ХЛОРГИДРАТЫ 1-ОКСИ-3-АМИНОАЛКИЛАДАМАНТАНА, ПОВЫШАЮЩИЕ УСТОЙЧИВОСТЬ ОРГАНИЗМА К ВОЗДЕЙСТВИЮ ВЫСОКИХ ТЕМПЕРАТУРЫ И ВЛАЖНОСТИ ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ И ОБЛАДАЮЩИЕ ГИПЕРТЕРМИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ Советский патент 1996 года по МПК C07C215/14 A61K31/14 

Предлагаются новые химические соединения, а именно хлоргидраты 1-окси-3-аминоалкиладамантана общей формулы
где A -СН₂- (I),
-(СН₂)₂ (II),
-СН₂)₃ (III), -СН(СН₃) (IV)
-СН(С₂Н₅) (V), повышающие устойчивость организма к воздействию высоких температуры и влажности окружающего воздуха и обладающие гипертермическим действием, которые могут найти применение в экспериментальной фармакологии и медицине.

Цель изобретения выявление в ряду аминооксипроизводных адамантана соединений, обладающих указанной активностью.

П р и м е р 1. Хлоргидрат 1-окси-3-аминоэтиладамантана (II).

К 70 мл концентрированной серной кислоты при перемешивании и охлаждении прибавляют 7 мл азотной кислоты, затем при 10-15^оС порциями прибавляют 7 г хлоргидрата 1-аминоэтиладамантана, реакционную смесь перемешивают 6 ч и выливают на лед. После подщелачивания раствором щелочи экстрагируют хлороформом 1-окси-3-аминоэтиладамантан. Экстракт сушат, хлороформ отгоняют. В итоге получают 4,7 г (73,5% ) 1-окси-3-аминоэтиладамантана с т. пл. 73-75^оС (гексан).

Полученный продукт растворяют в этаноле. К полученному раствору добавляют насыщенный раствор HCl в этаноле, растворитель отгоняют. Остаток переосаждают из этанола ацетоном. В итоге получают соединение II с т.пл. 292-295^оС.

Найдено, C 55,75; Н 9,51; N 5,35; Cl 13,72.

C₁₂H₂₁NO ·HCl
Вычислено. С 55,69; Н 9,41; N 5.41; Cl 13,69.

П р и м е р 2. Хлоргидрат 1-окси-3-аминопропиладамантана (III).

К 70 мл концентрированной серной кислоты при перемешивании и охлаждении прибавляют 7 мл 60%-ной азотной кислоты, затем при 10-15^оС прибавляют порциями 7 г хлоргидрата 1-аминопропиладамантана, Реакционную смесь перемешивают 4 ч и выливают на лед. После подщелачивания раствором щелочи 1-окси-3-аминопропиладамантан экстрагируют хлороформом, экстракт сушат, хлороформ отгоняют. В итоге получают 4,5 г (71%) 1-окси-3-аминопропиладамантана. Полученный продукт растворяют в этаноле, добавляют раствор НСl в этаноле, этанол отгоняют. Получают 5.3 г соединения III с т.пл. 179-183^оС.

Найдено, С 63,14; Н 9,90; N 5,83; Cl 14,17.

С₁₃Н₂₃NO ·HCl
Вычислено, С 63,51; Н 9,84; N 5,70;Cl 14,42.

Аналогично получают соединения I, IV и V, физико-химические характеристики котоpых представлены в табл.1.

Термопротекторную активность соединений I-V изучали на белых беспородных мышах-самцах массой 20-22 г. Исследуемые соединения вводили животным внутрибрюшинно в виде водного раствора за 1 ч до помещения в термокамеру. Животным контрольной группы вводили внутрибрюшинно дистиллированную воду. В качестве препарата сравнения во всех экспериментах использовали бемитил.

В термокамере поддерживали автоматически температуру 39±0,5^оС и относительную влажность 80-90% Регистрировали время выживания животных от момента посадки до гибели. На основании полученных результатов соединение II было выбрано для более углубленного изучения. Изучали влияние этого соединения на выживаемость животных в условиях высоких температуры и влажности окружающей среды в комбинации с раствором Рингера. Целью этого эксперимента является выяснение оптимального режима применения данного соединения. Соединение II вводили мышам внутрибрюшинно за 1 ч до помещения в термостат. Раствор Рингера вводили в объеме, соответствующим потере массы тела животных за время пребывания мышей в данных условиях до гибели (в среднем 1,0 г на 10 г массы) в пересчете на массу тела каждого животного. Раствор Рингера вводили также внутрибрюшинно непосредственно перед помещением в термостат.

