Способ получения 3-тиовинилцефалоспоринов или их солей с щелочными металлами или их аддитивных солей с азотсодержащими органическими основаниями Советский патент 1984 года по МПК C07D501/06 A61K31/546 C07D501/24 

|где Rf имеет указанные значения; Rj - сложноэфирная защитная груп па, такая как бензгидрил, и п О или 1, подвергают взаимодействию с кислотой общей формулы JJ. ReHN . Jr-Jl-cj-cjooH HI N-ОКг в виде син-изомера, где RJ - метил, винил, даанометил или з.ащитная группа, такая как тритил; Rrt - защитная группа, такая как тритил, или с ее реакционноспособным производным в среде инертного органиче.с кого растворителя в присутствии орга нического основания при температуре от -55 С до комнатной и полученный продукт, когда , переводят в продукт, где , восстановлением треххлористым фосфором, в полученном продукте удаляют группу, защищающую аминогруппу, и в случае необходимости удаляют группу, защищающую окси-и/или карбокси-группу, и вьщеляют целевой продукт в виде свободной кис лоты или ее соли с щелочным металлом или ее аддитивной соли с азотсодержащим органическим основанием. Приоритет по признакам 23.05.79 при ,3,4-тиадиазолил -2, свободный или замещенный в положении 5 метилом или ацетиламинометилом, тетразолил-5, замещенный в поло жении 1 метилом или оксиэтилом. 67 09.11.79при R4-1,3,4-тиaдиaзoлил-2, замещенный в положении 5 диметиламиноэтиломi тетразолил-5,замезенный в положении 1 ацетиламиноэтилом, 2-пиридил-1-оксид, 6-метил-З-пиридазинил-1-оксид или 5,6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил, замещенньй в положении 4 2-оксиэтилом, 2-метоксиэтилом, 2-ацетиламиноэтилом или аллилом. 17.01.80при R.-1-метил-2-карбметокси-1,2,4-триазолш1-5 или 5,6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил замещенный в положении 4 2оформилоксиэтилом, 2-ацетилоксиэтилсад, формилметилом, 2-метилтиоэтилом, 2-карбамоилоксиэтилом или 2-аминоацетилоксиэтилом. 21.05.80 при ,6-диоксо-1,4,5,6-. -тетрагидро-,2,4-триазин-З-ил, замещенный в положении 4 тиазолидин-2-илметилом группой общей формулы -СН, - СН, -R, где R. - карбметоксиамино-, метансульфонамнцо-, аминоацетамидо-, или метилуреидо-радикал, группой общей формулы -СНг - СН - Ry R6 где R -окси- и Rg-формил или оксиметил-радикал, или группой общей формулы -CHj - СН R, где R -оксиимино- или метоксииминорадикал в виде смеси син- и анти-изомеров.

Способ палучетм 3-тиовинилцефалоспоринов общей фсфнулы Н,Я $ .6, СОЯИт-f 1 . 4 « ЩоД-НуД- 5 - « dOOR, 0R, в виде син-изомеров, где RJ- 1,3,4-тиадиазолил-2, свободный или замещенный в положении 5 метилом, дианетиламинометилом или ацетипаьшноТ етнлом,, 1-метил-З-карбометоксн-1,2,4-триазолш1-5, тетразолил-5, замещенный.в положении , 1 метилом, оксиэтилом, формилметилом или ацетиламиноэтилом, 2-пиридил-1-оксид 6-метил-З-пиридазинш1-|-оксидили 5,6- -диoкco-1,4,5,6-тeтpaгидpo-t ,2,4-триазин-З-ил, замещенный в положении 4 2-оксипропилом, тиазолидин-2-нлметилом, группой общей формулы -СИ, - СН, - R, где Ri - ОКСИ-, формилокси-, метоксиметилтио-р ацетилаМино-, ацетилокси-, карбамоилокси-, карбметоксиамино-, аминоацеТИЛ-ОКСИ-, метансульфонамидоамнноцетамидо- или метилуреидо-радикал, группой общей формулы -CHj - СИ - Ry где .R окси- и R -формил- или оксиметил-радикал, или группой формулы В - CHj - СИ RTJ где R - оксиимино- или метоксиимкнорадикал в виде смеси . и анти-изомеров; Rj - атом водорода, метил, винил или цианометил; Rj - атом водорода или сложнозфир ная занятная группа, такая как бензгидрил, или их солей с щелочными металлами или их аддитивных солей с азотсодержа1ф{ми органическими основаниями отличающийся тем, что соединение общей формулы Д (у)п H«H-T-rS ( VтI . (lOORV

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно 3-тиовинилцефалоспоринов или их солей с щелочными металлами или их аддитивньк солей с азотсодержащими органическими основаниями, которые могут найти применение в качестве противобактериальных веществ в медицине.

