(21) 4356966/23-04 1(22) 23.11.88
(31)4570/87; 3165/88
(32)24.11.87; 25.08.88
(33)СН
(46) 07.10.90. Бюл. № 37
(71)Ф.Хоффманн-Ля Рош унд Ко.АГ (СН)
(72)Андре Фурленмейер (СН), Кристиан Хубшверлен (pR) и Марк Монтавон (СН)
(53)547.869.1.07(088.8)
(56)Патент Швейцарии № 643558, кл, С 07 D 501/20, опублик. 1984.
Патент С1ЧА № 4427674, кл. 424-246, опублик. 1984.
Патент CUJA h 4614819, кл. 540-222, опублик. 1986.
(54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ ЦЕФАЛОСПОРИНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИМЕНШФК СОЛЕЙ С КИСЛОТАМИ
(57)Изобретение касается сложных эфиров цефалоспорина, в частности соединений общей ф-лы
RlNH-C(...H)-(.:(...H)-S-CH2 .
о сNс(:я2
R R5C CR5 CHR3-0-(
где R, - Н, тиенил-ацетил, 7C(0)-CR N-0-Rj при RT - фурил-2 или 2-амино- тиазолил-4 и Rj - низший алкил; R - Н или в соответствующем случае замещенный ацетокси-, карбамоилокси-, азидо- или 5-метил-2Н-тетразол-2-ил- группой метил; - Н, низший алкил; R Н, низшие алкил, галогеналкил, алкенил, алкоксикарбонил или 5-гало- генфурил-2 или (Rj+R) - низший алки- лен; R S- Н или низшие алкил или алкоксикарбонил; RgC(0)-ORj, -С(0)-R,o, -C(0)-NR,, или -Р(О)-() при R 3 - Н- или разветвленньй алкил с С до 10. в котором до двух метиле- новых групп могут быть замещены кислородом, или RJ алкенил или алкдие- нил с С до 10 каждый, С5-С7-цикло- алкил или.Су-С -циклоалкил-низший алкил, нитрофенил, тетрлгидропиранил или тетрагидропиранил-низший алкил; R ,0 - низший алкил; (R,) - низший алкилен; R,3 низший алкил, или при наличии основного заместителя их фармацевтически применимых солей с кислотами, которые могут быть использованы в медицине в качестве антимикробных веществ. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией этерк- фикации соответствующей кислоты соединением ф-лы R5CX-CR CR R J, где X - ОН или отщепляемая группа, R выше. При необходимости полученное соединение, где R, - Н, подвергают реакции с кислотой ф-лы R f4 - ОН, где Ry R, j кроме водорода, или полученный сложный эфир может быть переведен в фа1)макологически применимую соль с кислотой. Согласно данному способу . преимущественно получают (Е)-2-(изо- бyтoкcикapбoнил)-2-пeнтeнил-(6R, 7R)- 7- С(2)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(мето- ксиимино)ацетамидо3-3-(азидометил)- 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло 4,2,0 JOKT- 2-ен-2-карбоксилат. Новые соединения малотоксичны ( мг/кг). эф- .фективная доза 0,28 мг/кг (перораль- но) для указанного соединения. 3 з.п. ф-лы, 1 табл.
с «
сл
ел
со
00 00 X
см
Изобретение относится к способу получения но-вых сложных эфиров цефало- споринов- или их фармацевтически применимых солей с кислотами, которые но- гут найти применение .в медицине в качестве антимикробных препаратов.
Целью изобретения является получение новых антибиотиков цефалоспорино- вого ряда, которые обладают повьгаен- ной эффективностью вследствие способности расщепляться в физиологических условиях.
Пример 1. 1 г натриевой соли (6R, 7К)-7-Г(2)-2-(2-амино-4-тиазо- лил)-2-(метоксиимино)ацетамидо -3-ме- тил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло С,2,0 J окт-2-ен-2-карбоновой кислоты растворяют в 20 мл диметилформамида, охлаждают до и смешивают с 0,7 г этилового эфира бромметилакриловой кислоты. Через 2 ч добавляют к раствору 80 мл воды и экстрагируют 200 мл этилацетата. Органическую фазу трижды промывают водой порциями по 50 мл, высушивают над сульфатом магния и испаряют до объема 20 мл. При перемешивании добавляют 100 мп эфира, выпавший продукт отсасывают на фильтре и высушивают в вакууме при комнатной температуре. Получают 2-(этоксикарбо- нил)аллил-(611, 7R)-7- (7.)-2-(2-амино- 4-тиазолш1)-2-(метоксиимино)ацетамидо 3-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло С4, 2,0 окт-2-ен-2-карбсксилата в виде белого твердого тела (из смеси этилацетат/эфир).
Найдено, %: С 46,82; Н 4,64; N 13,50; S 12,38.
, (509,552)
Вычислено, %: С 47,14; Н 4,55; N 13,74; S 12,58.
2-(этоксикарбонил)аллил-(6R,7R)- .7-(г)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(ме-- токсиимино)ацетамидо -3- (5-метил-2Н тетраз,ол-2-ил)метил -8-оксо-5-тиа-1- азабицикло 4,2,0 окт-2-ен-2-карбокси лат получают в виде белого твердого вещества (из смеси этилацетат/эфир).
Найдено, %: 44,39; Н 4,45; . N 21,05; S 10,79.
Ci HjyNgOjS (591,62). , Вычислено, %: С 44,66; Н 4,26; N 21,31; S 10,84.
