1 ,. Изобретение относится к способу получения новых производных хинолин которые обладают активностью в каче стве антагонистов 5 окситриптамина для теплокровных животных. Цель изобретения - синтез новых соединений, обладающих ценными свой ствами. Пример 1. 2-Диметш1аминоэтантиол гидрохлорид (58,40 г при 80 вес.% добавляли к суспензии гидрида натрия (31,68 г дисперсии при 50%-ном соотношении весов в неорганическом масле) и диметилформ.-гмиде (.-00 мл) при температуре 0-5 ,. Когда произопшо полное вьзделение водорода, добавляли раствор 2-хл()р-.3-фенш1хинолина (72,70 г) и диметилформамиде (100 мп), получен ную смегъ перемешивали при 75 в те чение 5 ч. После этого реакционную смесь выпивали в ледяную воду (4000 мл) и экстрапфовали этилацетатом (6 X 500 мл). Экстракт этилацетата последовательно промывали водой (1000 мл) и насьвценным рассолом (1000 мл), а затем сушили (MgSO). Раствор этилацетата отгоня ли, а оставшееся масло хроматографи ровали на основной окиси алюминия 182 (1200 Г, Брокман грейд III), элюируя увеличивакицимися концентрациями хлороформа в петролейном эфире. Элюат, полученный при 10%-ном соотношении объемов хлороформа в петролейном эфире отгоняли. Оставшееся твердое вещество растворяли в этаноле (800 мл и обрабатьшали концентрированной соляной кислотой (25,5 мп). Этанол отгоняли и маслянистый остаток азе- ., отропировали толуолом. Получаемое при этом твердое вещество перекрис- таллизовывали из смеси зтанол-ди- этиловьй эфир и затем промывали неболыпим объемом холодного ацетона. Смесь отфильтровывали, в результате чего получали твердый остаток, соответствуюш 1й 2-(2-диметиламинозтил тио)-3-фенилхинолин гидрохлориду с температурой плавления 195-8 . Пример ы 2-24. Способ, описанный в примере 1, повторяли с использованием эквивалентного количества соответствующих производных 2-хлорхинолина в качестве исходного материала, при этом соли, получаемые присоединением кислоты, получали стандартным образом, а результате чего были получены следующие соединения (см. табл. 1). Таблица I .R.
Способ получения производных хш олина общей формулы замещен атомом галогена или окси-, метильным, 
p-F (СНр СН,CHj НН Хлоргидрат 1/4
р-СН, ( СН,СН, НН Хлоргидрат
о-ОСН, (СН) СН,СК, НН - о-ОСК (СК) , Кислый окСалат
Н(СН2)г СИ,СН НОСН Дихлоргидрат
(CHj) СН,СН Кислый оксалат
Н
(CHj) СН, СКз
Н
(СН)2 СН, СИ, НСЬЦ
Н
(сир,, сн сн, Н вг Н
198-201
165-6
214-6
164
84-5
176-8
174-5
210-2
216-8
Примеры 25-32. Используя способ, аналогичный примеру 1, и в эквивалентное количество соответстПродолжение табл.1
вующих исходных материалов были по , лучеиы следующие соединения Гсм,
.табл. 2}. .
Таблица 2
В табл. 3 приведены данные элементарного анализа и ЯМР соединений, полученных по предлагаемому способу, и данные биологических испытаний.
родолжение табл. 2
В таблице приняты следующие обозначения: Н - найдено; В - вычислено; g - дубликат; м - мультиплет; к квартет; с - синглет; m - триплет.
Таблица 3
Продолжение табл.3
(9Н)
67,7 7,0
31
Продолжение табл.3
4,06м(1Н) 7,6с(5Н) 7,82м(5Ю
В 1,4с(6Н) 2,8с(бН)
7,7.