Известен способ получения биологически активных 3-тиометилцефалоспоринов формулы

N.CH2-6-R СООА в виде син-иэомеров, где R - Cj-C ацил, 2-метил-1,3,4-тиадиазолил или 1-метилтетразолил; А - атом водорода или щелочного металла.или эквивалент органического амина, ацилированием 7-амино-З-тиометштцефалоспорина 2-(2-аминогиазолил-4) З-С -С алкоксииминоуксусной кислотой или ее реакционноспособным производньм в среде растворителя в присутствии основания при температуре от до комнатной с вьщеле кием целевого продукта в виде свобо ной кислоты или соответствующей соли l . Цель изобретения - получение новых соединений, распмряювях арсенал антибиотиков цефалоспоринового ряда Цель достигается основанным на известной реакции N-ацилирования 7-аминоцефалоспоринов способом полу чения 3-тиовинилцефалоспоринов формулы 1 У- - «1Х Хен-сн-ё-к, dOOR, в виде син-изомеров, где R,-1,3,4-тиадиазолил-2, свободный или замещенный в положении 5 метилом, диметиламинометилом или ацетиламинометилом, 1-метил-З-карбо метокси-1,2,4-триазолил-5, тетразол -5, замещенный в положении 1 метило оксиэтилом, формилметилом или ацетиламиноэтилом, 2-пиридил-1-оксид, 6-метил-З-пиридазинил-1-оксид или 5,6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4 -триазин-3-ил, замещенный в положении 4 2-оксипропилом, тиазолида1Н-2-илметилом, группой общей формулы -СН, - СН, - R4, где Е-л-окси-, формилокси-, метоксиметилтио-, ацетиламино-, ацетилокси карбамоилокси-, карбметоксиамино-, аминоацетилокси-, метансульфонамиДО-, аминоацетамидо- или метилуреидо-радикал, группой общей формулы cHj - CH - R где Rg-окси- и R -формил- или оксиметил-радикал, или группой формулы -СН, - СН R:, 674 где оксиимино- или метоксиимино-радикал в виде смеси сии- и анти-изомеров;R,, атом водорода, метил, винил или цианометил; атом водорода или сложно- эфирная защитная группа, такая как бензгидрил, или их солей с щелочными металлами или их аддитивных солей с азотсодержащими органическими основаниями, согласно которому соединение общей формулы Я HzN -r-fS 0 -NyJ- H KJH-$-Ri, сЮОКз где R( имеет указанные значения; RJ - сложноэфирная защитная группа, такая как бензгидрил, и или 1, подвергают взаимодействию с кислотой общей формулы Ж SeHN. TJL,dooHN-OR. в виде син-изомера, где RJ - метил, винил, цианометил, или защитная группа, такая как триRg - защитная группа, такая кик тритил, или с ее реакционноспособным производным, в среде инертного органического растворителя в присутствии органического основа1шя при температуре от до комнатной и полученный продукт, когда п 1, переводят в продукт, где п О, восстановлением треххлористым фосфором, в полученном продукте удаляют группу, защищающую аминогруппу, и в случае необходимости удаляют группу, защищающую окси-и/или карбокси-группу и вьщеляют це левой продукт в виде свободной кислоты или ее соли с щелочным металлом или ее аддитивной соли с азотсодержащим органическим основанием. Когда кислоту 2 используют в свободном виде, -гроцесс .проводят в среде такого органического растворителя, как диметилформамвд, ацетонитрил, тетрагидрофуран, метиленхлорид, или хлороформ, в присутствии агента конденсации, такого как карбо диимид (например, дициклогексилкарбо диимид), К,Н-карбонилдиимидазол или 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидРОХИНОЛИН. Удаление аминозащитных групп, например, тритильной, осуществляют путем обработки в кислотной среде. Желательно использовать трифторуксус ную кислоту, проводя процесс в: в температурном интервале 0-20 С, или использовать безводную либо водаую муравьиную кислоту, а также п-толуол сульфокислоту либо метансульфркислот в ацетоне или в ацетонитриле при тем пературе кипения с обратным холодиль ником реакционной смеси. В этих усло виях соединение общей формулы I может быть получено в форме трифтораце тата, сольвата с муравьиной кислотой м-сульфоната, или п-толуолсульфоната из которых аминная группа может быть высвобождена, например, нутем контак тирования с,ионообменной смолой или под действием органического основания. Удаление групп, защищающих карбок сильную группу, например, бензгидрил ной, .осуществляют путем обработки в кислотнойСреде в указанных уелоВИЯХ для удаления тритила, защищающего аминогруппу, причем в случае бензгидрипьной группы процесс можно осуществлять в.присутствии анизола. Удаление групп, защищающих оксим и/или гидроксил, например, тритильной, осуществляют путем гидролиза в кислой среде (ацидолиза), например, трифторуксусной кислотой, муравьиной кислотой, воднбй или неводной, или п-толуолсульфокислотой В случае использования реакодонно способного производного кислоты общей формулы JE может быть применен ее ангцдрид, смещанный ангидрид или реактивный сложный эфир.