продукт в дозе 1-2 мг/кг. Токсичность: LD5(, 10 мг/кг. 1 табл. О) С со ттЛ. а сд ел ел см