2-(Этоксикарбонил)arшил-(6R, 7R)- 3- (карбамоилокси)метил -7-С(г)-2-(2 фурил)-2-(метоксиимино)ацетамидо 3-8- оксо-5-тиа-1-азабицикло 4,2, 2-ен-2-карбоксилат в виде белого
твердого вещества (из смеси этилаце- тат/изопропиловый эфир)-.
Найдено, %: С 49,46; Н 4,80; N 10,24; S 5,84.
С2, (536,521).
Вычислено, %: С 49,25; Н 4,51; N 10,44; S 5,98.
Пример 2. 2г натриевой соли (6R, 7R)-7- (2)-2-(2-амино-4-тиазо- лил)-2-(метоксиимино)ацетамидо 3-3- метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло С4,2,0 окт-2-ен-2-карбоновой кислоты растворяют в 40 мл диметилформамида, охлаждают до 0°С и смешивают с 1,58 г (/-бромметилакриловой кислоты трет-бу- типовым эфиром. Через 5 ч к раствору добавляют 200 мл воды и экстрагируют 350 мл этилацетата. Органическую фазу трижды промывают водой порциями по 100 мл, высушивают над сульфатом магния и испаряют до объема 20 мл. При перемешивании добавляют 250 мл изо- пропилового эфира. Выпавший продукт отсасывают на фильтре и высушивают при комнатной температуре в вакууме. Получают 2-(трет-бутоксикарбонил)ал- лил-(6К, 7R)-7-(Z)-2-(2-aминo-4-тиa- золил)-2-(метоксиимино)ацетамидо J-3- метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло 4,2,0 окт-2-ен-2-карбоксилат в виде белого твердого вещества (из смеси этилаце- тат/изопропиловый эфир.) .
Найдено, %: С 48,78; Н 5,14; N 13,03; S 12,15.
(537,61) Вычислено, %: С 49,.15; И 5,06; N 13,03; S 11,93.
2-(трет-Бутоксикарбонил)аллил-(6R, 7R)-7- (г)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2- (метоксиимино)ацетамидо -3-(азидоме- тил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло 4,2,0 окт-2-ен-2-карбоксилат получают в виде бежевого твердого вещества (из сме ск этилацетат/изопропиловый эфир).
Найдено, %: С 45,87; Н 4,63; N 18,93; S 10,83.
C,H,;jNjO S (578,63)
Вычислено, %: С 45,67; ,52; N 19,36; S 11,08.
2-(трет-Бутоксикарбонил)аллил-(6R 7R)-7- (г)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2- (метоксиимино)ацетамидо 3- С(5-метил- 2Н-тетразол-2-ил)метил -8-оксо-5-тиа- 1-азабицикло 4,2,0 окт-2-ен-2-карбо- ксилат получают в виде белого твердого вещества (из сМеси зтилацетат/ /изопропиловый эфир).
Найдено, %: С 46,33| Н , 20,12; S 10,60. ,, NjO.S 2 (619,683).
15988
15
20
25
Вычислено, %: С 46,52; Н 4,72j N 20,39; S 10,35.5
2-(трет-Бутоксикарбонил) аллил (6R, 7К)-3-С(карбамоилокси)метил -7-Г(7)-2- (2-фурил)-2-(метоксиимино).а1 ;етамидоЗ- 8-оксо-5-тна-1-азабицикло Г4,2,0JoKT-2-1 Q ен-2-карбоксилат получают в виде белого твердого вещества (из смеси этил- ацетат /петролейный эфир).
Найдено, %: С 51, 19; Н 5,16j N 9,55; S 5,47.
(564,576) (0,25 моль этилацетата).
Вьтислено, %: С 51,06; Н 5,00: N 9,92; S 5,68.
Примерз. Раствор 2,5 ммоль соли щелочного металла активной в качестве антибиотика карбоновой кислотой из группы антибиотиков р-лактама в 20 мл сухого диметилформамида при охлаждении водой со льдом.раствором 2,7 ммоль соответствующего гапогенида в 2 мл сухого диметилформамида, охлаж- даюи{ую баню убирают и перемешивают полученный раствор в течение ночи приблизительно при , Раствор затем 30 разбавляют 100 мл этилацетата и трижды экстрагируют водой порциями по 50 мл и один раз - 50 мл раствора поваренной соли. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтру- ,5 ют и испаряют. Остаток быстро хромато- графируют через короткую колонку с сй- ликагелем, элюируют смесью этилаце- тат/гексан (8:2). Вьщеленные фракции соединяют и испаряют. Раствор остатка добавляют в 2 МП метиленхлорида, затем добавляют по каплям к 300 мл смеси этилацетата и гексана (1:1). Полуенные -кристаллы отфильтровывают и спаряют при пониженном давлении.
(Е)-2-(этоксикарбонил)-2-бутенил- (6R, 7К)-7-С(г)-2-(2-амино-4-тиазо- ил)-2-(метоксиимино)ацетамидо J-3-ме- ил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикЛо 4,2,0 кт-2-ен-2-карбоксилат получают в ви- е бесцветного твердого вещества (из етиленхлорида/эфира).
Найдено, %: с 47i-90: Н 4,97: 13,26; S 12,23. , 1 (523,55). Вычислено, %:. G 48,17; Н 4,81: 13,28; S 12,25.
(Е)-2-(трет-Бутоксикарбонил)-2-бу- енил-(бК, 7R)-7- (г)-2-(2-амино-4-.