Можно также использовать тиоловьш сложньй эф№р кислоты общей формулы Ш или галоидангидрид. I В случае использования ангид- рида, смешанного ангидрида или галоидангидрида, который может быть получен in situ, осуществляют конденсацию в среде инертного органического растворителя, такого как простой эфир, например, тетрагидрофуран или диоксан, хлорированный растворитель, например хлороформ или метиленхлорид, амид, например диметилформамид или диметилацетамид, или кетон, например ацетон, или в смеси указанной растворителей, в присутствий акцептора кислоты, такого как эпоксисоединение, например окись пропилена, или такого как азотсодержащее органическое основание, например пиридин, диметиламинопиридин, N-метилфорфолин или триалкиламин (в частности триэтиламин), или в водноорганической среде в присутствии щелочного агента конденсации, такого как бикарбонат натрия, и этот процесс осуществляют при температуре в интервале от -40 С до комнатной, после чего при желании осуществляют восстановление S-окиси и при необходимости замену защитных групп атомами водорода. В случае использования в качестве реактивного сложного эфира кислоты общей формулы Ш ИЛИ ее сложного тиолового эфира ироцесс обычно осуществляют в присутствии триалкиламина (например, тризтилаш1на) в органическом растворителе, таком как диметил-: формамид,при темпеоатуре в интервале 6т до комнатной, после чего осуществляют восстановление, если это необходимо, образовавшейся S-окиси и затем замещение защитных групп атомами водорода. Данные соединения могут быть также превращены в соли щелочных металлов или в аддитивные соли, образуемые с азотистыми основаниями. Эти соли могут быть получены путем химического взаимодействия металлического основания щелочного металла, а№4ониевого основания ,или амина, с предложенными соединением, в соответствующем растворителе, таком как спирт, этиловый эфир или вода, или путем реакции обмена с солью органической кислоты. Образующая соль осаждается в некоторых случаях после выпаривания ее раствора и затем ее отделяют путем фильтрации, декантации или лиофилизаЦии. Новые соединения при желании могут быть подвергнуты очистке физическими способами, такими как кристаллизация или хромато/рафия. Новые производные цефалоспорина и их фармацевтически пригодные соли обладают антибактериальными свойствами. Они обладают значительным действием как в условиях in vivo, так и in vitro на грам-положительные и на грам-отрицательные бактерии. В условиях in vitro продукты общей формулы (t) проявляют активно действие при концентрации 0,5 15 мкг/см на штаммы стафилококков чувствительных к пенициллину (St. Aureus Smith), при концентрации в пределах 1-30 мкг/см на штаммы стафилококков, стойких к пенициллин ну.С (St. Aureus MBg), при концентрации 0,001-1 мкг/см на кишечную палочку (Escherichia coli, Souche Monod, штамм Monod) и при концентрации 0,06-30 мкг/см на возбудител пневмонии (Klebsieffa peumoniae). Кроме того, некоторые соединения проявляют активное действие при кон центрации 0,01-30 мкг/ см на Proteus morganii и при концентрации 0,1-30 мкг/см на Enterobacter acrogenes. В условиях in vivo продукты . общей формулы (Г) оказывают активно действие (как выявлено при испь1таниях на мышах) на стафилококки Aureus Smith (чувствительные к aetm циллин G) при дозе 0,2-15 мг/кг в день путем подкожной инъекции и на кишечную палочку (Эшерихяя, шта Monod) при дозе 0,001-10 мг/кг в день путем подкожной инъекции. Кроме того, доза LD.j продуктов общей формулы (J) находится в преде лах от 1,5 г/кг до значения, превьшающего 2,5 г/кг, при введении ышам подкожно. Доза LDygизвестного антиб отика цефалоспоринового ряда - цефа лексина 1,6-4,5 г/кг. В примерах 1-7 представлены продукты в соответствии с нoмeнк.aтypo в журнале Chemical Abstracts. Все указанные цефалоспориновые производные имеют стереохимическую конфигурацию, представляемую следую щей частичной конфигурацией: HN Пример 1. К охлажденному д 5 С раствору 7,81 г 2-син-метоксиим но-2-(2-тритиламкнотиазолил-4)-уксусной кислоты в 30 см метилеихлорида добавляют 1,90 г дициклогексип карбодиимида. Смесь перемешивают в течение 40 мин при , затем в течение 30 мин при 20°С и раствор фильтруют. К этому раствору, охлажденному до , добавляют раствор 4,32 г 7-амино-2-бензгидрилоксикарбонил-3 2-(2-метил-1,3,4-тиадиазолил-5)rтиoвинилJ-8-oкco-5-oкcид-5 иo-1-азабицикло-(4,2,0)-октена-2 (смесь конформацией Е и Z) в 25 см метиленхлорида с добавкой 1,25 см тризтиламина. Охлаждающую баню удаляют и смесь перемешивают в течение 1 ч 50 мин при . Затем этот раствор выпаривают в вакууме (20 мм рт.ст.) при 20 С, остаток растворяют в 300 см этилацетата, последовательно промывают трехкратно 100 см воды, 100 см 0,1 н.соляной кислоты, 100 см 1%-ного раствора бикарбоната натрия и двухкратно 100 см полунасыщенного водного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия и вьтаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.) при 20с. Остаток осаждают на 30 г силикагеля Merck (0,05-2 мм) и этот порошкообразный продукт загружают в колонку, наполненную 130 г силикагеля Merck (0,050,2 мм) (диаметр колонки 3 см, высота. 54 см). Элкирование осуществляют последовательно смесями циклоексан - этилацетат в объемном отношении 80-20 (500 см), в объемном отношении 60-40 (1000 см), в объемном отношении 40-60 (2000 см) и в объемном отношении 20-30 (3000 см), собирая фракции объемом 125 см. После выпаривания фракций 32-49 в вакууме (20 мм рт.ст.) при 20®С получают 3,2 г 2-бензгидрилоксикарбоНШ1-7- 2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолил-4) -ацетамидоТ (2-метил-1,3 ,4-тиадиазолил-5; -тиовинил -8-окс6-5-оксид-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2, син-изомер (смесь конфигураций Е и Z) в виде пены светло-коричневого цвета. Характеристические полосы ИК-спектра (СН Вг,), 3390, 1805, 1725, 1685, 1520, 1375, 1050, 940, 755, 740. - Спектр протонного ЯМР (350 Мгц, CDClj) 8 , ч/мли, (I, Гц), обнаруены следующие основные сигналы; 2,74 и 2,75 (2 сннглета, 3H-CH,)j ,09 (синглет, ЗИ, -NOCH,); 6,73

