Производные 1-оксиадамантана, проявляющие антикаталептическую активность Советский патент 1976 года по МПК A61K31/133 A61K31/45 A61P25/16 

Эти соединения получают окислением ада- 15 мантана и переводом продукта реакции 1-оксиадамантанана-4 в соответствующие амины. Пример 1. Кипятят 20 г 1-бромадамантана с 200 мл 20%-ной соляной кислоты при 105°С в течение 10 ч, охлаждают, осадок бтфильтроБывают, растворяют в эфире, встряхивают с углем и сушат над серокислым магнием. Растворитель отгоняют, получают 12,8 г 1-оксиадамантана, выход 78%. Пример 2. К 5,4 г нагретого до 160°С формамида добавляют раствор 4,5 г 1-оксиадамантанана-4 в 9 мл 85%-ной муравьиной кислоты и смесь нагревают в течение 2 ч, повышая темнературу к концу нагревания до 100°С. Охлажденную смесь кипятят с 25 мл концентрированной соляной кислоты в течение 3 ч, экстрагируют эфиром непрореагировавший исходный кетон, водный слой подщелачивают бикарбонатом натрия и экстрагируют эфиром вторичный амин (1 г). Водный раствор подщелачивают щелочью н экстрагируют горячим хлороформом. Экстракт сушат над сернокислым магнием, растворитель отгоняют и получают 2,5 г 1-оксн-4-аминоадамантана в виде смеси двух стереизомеров, выход 55,6%, т. пл. 258-265С (из толуола). Найдено, %: С 71,31; Н 9,92; N 8,58. CioHiyNO. Вычислено, %: С 71,81; Н 10,25; N 8,37. Хлоргидрат, т. пл. 340°С (метанол с добавкой эфира). Найдено, %: С1 17,33. CioHiyNO-HCL Вычислено, %: С1 17,48. Пример 3. К 315 мл 100%-ной азотной кислоты нрн перемещивании и температуре 13- 15°С постепенно прибавляют 37,6 г адамантан-2-она, перемещивают нолчаса и оставляют нрн 20°С на 70 ч. Затем раствор нагревают в течение 2 ч при 60°С, охлаждают до комнатной температуры и выливают на лед. При охлаждении и перемешивании к реакционной массе прибавляют раствор едкого натрия до щелочной реакции, раствор нагревают в течение 2 ч при 75-80°С, охлаждают н экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат над сернокислым магнием, растворитель отгоняют и получают 32 г 1-окснадамантан-4-она, выход 74%, т. пл. 320-321°С (из толуола). Найдено, %: С 72,37; Н 8,49. СюНиОг. Вычислено, %:С 72,25; Н 8,49. Пример 4. К 1,85 г муравьиной кислоты добавляют 2,9 г н-бутиламина, затем к горячей смеси добавляют 1,66 г 1-оксиадамантанана-4 и кипятят в течение 8 ч при 130°С, добавляют разбавленную соляную кислоту, кипятят в течение 1 ч, из охлажденного раствора экстрагируют хлороформом непрореагировавший исходный кетон, водный слой подщелачивают 25%-ным раствором аммиака, экстрагируют эфиром. К высушенному экстракту добавляют эфир, насыщенный НС1, осадок отфильтровывают, сушат и получают 2 г солянокислой соли 1-окси-4-бутиламиноадамантана, выход 77%, т. пл. 279-282°С (с разложением). Найдено, %: С1 14,08, CuHssNO-HCL Вычислено, %: С1 13,66. Соль растворяют в воде, нодщелачивают бикарбонатом натрия и экстрагируют эфиром основание амина (смесь двух стереоизомеров), т. пл. 61-65°С (из нейтр. эф.). Найдено, %: С 75,46; Н 11,5; N 6,41. CuHzsNO. Вычислено, %: С 75,28; Н 11,28; N6,27. Rfi 0,106, Rf2 0,146 (в системе растворителей гексан : этилацетат : аммиак : этанол 5:2:1:0,4). Пример 5. Смесь 9,9 г 1-оксиадамантан-4она, 17,4 г диметилформамида, 3 мл 85%-ной муравьиной кислоты и 2,1 г хлористого магния нагревают в течение 4 ч при температуре бани 175-185°С с одновременной отгонкой воды, затем днметилформамида. К остатку прибавляют воду, подкисляют соляной кислотой и экстрагируют эфиром непрореагировавший исходный кетон (2 г). Водный слой подщелачивают бикарбонатом натрия и эфиром экстрагируют 1-окси-4-диметиламиноадамантан (в виде смеси двух стереоизомеров), выход 8,8г (95%), т. нл. 87-92°С (из нейтр. эфира). Найдено, %: С 73,98; Н 10,73; Ы 7,17. CiaHziNO. Вычислено, %: С 73,79; Н 10,84; N 7,17. Rf 1 0,33, Rf2 0,44 (в системе растворителей гексан - этилацетат : аммиак : этанол 5 : : 3 : 1 : 1). Хлоргидрат, т. пл. 278-284°С. Найдено, %: С1 14,91. CiaHsiNO-HCl. Вычислено, %: С1 15,29. Физиологическую активность 1-окснадамантана и его производных определяют в экспериментах на крысах и мышах но способности устранять экспериментально вызванную каталепсию. Экспериментальную каталепсию воспроизводят внутрибрюшинным введением трифтазнна (1,5 мг/кг). Изучение антикаталептической активности производных оксиадамантана проводят в сравнении с 1-аминоадамантаном. После введения трифтазина в дозе, вызывающей каталепсию у 95% животных (1,5 мг/кг), развитие каталепсии у мышей и крыс достигает максимума через 4 ч и стойко сохраняется длительное время. Критерием наличия каталепсии является сохранение животным приданного им неудобного положения тела на протяжении 2 мин. Для определения иненсивности антикаталептического действия и активности соединений используют метод параллельных стенок. Исследуемые препараты вводят внутрибрюшинно за 30 мин до введения трифтазина в арастающей градации доз. Антикаталептическое действие веществ оценивали через 0,5; 1; 2; 3; 4; и 5 ч после введения трифтазина. Аникаталептическое действие препаратов учиывают в альтернативной форме с вычисленим 50%-ных эффективных доз (дозы, устранящие каталепсию - 50% животных) по методу Литчфилда и Уилкоксона ЭДдо рассчитывают на 4 ч интервал.