40
45
50
55 к ка то эф
15
20
25
5
, - - 2-1 Q -
- 30 ,5
40
45
50
тиазолил)-2-(метоксиимино)ацетамндоJ- 3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабициклоГ4, 2,07окт-2-ен-2-карбоксштат получают в виде бесцветного твердого вещества,
Найдено, % : С 49,89; Н 5,39; N 12,60; S 12,69.
Cjs., (551,61).
Вычислено, %: С 50,08; Н 5,30; N 12,70; S 11,62.
(Е)-2(Изобутоксикарбонш1)-2-буте- нил-(бК, 7К)-7-(г)-2-(2-амкнр-4-тиа- золил)-2-(метоксиимино)ацетамидоJ-3- - мeтIiл-8-oкco-5-тиa-1-aзaбициклoГ4, 2, О окт-2-ен-2-карбокс1-шат в виде бесцветного твердого вещества (иэ смеси эфир/метиленхлорид).
Масс-спектр: протонированный молекулярный ион при т/е 552.
(Е)-2-(2-Этоксиэтокси)карбонил Т- 2-бутенил-(бК, 7R)-7-f(Z)-2-(2-aMHHO- 4 -тиазолил) -2- (метоксиимино) a e-rat-ai- доЗ-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабициклс) С4,2, -.2-ен-2-карбоксилат получают в виде бесцветного твердого вещества.
Найдено, %: С 48,37; Н 5,41; N 12,57; S 13,31.
(567,60). Вычислено, %: С 48,67; Н 5.15; N 12,34; S It,30.
(Е)-2-(КЗ)-2-Этйлгексилоксикарбо- нил бутенил-(6Я, 7R)-7-r(Z)2-(2-ами- но-4-тиазолил)-2-(метоксиимино)ацетамидо -3-метил-8-оксо-5-тиа-1-ззаби- цикло 4,2,0 Ькт-2-ен-2-карбоксилат получают в виде твердого вещества.
Масс-спектр: среди прочих пик при т/е 368.
(Е)-2- Г(RS)-2,3-Димeтoкcипpoпoк- си карбонил -2-бутенил-(6К, 7R)-7- , ()2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(метоксиимино) -ацетаьг.гдо }-8-оксо-5-тиа-1 -аэа- бицикло ;4,2,0 окт-2-ен-карбоксш1ат получают в виде бесцветного твердого вещества.
Н-айдено, %: С 48,00; Н 5,40j 11,40; S 10,38.
N
C..Hr;, N.O.S. (597,65).
N
.Il3,.,g0
Вычислено, %: С 48,23; Н 5,23; 11,72; S 10,73.
(Е)-2-Ацетил-2-бутенш1-(6К, 7R)-7- (г)-2-(2-амШ1о-4-тиазолил)-2-(мето- .- 5 ксиимино)ацетамидо -3-метил-8-оксо- 5-тиа-1-азабицикло С4,2,О окт-2-ен-2- карбоксилат получают в виде желтоватого твёрдого вещества (из смеси эфир/метиленхлорид).
%: С 48,80; Н 5,23;
Найдено, N .
(А93,53). Вычислено, %: С 48,67; Н 4,70; N 14,19.
(К8)-2-(Метоксикарбон ш)-2-цикло- гексен-1-ил-(6К, 7Ю-7-(2)-2-(2-ами- но-4-тиазолил)-2-(метоксиимино)ацет- амидо}-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза- бицикло 4,2,0 окт-2-ен-2-карбоксилат получают в виде бесцветного твердого вещества (rts смеси метилеихлорид/ /эфир).
Найдено,- %: С 49,35; Н 4,90; N 12,67.
, (535,60). Вычислено, %: С 49,34; Н 4,71; N 13,08.
1-Этш1-4-метш1 2-rtC(6R, 7R)-7- С(г)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(меток- сиимино)адетамидо -3-мр.тил-8-оксо-5- тиа-1 -азабшщкло 4,2,0 JoKT-2-енг 2-ил карбонил Метокси фумарат получают в виде бесцветного твердого вещества (из смеси метиленхлорид/эфир).
Масс-спектр: протонированный молекулярный ис)н при п/е 568.
1-Этш1-4-метил 2-tCCC(6R, 7R)-7- С(г)-2- (2-анино-4-тиазолил)-2-(мето- ксиимино)ацетамидо7-3-метил-8-оксо- 5-тиа-1-азабицикло 4,2,О окт-2-ен-2- ил карбонил окси}метил малеат получа- ют в виде бесцветного твердого ства (из смеси метнленхлорид/эфир).
Масс-спектр: протонированный молекулярный ион при т/е 568.
(Е)-2-(Зтоксикарбонил)-2-пентенш1- (6R, 7R)-7-(Z)-2-(2-aNmHo-4-Tna3o- лил)-2-(метоксиимино)ацетамидо -3-мв- тил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло 4,2,0 окт-2-ен-2-карбоксилат получают в виде бесцветного тв.ердого вещества (из эфира).
С 48,66; Н
Найдено, %: N 12,82; S 11,60. C,:,
(537,58) С 49,15;
5,15;
Н 5,06;
Вычислено, %: N 13,03; S 11,93.
2-(п-Нитрофеноксикарбонил)аллил- (6R, 7К)-7-Г(г)-2-(2-амино-4-тиазо- лил)-2-(метоксиимино)ацетамидо -З-ме тил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло С4,2,0 окт-2-ен-2 -карбоксилат получают в виде желтого твердого вещества.