(синглет, 1Н, Н в положении 5 тиазопа).

К охлажденному до -10 С раствору 2,99 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7- 2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолил-4)-ацетамидо -3- 2-(2-метил-1 3,4-тиадиазолил-5)-тиовинил }-8-оксо-5-оксид-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2(син-изомер, смесь форм Е и Z) в 30 см метиленхлорида и 1,25 см диметилацетамида добавляют 0,54 см трихлорида фосфора и смесь перемешивают в течение 30 ми при этой температуре. Затем ее разбавляют 500 см этилацетата, прош.1вают последовательно двукратно 100см 2%-ного раствора бикарбоната натрия и двукратно 200 см полунасыщенного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и . вьшаривают в вакууме (20 мм рт.ст.) при 20с. Остаток осаждают .на 10 г силикагеля Merck (0,05-0,2 мм) и этот порошок загружают в хроматографическую .колонку,, наполненную 50 г силикагеля Merck (0,05-0,2 мм) (диаметр колонки 3 cttf высота 23 см). Элюиррвание осуществляют последовательно смесями циклогексан - этилацетат: 500 см (в объемном отношении 75-25), 750 см (в объемном отношеНИИ 50-50), 1000 см, (в объемном отношении 25-75), собирая фракции объемом 125 см. Фракции 9-14 выпаривают досуха в вакууме (20 мм рТ,ст при 20°С, в результате получают 1.55 г 2-бензгидрш1оксикарбонил-7- 2-метоксиимино-2-(2-тритипаминотиазолил-4)-ацетамидо -3- 2-(2-метил-1,3,4-тиадиазолил-5)-тиовинил -8-оксо-5-тйа-1- азабиЦикло (4,2,0)-октена-2 (син-изомер, смеси форм Е и Z) в виде пены желтого цвета.

Характеристические полосы ИК-спектра (СНВг ), 3400, 1790, 1720, .1685, 1515, .1370, 1045, 755 . 740.

Спектр протонного ЯМР (350 МГц, СВС1з 8 , ч/мпн, I, Гц) наблюдаются 1слеДующие основные сигналы: 2,77 (синглет, 3H-CHj)j 4,09 (синглет, ЗН, НОСНз), 6,77 (синглет, 1Н, Н в положении 5 тиазола).