11
67,6 6,7 Ниже приведены результаты биологичес ких испытаний. Испытание 1. Ингйбйрова ние головных судорог, вызываемое у мьшей 5-гидрокситриптофаном. Это испытание ин виво соединения как 5 гидрокситриптофан.г(5-НТ) на централь ных рецепторах 5-НТ. Испытание включает инъекцию мыши предшественника 5-НТ, т.е. 5-гидротриптофана (5-НТР) Получаемые высокие уровни 5-НТ, полу чаемого в головном мозгу, ответствен ны за спонтанные судороги головы и ушей, наблюдаемые в период после инъекции 5-ttTP. Все известные антагонисты 5-НТ центрального действия ннгибируют судорожную реакцию в зависимости от дозы. Диапазон доз испытываемого соединения вводят внутрнбрюшинно самцу мыши (средний вес 18-20 г; группы по 5) за 15 мин до внутрибрюшинной инъекции 5-НТР при 30 мг/кг. Затем мышь наблюдают через 15 мин на судороги головы. Не специфическое ингибирование реакции, вызываемой, например, успокоением, исключается определением присутствия или отсутствия рефлек са ушной раковины на тактильную стимуляцию уха. В приводимых ниже данных, полученных в ходе зтого испытания, представлены специальные обозначения: если соединение было активным, напри мер при 50 мг/кг, но не было активнь1 например при 10 мг/кг: А50 НА10
1192618
12 Продолжение табл.3
3,93с(2Н) 7,5с(5Н) 7,77м(5Н) если соединение было активным прн .дозе меньше 10 мг/кг, величина LD. дается в мг/кг.. Испытание 2. Антагонизм вызванной фенфлурамином гипертермии у крыс. Это чувствительное испытание нн виво, основанное на способности фенфлурамина высвобождать 5-НТ из эндогенных нейтронных запасов. Крыс-самок (биологической расы Олдерли Парк, 180-220 г) поместили (по 5 в клетке) в относительно теплую ркружакмцую среду (25-28°с) за 1 ч до начала испытания, с целью акклиматизации. По окончании периода акклиматизации измерили ректальную температуру животных, и данные этой температуры служили в качестве контрольных от которых вычисляли все изменения. Для записи контрольных температур (1 ч вводят орально или подкожно испытьшаемое соединение шш носитель (дистиллированную воду) и по истечении еще одного часа (О ч) измеряют ректальную температуру каждой крысы. Затем в брюшину инъектируют дозу фенфлурамина или дистиллированной воды (контроль) 15 мг/кг. Затем измеряют ректальную температуру в следующее время после введения фенфлурамина или дистиллированной воды: 30 мин и 1-6 ч. В следующих ниже таблицах приведены результаты, полученные при этом испытании: если соединение было активным, например при дозе 50 мг/кг, но не активным при 10 мг/кг: А50 NA10 если соединение было активным пр дозе меньше 10 мг/кг, величину LD, вьфажают в мг/кг. Результаты, полученные в испытаниях с известным соединением 2-(2-диэтиламинэтокси)-3-фенилхинолинон были следующими: Испытание 1 Испытание 2 А 50 NA 50 NA 10 Результаты, полученные в указанных вьше испытаниях с репрезентативньа выбором продуктов предлагаемого способа бьши следующими: Таблица 4
(скр (снр,
(СНг)2
(снр
л
(CH,) CH(CH,)CHz
(снр.
л
(СН) д (CHj)
(сн,) (снр,
енил
(СН,);, ССН,)г ил
(СН,)г
(CH) (СН,)
1,6
2,0
етил
Метил - - 2,9 1,7 II „ 1,9 А,2 4.6 .2 0,6 2,3
- 8,3
А 50 NA 10
А 25
1,5
Метил
етил NA 10
А 50
5,9
метил етил NA 10
NA 50
9,1
II
А 50
А 50
NA 10 NA 10
- -
0,5
5,3 II
10,7 1,2 II
7,8
А 50 NA 10
3,0
А 50
NA 10
II
«.
1,9
7,9 и - -
А 50 9,9 NA 10
Продолжение табл.4
7119261818
Приведенные выше результаты био- емому способу, обеспечивают преим щелогических испытаний показывают, что ства в сравнении с упомянутыми выше соединения, полученные по предпага- известными соединениями.
| Вейганд-Хильгетаг | |||
| Методы эксперимента в органической химии | |||
| М.-, , 1968, с | |||
| Дисковая паровая турбина | 1922 |
|
SU580A1 |