ИК-спектр (КВг), см-- : 1778, 1739 1681 и 1615.
(К)-2-. С(Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил окси карбонил -2-reKcemui-(6R, 7R)-70
5
0
5
0
5
0
45
50
55
С(2)-2-(2-амино-4-тиазолш1)-2-(мето- ксиимино)ацетамидо -3-метш1-8-оксо- 5-тиа-1-азабицикло 4,2,0 окт-2-ен- 2-карбоксилат получают в виде бесцветного твердого вещества (из смеси метиленхлорид/гексан).
Масс-спектр: протонированный молекулярный ион при ш/е 608.
(Е)(Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил) окси карбонил -2-пентенил- (6R, 7R)-7- t.(Z) -2- ( 2-амино-4-тиазолил) -2- (мeт- oкcииминo)aцeтaмидo -3-мeтил-8-oкco-5- тиa- 1-азабицикло 4,2,0 окт-2-ен-2- карбоксилат получают в виде бесцветного твердого вещества (из смеси метиленхлорид/гексан) .
ИК-спектр (КВг), см- : 1781, 1715, 1683, 1619 и 1534.
(К)-2-(Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)- окси}карбонил -2-бутенил-(6К, 7R)-7- (г)-2-(2-амино-4-тиазолнл)-2-(мет.,оксиимино)ацетамидоЗ-8-оксо-5-тиа-1- азабицикло 4,2,ОЗокт-2-ен-2-карбокси- лат получают в виде бесцветного твердого вещества (из смеси этилацетат/ /гексан).
Масс-спектр: протонированный молекулярный ион при т/е 580.
(К)-2-(Изобутоксикарбонил)-2-пен- тeнил-(6R, 7Я)-7-С(г)-2-(2-амино-4- тиaзoлил)-2-(мeтoкcииминo)aцeтaмидoJ- 3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло С4,2,0 окт-2-ен-2-карбоксилат получа- ют в виде -бесцветного твердого вещества.
Масс-спектр: протонированный молекулярный ион при т/е 566.
(Е)-2-СС(Я8)-(Тетрагидро-2Н-пиран- 27-ил)метокси карбонил -2-reKcnDi-(6R, 7R)-7-(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2- (метоксиимино)ацетамидо -3-метил-8- оксо-5-тиа-1-азабицикло 4,2,0 Тгокт-2- ен-2-карбоксилат получают в виде бесцветного твердого вещества.
Масс-спектр: протонированный молекулярный ион при т/е 622.
(Е) -2- С (RS) -Teтpaг,щpo-2H-пиpaн- 2-ил метокси -карбонилj-2-бутенил- (6R, 7Я)-7-(Е)-2-(2-амино-4-тиазо- лил)-2-(метоксиимино)ацетамидо 3-3- метил-й-оксо-5-тиа-1-азабицикло- 4,2,0 окт-2-ен-2-карбоксилат получают в В1ще бесцветного твердого вещества (из смеси метиленхлорид/гексан) . .
Масс-спектр: дротонированный моле- кулярньй ион при ш/е 594.
to
N
N
20
25
35
N
1598880
(Е)-2-ГС(К8)-Тетрагидро-2Н-пиран- 2-ил}метокси -карбонилЗ-2-пентенил- (6R, 7К)-7-(7.)-2-(2-ашшо-4-тиазо- лил)-2-(метоксиимино)ацетамидоJ-3-ме- тил-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло- 4,2,0} окт-2-ен-2-карбоксилат получают в виде бесцветного твердого вещества (из гексана).
ИК-спектр (КВг), см-ч: 1781, 1718, 1662 и 1620.
(Е)-2- С(Циклогексилокси)карбонилЗ 2-бутенил-(6К, 7К)-7-(;(2)-2-(2-амино- 4-тиазолил)-2-(метоксиимино)ацетамидо -3-метил-8-оксо-5-тиа- 1 -азабицикло С4,2,0 окт-2-ен-2-карбоксилат получают в виде бесцветного твердого вещества (из смеси эфир/гексан).
Найдено, %: С,51,95; Н 5,96; 12,04.
is 577,64).
Вычислено, %:, С 51,98; Н 5,41; 12,12.
(Е)-2-(Изоцропоксикарбонил)-2-бу- тенил-(6К,7Ю-7-С(2)-2-(2-амино-4- . тиазолил)-2-(метоксиимино)ацетамидоJ- 3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло 4,2,О окт-2-ен-2-карбоксилат получают в виде бесцветного твердого вещет- ства (из смеси эфир/гексан) . зо
Масс-спектр: протонированный молекулярный ион при т/е 538.
(Е)-2-(Циклогексилметокси)карбо- нил -2-бутенил-(6К, 7R)-7-Г(г)-2-(2- амино-4-тиазолил)-2-(метоксиимино) ацетамидо}-3-метил-8-оксо-5-тиа-1- азабицикло Г4,2,0;/окт-2-ен-2-карбокси- лат получают в виде бесцветного твердого вер;ества (из смеси этилацетат/ /гексан).40
Масс-спектр: протонированный молекулярный ион при т/е 592.
(Е)-2-С С(3-Метил-2-бутенил)оксиJ карбонил }-2-бутенил(6К, 7R)-7- (Z)-2- (2-амино-4-тиазолил)-2-(метоксиимино) 45 ацетамидо7-3-метил-8-оксо-5-тиа-1- . азабицикло 4,2,0 окт-2-ен-2-карбокси- лат получают в виде бесцветного твердого вещества (из смеси эфир/пентан).