Определение «острой токсичности веществ проводят в опытах на мышах при постоянной температуре окружающей среды с использованием однократного внутрибрюшинного введения веществ. Экспериментальные данные обрабатывают статистически с вычислением 50%-ных летальных доз (ЛДбо) по методу Литчфилда и Уилкоксона.

Все заявляемые вещества обладают способностью устранять проявления каталепсии у мыщей, вызванные трифтазином. Аналогичные данные были получены в опытах на крысах.

При сопоставлении предлагаемых соединений с 1-аминоадамантаном по их 50%-ным дозам можно видеть, что по аитикаталептической активности они все превосходят его: в опытах на мыщах в 2,5-34,5 раза, в опытах на крысах в 5,0-145 раз, и имеют меньшую токсичность. Наибольшей активностью соединений обладает 1-оксиадамантанан-4 - соединение, не содержащее в своей молекуле азота.

Таким образом, заявляемые соединения обладают значительно большей активностью и значительно меньшей токсичностью в сравнении с 1-амнноадамантаном.

Формула изобретения Производные 1-оксиадамантана формулы ОН

10

гле R CH2 ; , ; ,

:;СЯК(СН,1, CHNHBu ;

15

проявляющие антикаталептическую активность.

Источники, принятые во внимание при экспертизе

1. Schwab R. S., Trans am nevkol, ass, 1969, 94, 85.