1,47 г 2-бензгидрщ1оксикарбонил-7- 2-метоксиимино-2- (2-тритиламинотиазолил-4)-ацетамидо } (2-мегил-1,3,4-тиадиазолил-5)тиовинил -8-оксо-5-тиа-1-азабициКло(4,2,0)-октена-2, (син-изомер,смесь конфигураций Е и Z) растворяют в 8 см трифторуксусной кислоты и 0,15 см анизола. Смесь пере ; ешивают в течение 1 ч при и в течение 30 мин при , а затем при перемешивании вливают в 35 см диэтилового эфира. Фильтруют, высушивают, в результате получают 1 г (2-аминотиазолил -4-2-метоксииминоацетамидо -2-карбокси-3- 2-(2-метил-1,3,4-тиадиаз 1пил-5)-тиовинил -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2 (син-изомер, смесь конфигураций Е и Z) в виде трифторацетата. Rf 0,50 (хроматография на силикагеле, растворитель: смесь этилацетат - ацетон - уксусная кислота - вода в объемном отношении 50-20-10-10).

Характеристические полосы ИК-спектра (КВг), 3380, 3300, 1780, 1675, 1200, 1140, 1050, 945.

Спектр-протонного ЯМР (350 МГц, СБС|з,5 .в ч/млн, I, Гц).

Форма Е: 2,74 (синглет, ЗН, -CHj); 3,69 и 3,83 (2 дублеI 17, 2Н, -SCHj-);

та,

3,81 (синглет, ЗН, -ОСН.,); 5,23 (дублет, 4, 1Н, Н в 6); 5,82 (дублет, дублет, , и 10, 1Н, Н в 7); 6,85 (синглет, 1Н, Н в 5 тиазола); 7,16 и 7,32 (2 дублета, I г16, 2Н, -CH-CHS-); 9,75 (дублет, I 10, 1Н, -CONH-).

Форма Z: 3,88 и 3,92 (2 дублета, I 17, 2Н, -SCHj-); 6,91 (АВ предел, 2Н, ).

7-Амино-2-бензгидрШ1оксикарбонил-3 2-(2-метил -1,3,4-тиадиазолил-5)тиовинил -8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азаби1Щкло(4,2,0)-октен-2 (смесь Форм Е и Z) м.ожет быть получен следующим образом.

Смесь 7,67 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3- 2-(2-метш1-1,3 ,4-тиадиазолил-5)-тиовинил |-8-оксо- 5-окись-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (смесь форм Е и Z), 120 см ацетонитрила и 4,57 г п-толуолсульфокислоты (моногидрата) перемешивают в течение 16 ч при 20 Смесь разбавляют 300 см этилацетата, промывают 200 см расыщенного раствора бикарбоната натрия и трехкратно 200 см полунасыщенного