мо
ка ам ац би по ве
N
N
ли ме С 4 ют щес
N
7R) (ме окс енцвеэф
кул
сик С(Z кси тиа бок тве
т/е
7R) (ме окс
2-(ГТиперидинокарбонил)аллил-(6Я, 7R)-7-C(Z)-2-(2-aминo-4-тиaзoлил)-2- (метоксиимино)ацетамидо}-3-метил-8- оксо-5-тиа-1-азабицикло 4,2,Q Зокт-2вещества (из этип- 1779, 1724,
... ° 50 ен-2-карбоксилат получают в виде бесцветного твердого ацетата).
ИК-спектр .(КВг), см Ч 1677, 1610, 1535 и 1452.
(Е)-2-(ЭтоксикарбонШ1)-2-бутеНил- (6R, 7R)-7- (Z)-2(2-aминo-4-тиaзoлил)- 2-(мето ссиимино) ацетамидо -3-(ази- ;дометил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло 14.,2,0 окт-2-ен-2-карбоксштат полукулярный ион при т/е 564.
(Е)-2- LCC(E/Z)-3,7-Диметил-2,6-ок- тадиенил окси карбонил -2-бутенил-(6Я, 7R)-7-(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2- (метоксиимино)ацетамидо -3-метил-8- ,, оксо-5-тиа-1-азабицикло 4,2,0 окт-2- ен-2-карбоксилат получают в виде бесцветного твердого вещества (из смеси эфир/гексан).
to
0
N
98880
о
10
Шсс-спектр: протонированный ион молекулярный при т/е 632.
(Е)-3-(5-Бром-2-фурил)-2-(этокси- карбонил)(бЯ, 7К)-7- (Z)-2-(2- амино-4-тиазолил)-2-(метоксиимино) ацетамидо -3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло С,2,0Докт-2-ен-2-карб оксилат получают в виде бесцветного твердого вещества (из смеси эфир/гексан).
Найдено, %: С 44,31; Н 3,98; N 10,54; S 9,74; Вг 12,09.
C H BrNfOgS,; (654,47).
Вычислено, %: С 44,04; Н 3,70; N 10,70; S 9,80; Вг 12,21.
2-(Этоксикарбонил)-2,4-гексадиенил- (6R, 7R)-7-C:(Z)-2-(2-aминo-4-тиaзo- лил)-2-(метоксиимино)ацетамидо J-3- метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло С 4,2,01окт-2-ен-2-карбоксилат получают в виде бесцветного твердого ве- щества.
Найдено, %: С 49,95; Н 12,10.
5,33;
., (549,61).
N
Вычислено, %: С 50,26; Н 4,95; 12,74.
2-(Диметоксифосфинип)аллил-(6R,, 7R)-7-C(Z)-2-(2-амино-4-тиазолшт)-2- (метоксиимино)ацетам1що З-З-метил-З- оксо-5-тиа-1-азабицикло 1|4,2,03 окт-2- ен2-карбоксилат получают в виде бесцветного .твердого вещества (из смеси эфир/гексан).
Масс-спектр: протонированный моле- кулярньй ион при п/е 546.
(Е и/или Z)-4,4,4-TpKxnop-2-(3ToK- сикарбонил)-2-бутенил (6R, 7R)-7- С(Z)-2-(2-амино-4-тиазолка)-2(метоксиимино) ацетамидо}-3-метил-8-оксо-5 тиа-1 -азабшщкло 4,2,0 окт-2-ен-2 кар- боксилат получают в виде бесцветного твердого вещества.
Масс-спектр: молекулярный иои при т/е-626.
2-(ГТиперидинокарбонил)аллил-(6Я, 7R)-7-C(Z)-2-(2-aминo-4-тиaзoлил)-2- (метоксиимино)ацетамидо}-3-метил-8- оксо-5-тиа-1-азабицикло 4,2,Q Зокт-2ен-2-карбоксилат получают в виде бесцветного твердого ацетата).
вещества (из этип- 1779, 1724,
олучают в виде бес, см Ч 1452.
чают в виде бесцветного твердого вещества.
Найдено, %: С 44,83; Н 4,31; N 19,58; S 11,27.
C,,H,Nj07S2 (5.64,57)
Вычислено, %: С 44,67; Н 4,28; N 19,85; S 11,36.
(К)-2- С(Циклогексилметокси)карбо- нил -2-бутенил-(6К, 7R)-7-(Z)-2-(2- амино-4-тиазолил)-2-(метоксиимино) ацетамидо }-3-(азидометил)-8-оксо-5- тиа-1-азабицикло 4,2,ПЗокт-2-ен-2- карбоксилат получают в виде бесцветного твердого вещества (из смеси эфир/гексан).
ИК-спектр (КВг), см - 21Л4, 1788 1717, 1618 и 1532.
В результате обработки этого соединения 4,9 Н. соляной кислотой в . изопропаноле получают гидрохлорид (Е)-2- С(циклогексилметокси)карбонил 2-бутенил-(6Я, 7R)-7- (7.)-2-(2-амино 4-тиазолил)-2-(метоксиимино)ацетамидо -3-(азидометил)-8-оксо-5-тиа-1- . азаби1Щкло| 4,2,П окт-2-ен-2-карбокси лата в виде бесцветного твердого вещества (из. смеси изопропанол/гексан)
Найдено, %: С 46,28; Н 5,10; N 16.,54; С1 5,20; S 9,39.