Изучали также влияние соединения II на спонтанную двигательную активность животных в условиях высоких температуры и влажности окружающей среды для выявления седативных или стимулирующих свойств. Эксперименты проводили на белых беспородных мышах-самцах массой 20-22 г. В термостат помещали актометр. Температура и относительная влажность воздуха составляли соответственно 39^оС и 80% Регистрацию спонтанной двигательной активности мышей проводили в течение 15 мин пребывания в термокамере через 1 ч после введения соединения II. Животные контрольной группы получали соответствующий объем дистиллированной воды (в пересчете на массу тела).

Оценивали влияние предлагаемых соединений на выработку условного рефлекса активного избегания в челночной камере в условиях перегревания с повышенной влажностью окружающего воздуха (36^оС, 70-75%).

Опыты проводили на белых беспородных мышах. Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно за 1 ч до эксперимента. В контрольной группе вводили дистиллированную воду. При предъявлении условных стимулов (вспышка света и звук) животное должно совершить пробежку в другую половину камеры. Если животное не успевало совершить пробежку, оно получало удар электрического тока. Каждому животному предъявляли 120 сочетаний условного и безусловного стимулов. За критерий эффективности обучения принимали латентный период избеганий и процент условных реакций за каждый сеанс (20 пробежек) обучения. Регистрировали также количество межсигнальных реакций (пробежек, совершенных в отсутствии стимулов). Результаты проведенных исследований представлены в табл.2-5.

Кроме того, было изучено гипертермическое действие соединений II и III в опытах на гибридных мышах-самцах линии (CBA x C57BL₆)F₁ в условиях стандартизированных внешней температуры (20,5^оС) и влажности воздуха (60). Животных содержали во время опыта изолированно по одной особи в клетках размером 12 х 10 х 10 см со свободным воздухообменом. Исследуемые соединения вводили внутрижелудочно в виде водных растворов. В контрольной группе вводили воду. В качестве препарата сравнения использовали сиднокарб, который вводили внутрижелудочно в виде суспензии на 1%-ном крахмальном геле. Температуру тела животных измеряли в прямой кишке с помощью терморезистивного электротермометра. Полученные результаты представлены в табл.6.

Токсичность соединений I-V была изучена по методу В.Б.Прозоровского при внутрибрюшинном введении. Для соединений II и III была также определена величина ЛД₅₀ при внутрижелудочном введении. Полученные результаты представлены в табл. 7.

В результате проведенных исследований установлено, что соединения I-V обладают способностью повышать устойчивость организма к воздействию высокой температуры и влажности окружающей среды в сочетании с низкой токсичностью. Эти соединения превосходят по активности аналог по действию бемитил.

Кроме того, соединения II и III обладают выраженным гипертермическим действием, превосходят по этому виду активности сиднокарб, не обладают нейростимулирующим действием и могут найти применение при разработке средств для борьбы с переохлаждением и гипотермическими состояниями в условиях, при которых противопоказано применение возбуждающих средств.

Изобретение относится к солям оксиаминов, в частности к хлоридратам 1-окси-3-аминоалкиладамантана общей формулы 1-HO-C_1 0H_1 4-3-(A-NH₂)•HCL, где A-CH₂ (а); (CH₂)₂ (б); (CH₂)₃ (в); CH(CH₃) (г); CH(C₂H₅) (д), повышающим устойчивость организма к воздействию высокой температуры и влажности окружающей среды. Цель - создание новых активных соединений указанного класса. Синтез ведут реакцией соответствующего 1-аминоалкиладаманта со смесью серной и азотной кислот при комнатной температуре с последующим подщелачиванием, экстрагированием хлороформом свободного основания, отгонкой растворителя. Свободное основание переводят в хлоргидрат обработкой спиртовым раствором хлористого водорода. Выход, % т. пл., ^oС, брутто-формула: 76, 274 - 276; C_1 1H_2 0ClNO (а); 73,5; 292 - 295; C_1 2H_2 2ClNO (б) 71; 179 - 183; C_1 3H_2 4ClNO (b) 78,8; 301 - 303; C_1 2H_2 2ClNO (г) 85, 282 - 284; C_1 3H_2 4ClNO (d). Новые соединения увеличивают длительность выживания животных в условиях высокой температуры и влажности окружающей среды при дозах в 2,5 - 50 раз более низких, чем с использованием аналога по действию - бемитила. 7 табл.

1. Хлоргидраты 1-окси-3-аминоалкиладамантана общей формулы

где A СН₂-, -(СН₂)₂-, -(СН₂)₃, -СН(СН₃)-, -СН(С₂Н₅)-,
повышающие устойчивость организма к воздействию высоких температуры и влажности окружающей среды. 2. Хлоргидраты 1-окси-3-аминоалкиладамантана общей формулы

где A- -(СН₂)₂, -(СН₂)₃,
обладающие гипертермическим действием.