.раствора хлорида натрия, высушиваютнад сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт.с 11 при 20°С. В результате получается 4,32 г сырого 7-амино-2-бензгидрило сикарбонил-3- 2-(2-метил-1,3,4 тиадиазолил-5)-тиовинил -8-оксо-5-окис -5-тиа-1 -азабицикло(4,2,0) -октена-2 в виде Пены коричневого цвета, Rf 0,17 (хроматография на силикагеле, элюент: смесь дихлорэтан - метанол в объёмном отношении 85-25). 2-Бeнзгидpилoкcикapбoнил-7-тpet-бутоксикарбониламино-3- 2-(2-метил -1,3,4-тиадиазолил-5)тиовинил -8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октен-2 (смесь форм Е и Z) может быть получен следукицим образо Смесь 13,58 г 2-бензгидрилоксикарб.онил-7-трет-бутоксика.рбониламин -8-оксо-5-окись-3-(2-тозш1оксквинил -5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октеНа-2 (смесь форм Е и Z), 40 см диметилформамида, 0,13 см триметилхлорсилана, 2,91 г 2-метил-5-меркапто-1,3,4-тиадиазала и 3,85 см N-этил -N,N-диизoпpoпилaминa перемешивают при 20 С в атмосфере азота в течение 17 ч. Смесь разбавляют 500 см этилацетата, промывают последовател но четырехкратно 250 см воды, 250 см О,1 н.соляной кислоты, двукратно 250 см 2%-ного раствора бикарбоната натрия, 500 см воды и двукратно 250 см насьщенного водно го раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.) при 20 С. Остаток осаящают на 50 г силикагеля Merck (0,05-0,2 мм) и зтот порошок вводят в хроматографическую колонку, наполненную 200 г силикагеля Merck (0,050,2 мм)(диаметр колонки 4 см, высота 47 см). Элюиро,вание осуществляот смесями циклогексан-этилацетат в объемном отношении 80-20 (500 см), в объемном отношении 60-40 (2000см и в объемном отношении 40-60 (8000 см), собирая фракции объемом 125 см. Фракции 38-80 объединяют и выпаривают досуха при 20 С в вакууме (20 мм рт.ст.:). В результате полу чают 7,91 г 2-бензгидрилоксикарбонил -7-трет-бутоксикарбониламино-3- 2-(2-метшт-1,3,4-тиадиазолил-5)-тиовинил -8-оксо-5-окись-5-тиа-1 -азабицикло- (4, 2,0) -октена-2 (смесь форм Е и Z) в виде пены светло-коричневого цвета. 67 Характеристические полосы ИК-спек-рра (СНВГз), 3420, 1805, 1720, 1505, 1370, 1050, 940, 760, 745. Спектр протонного ЯМР (350 МГц, CDCjj, S , ч/млн, I, Гц). Форма Е: 1,5 (синглет, 9Н, (СНз)5-С-); 2,75 (синглет, ЗН, -СЧ,)j 3,30 и 4,15 (2 дублета, I 18, 2Н, -SCHj-); 4,55 (дублет, I 4,5, 1Н, Н в 6); 5,7-5,9 (мультиплет, 2Н, -CONH- и Н в 7); 6,97 (синглет, 1Н, -СООСН-); 7,15 (дублет, I 16, 1Н, ); 7,53 (дублет, 1 16, 1Н, CHS-). Форма Z: 1,5 (синглет, 9Н, (СНз)зС-); 2,74 (синглет, ЗН, -CHj); 3,45 и 4,11 (2 дублета, 1 18, 2Н, -SCHj-); 4,55 (дублет, 1 4,5, Щ, Н в 6); 5,7-6,9 (мультиплет, 2Н, -qONH- и Н в 7); 6,78 (дублет, 1 10, 1Н, ); 6,83 (дублет, I 10, Ш, CHS-); 6,95 (синглет, 1Н, -СООСН-). 2-Бензгщрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбонипамино-8-оксо-5-окись-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0) -октен-2 как смесь форм Е и Z может быть получен согласно примеру 2.. Пример 2.К охлажденному до раствору 2,89 г син-2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолшт-4).-уксусной кислоты в 10 см метиленхлорида добавляют 0,71 г дициклогексилкарбодиимида.Смесь перемешивают в течение 40 мин при 4с, а затем в течение 30 мин при .20°С, раствор фильтруют. К орфильтрованному раствору, охлажденному до , добавляют раствор 1,55 г 7-амино-2-бензгидрилоксикарбонип- 3-(1-метилтетразолил-5)тиовинил -8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (форма Z) в 13 см метиленхлорида с добавкой 0,46 см триэтиламина. Охлаждающую баню удаляют и смесь перемешивают в течение 1 ч 50 мин при 20 С. Затем смесь выпаривают в вакууме (20 мм рт.ст.) при 2(fc и остаток растворяют в 100 см этилацетата. Органическую Аазу промывают трехкратно 50 см воды. 50 см 0,05 н.соляной кислоты, 50 см 1%-ного раствора бикарбоната натрия и двукратно 50 см полунасьш1енного водного аствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха в вакууме (20 мм

рт.ст.) при 20с. Концентрат снова растворяют в 25 см смеси циклогексан-этилацетат в объемном отношении 10-90, этот раствор пропускают чере хроматографическую колонку, наполненную 300 г силикагеля Merck, частицы размером 0,04-0,06 мм (диаметр колонки 5 см, высота 33 см). Элюирование осуществляют 3 л смеси циклгексан - этилацетат в объемном отно шении 10-90 в атмосфере азота под давлением 0,4 бар, собирая фракции объемом 110 см. После выпаривания досуха и сушки фракций 9-17 получают 0,98 г 2-бензгидрилоксикарбоНШ1-7- 2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолил-4)-ацетамидо -3- 2-(1-метилтетразолил-5)-тиoвинJШ -8-oкco-5-oкиcь-5-тиa-1-aзaбициклo(4,2,0)-oктeнa-2 (син-изомер, форма Z) в виде пены желтого цвета.

Характеристические полосы GK-спера (CHBrj), 3380, 1805, 1725, 1680, 1515, 1050, 755, 740.

Спектр протонного ЯМР (350 Мгц, ., . i/MJiH., I, Гц); 3,81 (синглет, ЗН, - NCH,); з,89 и 4,01 (2 дублета, I 19, 2Н, ); 4,10 (синглет, ЗН, -OCH,); 4,66 (дублет, I «4, 1Н, Н в 6); 6,24 (дублет, дублет, 10, 1Н, Н в 7); 6,72 и 6,76 (2 дублета, 1, 10, 2Н,, ); 6,98 (синглет, 1Н, -СООСН-):, 6,72 (синглеГ, 1Н, Н в 5 тиазола)I 7,07 (синглет, 1Н, (С(Н5)зС-Ш).