C eHjiNaO S -HGl (669,17).
Вычислено, %: С 46,67; Н 4,97; N 16,75; С1 5,30; S 9,58.
,(E)-2-(изoбyтoкcикapбoнил)-2-пeн- тeншl-(6R, 7R)-7-(Z)-2-(2-aMHHo-4- тиазолил)-2- (метоксиимино) aцeтaмидoJ 3-(азн7хометил)-8-оксо-5-тиа-1-азаби- цикло14,2,О окт-2-ен-2-карбоксилат получают в виде желтоватого твердого вещества (из смеси эфир/гексан)
Масс-спектр: лротонированньй моле кулярный ион при т/е 607.
(Е)-2-(1 1зобутоксикарбрнил)-2-буте Hmi-(6R, 7R)-7-(Z)-2-(2-aминo-4-тиa золил)-2-(метоксиимино) ацетамидо,0-3- (азидометил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицик ло 4, 2,0 окт-2-ен-2-карбоксилат полу чают в виде бесцветного вещества..
Масс-спектр: протонированньй моле кулярный ион при тп/е 593.
(Е)-2- |Х2-Этоксиэтокси)карбонилJ- 2-6yTeHmi-(6R, 7R)-7-(г)-2-(2-амино 4-тиазолил)-2-(метоксиимино)-ацетами (азидометил)-8-оксо-5-тиа-1- азабицикло 4,2,ОЗокт-2-ен-2-карбокси лат .получают в виде бесцветного твер дого вещества.
Г асс-сцектр: протонированный моле кулярньй ион при т/е 609.
10
159888012
(Е)-2-(Этоксикарбонил)-2-бутенш1- (6R, 7R)-3-(aII;eтoкcимeтил)-8-oкco-7- С2-(3-тиенил)ацетамидо7-5-тиа-1-аза- 5 « ицикло 4,2, О окт-2-ен-2-карбоксилат получают в виде бесцветного твердого вещества с т.пл. (из смеси эфир/ /гексан).
Найдено, %: С 52,45; Н 4,85; N 5,44.
С,зИгв /5« 52 (522,56). Вычислено, %: С 52,86; Н 5,02; N 5,36.
Получают (Е)-2-(изобутоксикарбо- 5 нил)-2-пeнтeнил-(6R, 7R)-3-(aцeтoкcи- метил)-7-/:(г)-2-(2- мино-4-тиазолил)- 2-(метоксиимино)-ацетамидо -8-оксо-5тиа-1-азабицикло 4,2,03окт-2-ен-2- карбоксилат.
2Q Найдено, %: С 50,03; Н 5,66; N11,20.
(623,70). Вычислено, %: С 50,07; Н 5,33: N 11,23.
25 (Е)-2-(Изобутоксикарбонш1)-2-пен- TeHKn-(6R, 7R)-7-(Z)-2-(2-aминo-4- тиазолил)-2-(метоксиимино)ацетамидоJ- 8-оксо-5-тиа-1-азабигщкло 4,2,ОJOKT- 2-ен-2-карбоксилат получают в виде 30 бесцветного твердого вещества (из смеси метиленхлорид/эфир).
Найдено, %: С 49,85; Н 5,41; N 1,46.
CjjH jjNyO S (551,63).
Вычислено, %: С 50,08; Н 5,30; N 12,70. ,
(Е)-2-(изобутоксикарбонил)-2-пен- TeHmi-(6R, 7R)-3-C(кapбaмoилoкcи)мe- (2)-2-(2-фурил)-2-(метокси- .4Q имино)ацетамидо }-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло 4,2,0 окт-2-ен-2-карбокси- лат получают в виде бесцветного твердого вещества (из смеси метиленхло-рид/эфир).
45 , Найдено, %: С 52,67; Н 5,59; N 9,23.
(592,62). Вычислено, %: С 52,70; Н 5,44;
-N 9,45.
П р и м е р 4. 1 ммоль активной в качестве антибиотика карбоновой кислоты из группы антибиотиков типа - -лактама, 1 ммоль трифенилфосфина и 1,5 ммоль желаемого спирта растворяют в 5 мл диметилацетамида. Полученный раствор обрабатывают, добавляя по каплям растрор 1,03 ммоль диэтил- азодикарбоксилата в. диметилацетамиде. Перемешивают в течение 4 ч, разбавля 35
50
55
131598880
ют реакционную смесь 100 мл этилацетаN
та и пром1 гаают трижды водой порциями по 50 мл и дважды 10%-ным водным раст- всфом поваренной соли порциями по 50 мл. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и испаряют. Остаток затем хроматографиру- ют через силикагель, элюируя смесью этилацетат/гексан (4:1).
(RS)-2-(Этоксикарбонил)-1,3-диме- тил-2-бутенил-(6К, 7R)-7- C(Z)-2-(2- амино-А-тиазолил)-2-(метоксиимино) ацетамидо -3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза14
Найдено, %: С 46,87; И 5,78; N 15,14.
Cfg (459,95).
Вьгчислено, %: С 47,00; Н 5,70; N 15,23.
0,32 г гидрохлорида (Е)-2-(изобу- токсикарбоннл)-2-пентенил-(бК, 7R)-7- амино-3-ацидометил-8-оксо-5-тиа-1- азабицикло 4,2,0 окт-2-ен-2-карбокси- лата растворяют в 15 мл метиленхлори- да, после чего смешивают с 0,24 г S-(2-бензотиазолил)-2-амино-4-тиазол- глиоксилат-(Z) -О-метшшксима. Через
Изобретение касается сложных эфиров цефалоспорина, в частности соединений общей формулы @ , где R1 - H, тиенил-ацетил, -C(O)-CR7=N-O-R8 при R7 - фурил-2 или 2-аминотиазолил-4 и R8 -низший алкил
R2 - H или в соответствующем случае замещенный ацетокси-, карбамоилокси-, азидо- или 5-метил-2H-тетразол-2-ил- группой метил
R3 - H, низший алкил
R4 - H, низшие алкил, галогеналкил, алкенил, алкоксикарбонил или 5-галогенфурил-2 или (R3 + R4) - низший алкилен
R5 - H или низшие алкил или алкоксикарбонил
R6 - -C(O)-OR9, -C(O)-R10, -C(O)-NR11R12 или -P(O)- (OR13)2 при R9 - H- или разветвленный алкил с С до 10, в котором до двух метиленовых групп могут быть замещены кислородом, или R9 - алкенил или алкдиенил с С до 10 каждый, С5-С7-циклоалкил или С5-С7-циклоалкил - низший алкил, нитрофенил, тетрагидропиранил или тетрагидропиранил - низший алкил
R10 - низший алкил
(R11 + R12) - низший алкилен
R13 - низший алкил, или при наличии основного заместителя их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, которые могут быть использованы в медицине в качестве антимикробных веществ. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией этерификации соответствующей кислоты соединением формулы R3CX-CR6=CR4R5, где X - OH или отщепляемая группа, R3-R6 см. выше. При необходимости полученное соединение, где R1 - H, подвергают реакции с кислотой формулы R14 - OH, где R14=R1, кроме водорода, или полученный сложный эфир может быть переведен в фармакологически применимую соль с кислотой. Согласно данному способу преимущественно получают (E)-2-(изобутоксикарбонил)-2-пентенил(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(метоксиимино)ацетамидо]-3-(азидометил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-2-карбоксилат. Новые соединения малотоксичны (ЛД50 = 5000 мг/кг), эффективная доза 0,28 мг/кг (перорально) для указанного соединения. 3 з.п. ф-лы, 1 табл.
бицикло 4,2,0 окт-2-ен-2-карбоксилат 6ч реакционнут: смесь испаряют, остаполучают в виде бесцветного твердого вещества.
Масс-спектр: протонированный молекулярный ион при т/е 552.
(Я8)-2-(Этоксикарбонил)-1-метил- аплил) -(бЯ, 7Я)-7-С(7.)-2-(2-амино-4- тиазолил)-2-(метоксиимино)ацетамидоJ- 3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло 4,2,0 окт-2-ен-2-карбоксилат в виде
20
ток затем быстро хроматографируют через короткую колонку с силикагелем, элюируют смесью этилацетат/гексан (1:1) и затем этилацетатом. Вьщелен- ные фракции соединяют и испаряют. Остаток растворяют в 20 мп этштацета- та, после чего смешивают с 5 мл 4 н. соляной кислоты в этилацетате. Полученные кристаллы отсасывают на фильтбесцветного твердого вещества (из сме-25 ре и.перекристаллизавывают из изопро- си эфир/гексан).панола. Получают 0,2 г (Е)-2-(изобуМасс-спек.тр: протонированный моле- .кулярный ион при тп/е 524.
токсикарбонил)-2-пентенил-(6Я,, 7R)-7- C(Z)-2-(2-aминo-4-тиaзoлил)-2-(мeтG- кcииминo) ацетамидо -З-азидометил-8- оксо-5-тиа-1-азабицикло 4,2,0 окт-2- ен-2-карбоксилата.
Пример5. 0,51г (6R, 7R)-7- 30 амино-3-азидометил-8-оксо-5-тиа-1- азабициклсг 4., 2,0 oкт-2-eн-2-кapбoнo- вoй кислоты растворяют в 50 мл ацетона, после чего охлаждают до и смешивают с 0,29 мл дибутилмочевины. Через 15 мин этот раствор смешивают с 0,54 г изобутил-(г)-2-(бромметил)-2- пентеноата и перемешивают в течение ночи при 0°С. Затем раствор разбавляют 50 мл бутилового эфира уксусной 0 кислоты и кристаллы отфильтровывают на фильтре. Фильтрат смешивают с 30 мл поваренной соли и смесь отсасывают на фильтре. Органическую фазу
токсикарбонил)-2-пентенил-(6Я,, 7R)-7- C(Z)-2-(2-aминo-4-тиaзoлил)-2-(мeтG- кcииминo) ацетамидо -З-азидометил-8- оксо-5-тиа-1-азабицикло 4,2,0 окт-2- ен-2-карбоксилата.
Найдено, %: С 43,41; И 4,72; N16,0.
C.H oClNgO S (693,13)
Вычислено, %: С 44,82; Н 4,86; N 17,42. .
Получаемые новые сложные эфиры обладают ценными фармакологическими свойствами. Особенно пригодны они для энтерального, в частности перорально- го, введения для лечения болезней.