К охлажденному до гЮ С раствору 0,93 г 2-бензгидрилоксйкарбонил-7-- 2-метоксии шно-2-(2-тритиламинотизолш1-4)-ацетамидо -3- 2-(1-метилтетразолил-5)-тиовиншЛ-8-ОКСО-5-окись-5-тиа-1-аза-бицикло(4,2,0)-октена (син-изомер формы Z) Ю с ыетиленхлорида и 0,39 см диметилацетамида добавляют 0,17 см трихлорида фосфора и осуществляют перемешивание в течение 45 мин при той же температуре. Смесь разбавляют 200 см этилацетата, промывают двукратно 30 см 2%-ного раствора бикарбоната натрия и двукратно 50 см насьпденного раствора хлорида натрия высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.)при 20 С.

Остаточный продукт вьшаривания осаждают на 5 г силикагеля Merck (размер частиц 0,05-0,02 мм), этот

порошок загружают в хроматографическую колонку, наполненную силикагелем Merck (в количестве 15 г, размер частиц 0,05-0,2 мм) (диаметр колонки 2 см, высота 8 см). Элюирование осуществляют последовательно 100 см смеси циклогексан - этилацетат в объемном соотношении 75-25, 250 см этой смеси в объемном соотношении 50-50 и 250 см этой смеси в объемном отношении 25-75, собирая фракции объемом 60 см. Фракции 3-7 выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.) при 25 С и в результате получают 0,74 г 2-бензгидрш1оксикарбонш1-7- 2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолил-4)-ацетамидоТ-З- 2-(1-метилтетразолил-5)-тиовинил -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4, 2,0)-октена-2 (син-изомер, форма Z) в виде пены желтого цвета.

Характеристические полосы ИК-спектра (СНВГз), см1: 3400, 1790, 1725, 1685, 1515, 1370, 1050, 755, 740.

Спектр протонного ЯМР (350 мГц, CDCI-jjS , млн.д., I, Гц); 3,56 и 3,69 (2 дублета, I 17,5, 2Н, -SCHj-); 3,81 (синглет,ЗН, ::;NCHj) 4,0 (синглет, ЗН, -ОСН); 5,13 (дублет, , 1Н, Н в 6); 5,99 (дублет, дублет, I 4 и 10, 1Н, Н в 7); 6,76 (АВ, I 11, 2Н, ); 6,9 (дублет, I 10, 1Н, -CONH-); 6,97 (синглет, 1Н, -СООрН-); 7,01 (синглет, 1Н, ()зСШ-).

0,67 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7- Г2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолил-4)-ацетамидо -3- 2-(1-мeтшlтeтpaзoлил-5)-тиoвинилJ-8-oкco-5-тиa- - 1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (син-изомер форма Z) растворяют в 3,6см трифторуксусной кислоты и 0,07 см анизола. Смесь перемешивают в течение 1 ч при 5 С, затем в течение 30 мин при и выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.) при 20 С. Остаток растворяют в 2 см трифторуксусной кислоты и раствор вливают в 10 см этилового эфира при перемешивании. После фильтрации и сушки получают 0,33 г (2-аминотиазолш1-4)-2-метоксииминоацетамидо1 -2карбокси-3- 2-( 1-метш1тетразолш1-5)тиовинилЛ -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)-октена-2 (син-изомер, форма Z) is виде трифторацетата.