Пероральная антимикробная активность в соответствии с изобретением активных как антибиотики сложных эфи-
отделяют высушивают, фильтруют и ис- 45 Ров-карбоновьк кислот может быть докапаряют. Остаток быстро хроматографируют через короткую колонку с силикагелем, элюируя смесь этилацетат/гексан (6:4). Полученные фракции соединяют и испаряют. Остаток вносят в JQ 20 мл этилацетата и смешивают с 4 н. соляной кислотой в этилацетате. Через 24 ч при 0°С кристаллы отфильтровывают и высушивают при пониженном давлении. Получают 0,38 г гидрохлорида (Е)-2-(изобутоксикарбонил)-2-пенте- нил (6R, 7Я)-7-амино-3-азидометил-8- оксо-5-тиа-1-азабицикло 4,2,0 окт-2- ен-карбоксилата.
55
зана, например, опытом на животных. У белых мьш1ей весом 16-20 г вызывали экспериментальную септикемию тем, что подопытных животных внутрикишечно за- Рс1жали пробой разбавленной культуры опытного организма Escherichia coli 25922, которую выращивали в течение ночи. Задаваемзто дозу измеряли при этом так, чтоЬы доза бьша в 10-20 раз больше необходимой дозы для умерщвления необработанных опытных животных в течение 48 ч. Бактерии инъецирова-- ли в виде суспензии в бульоне культуры. Как для контрольных животных, так
0
ток затем быстро хроматографируют через короткую колонку с силикагелем, элюируют смесью этилацетат/гексан (1:1) и затем этилацетатом. Вьщелен- ные фракции соединяют и испаряют. Остаток растворяют в 20 мп этштацета- та, после чего смешивают с 5 мл 4 н. соляной кислоты в этилацетате. Полученные кристаллы отсасывают на фильттоксикарбонил)-2-пентенил-(6Я,, 7R)-7- C(Z)-2-(2-aминo-4-тиaзoлил)-2-(мeтG- кcииминo) ацетамидо -З-азидометил-8- оксо-5-тиа-1-азабицикло 4,2,0 окт-2- ен-2-карбоксилата.
Найдено, %: С 43,41; И 4,72; N16,0.
C.H oClNgO S (693,13)
Вычислено, %: С 44,82; Н 4,86; N 17,42. .
Получаемые новые сложные эфиры обладают ценными фармакологическими свойствами. Особенно пригодны они для энтерального, в частности перорально- го, введения для лечения болезней.
Пероральная антимикробная активность в соответствии с изобретением активных как антибиотики сложных эфи-
Ров-карбоновьк кислот может быть дока
зана, например, опытом на животных. У белых мьш1ей весом 16-20 г вызывали экспериментальную септикемию тем, что подопытных животных внутрикишечно за- Рс1жали пробой разбавленной культуры опытного организма Escherichia coli 25922, которую выращивали в течение ночи. Задаваемзто дозу измеряли при этом так, чтоЬы доза бьша в 10-20 раз больше необходимой дозы для умерщвления необработанных опытных животных в течение 48 ч. Бактерии инъецирова-- ли в виде суспензии в бульоне культуры. Как для контрольных животных, так
Продукты в соответствии с изобретением могут найти применение в качестве лекарственных препаратов,, например, в виде фармацевтических препаратов для энтерального введения. Продукты в соответствии с изобретением мож45
но вводить перорально, например, в виде таблеток, таблеток с оболочками, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий, или ректально, например, в виде свечей.
Пример 6. Получают желатино- вые капсули следующего состава, мг: (Е)-2-(Нзобутоксикарбонил)- 2-пентенил-(бК, 7R)-7-(Z)где R. (i:водород, тиенил-ацетил или остаток формулы
R7-C-CO
II
N I 0-R
в
где R, - фурил-2 или 2-аминотиазо- лил-4; низпжй ал кил;
R . 17
-водород или в соответствую- р;ем случае замер|енный ацето- КСИ-, карбамоилокси-, азидо- или 5-метил-2Н-тетразол-2-ил- группой метил; водород или НИ31ЧИЙ алкил;
10
t5
ший галогеналкил, низший ал- кенил, низший алкоксикарбо- нил или 5-галоген(Ъурил-2 или R и R вместе - низший ал- килен|
водород, низший алкил или низишй алкоксикарбонил; rpynna-COORg, -COR,, , -CONR R f2 или -PO(OR , неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий до 10 атомов углерода, в кото- ром до двух метиленовых групп .может быть замещено атомом кислорода, алкенил или алкди- енил, содержащие каждый до 10 атомов зтлерода, 7-ДИКло-25 алкил, С С- -диклоалкил- низший, алкил, нитрофенил, тетра- гидропиранил или тетрагидро- пиранил-низший алкил; - низший алкил;
Ю
,
- низший алкилен;
- низший алкил,
наличии основного заместитеармацевтически применимых сослотами отличающи й- , что соответствующую соедиормулы (I) карбоновую кислоту ируюТ соединением общей фор
X (II)
30
35
40
R R,
9888П 8 .
где X - гидрокси- или отщепляемая группа;
3 4
10
t5
25
Ю
30
35
40
Ri и R имеют указанные значения,
и при необходимости полученное соединение формулы (I), где R j водород, подвергают взаимодействию с карбоно- вой кислотой общей формулы R,-OH, где R имеет приведенные для R; значения, кроме водорода, и при необходимости полученньгй сложный эфир переводят в фармацевтически применимую соль с кислотой.
с соединением формулы (11), в которой X - гидроксильная группа.
Приори.тет по пунктам