,50 (хроматография на силикагеле, растворитель: смесь этилацетатацетон-уксусная кислота - вода в объемном отношении 50-20-10-10). Характеристические полосы ИК-спектра (КВг), 3300, 1785, 1675, 1180, 1140, 1050. Спектр протонного ЯМР (350МГц, DMSO d,,S , ч/млн, I, Гц): 3,8 и 3,85 (Ав, I 17,5, 2Н, ); 3 (синглет, ЗН, NCHj); 4,0 (синглет ЗН, -OCHj); 5,26 Сдублет, , 1Н, Н в 6); 5,85 (дублет, дублет, I 4 и 10, И в 7); 6,75 (дублет, I 11, 1Н, -GH CH-S-); 6,87 (синглет, 1Н, Н в 5 тиазола); 6,91 (дуб лет, 1 11, Ш, CH-S-); 9,34 (дуб лет, I 10, 1Н, -CONH-). 7-Амино-2-бензгидрш1оксикарбонил (1-метилтетразолил-5)-тиовинилП-8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октен-2 (форма Z) може быть получен следуклцим образом. Смесь 3,11 г 2-бензгидрилоксикар нил-7-трет-бутоксикарбониламино-З- 2-(1-метш1тетразолил-5)-тиовинил -8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (форма Z), 50 см ацетонитрила и 1,9 г моногидрата п-толуолсульфокислоты перемешивают в течение 16 ч при 25°С. Затем смес выпаривают в вакууме (20 мм рт.ст.) при 20 С, остаток перемешивают в присутствии 100 см этилацетата и 100 см 5%-ного раствора бикарбонат натрия. Раствор декантируют,.промывают 50 см 5%-пого,раствора бикарбоната натрия и двукратно 50 см полунасыщенного раствора хлорида натрия, высупшвают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досу в вакууме (20 мм рт.ст. при 20 С). В результате получают 1,55 г 7-амин -2-бензгидрилоксикарбонил-3- 2-(1-метш1тетразолил-5)-тиовинил -в-окс -5-окись-5-тиа-1-азабицикло С4,2,0)-октена-2 (форма Z) в виде пены коричневого цвета. Rf 0,21 (хроматография на сили кагепе, растворитель: смесь дихлорэтан - метанол в объемном отношении 85-15. о 2-Бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбонш1амино-3- 2-(1-метш тетразолил-5)-тиовинш -8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октен-2 (форма Z) может быть получен следующим образом. Смесь 5,44 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-8-оксо-5-окись-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (форма Z), 40 см диметилформамида, 1,88 г 1-метил-2-меркаптотетразола и 2,8 см N-зтил-N,N-диизопропиламина нагревают при 60 С в атмосфере азота с перемешиванием в течение 1 ч. Смесь разбавляют 250 см этилацетата, промывают последовательно трехкратно 100 см воды, 100 см 0,1 Н. соляной кислоты, двукратно 100 см 2%-ного раствора бикарбоната натрия и двукратно 100 см полунасьпденного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.) при 20®С. Остаток осаждают на 20 г силикагеля и загружают в хроматографическую колонку с 80 г силикагеля Merck (0,05-0,2 мм), диаметрколонки 3 см, высота 12 см. Элюирование осуществляют последовательно 250 см смеси циклогексан - зтилацетат (в объемном отношении 90-10), 500 см этой смеси (в объемном отношении 80-20),. 1000 см этой смеси в объемном отношении 70-30, 2000 см этой смеси в объемном отношении 60-40 и 2000 см этой смеси в объемном отношении 40-60, собирая фракции объемом 125 см. Фракции 34-45 объединяют и выпаривают досуха, в результате получают 3,44 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3- 2-(1-метилтетразолил-5)-тиовинилТ-8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (форма Z) в виде пены светло-коричневого цвета. Характеристические полосы ИК-спекта (СНВг,), , 1800, 1720, 1500, 1370, 1230, 1045, 740. Спектр протонного ЯМР (350 МГц, DCfj.S ч/млн, I , Гц): 1,48 (синглет, 9Н, (CHj),€-); 3,81 (синглет, ЗН, :;ЫСНз); 3,38 и 4,05 (2 дублета, I 18, 2Н, -SCHj.-); 4,58 (дублет, I 4,5, 1Н, Н в 6); 5,75 (дублет, 1 9, 1Н, -СОШ-); 5,85 (дублет, дублет, I 4,5 и 9, 1Н, Н в 7); 6,70 (дублет, I 9,5, 1Н, -CH CH-S-); 6,79 (дублет, I ,5, 1Н, -CHS-); 6,98 (синглет, 1Н, СООСН-). 2-Бензгидрилоксикарбонил-7-третбутоксикарбонш1амино-8-оксо-5-окись3-(2-тозилоксивинш1)-5-тиа-1-азабицикло(А,2,0)-октен-2 может быть полу чен следующим образом. В охлажденный до -10°С раствор 180, 56 г 2 бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбонш1амино-8-оксо-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабищ1кло(А,2,0)-октена-2 (или -3) (смесь форм Е и Z) в 1,4 л метиленхлорида добавляют по каплям в течение 2 ч раствор 55,22 г м-хлорнадбензойной кислоты концентрацией 85% в 600 см метиленхлорида. Смесь промывают 1,5 л 5%-ного раствора бикарбоната натрия и двукратно 1,5 л воды высушивают над сульфатом .натрия и выпаривают при 20С в вакууме (20 мм рт.ст.) до получения остаточного объема 300 см. Этот раствор v хроматографируют на колонке, заполненной 3 кг силикагеля , размер частиц 0,05-0,2 мм (диаметр колонки 9,2 см, высота 145 см). Элюирование осуществляют смесями циклогёксан - этилацетат последовательно: 15 л в объемном отношении 80-20, и 32 л в объемном отноп1е1ши 70-30, со|3ирая фракции объемом 600 см .Фрак1|ии 27 и 28объединяют и выпаривают досуха, в результате получают 5,56 г 2-бензгидрилоксик&рбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-8-оксо-5-окись -3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2. Характеристические полосы ИК-спектра (CRBr), см 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050, 1010, 730. Спектр протонного ЯМР (350 МГц, СССБз. ч/млн, I, Гц): 1,49 (синглет 9Н,.-С(СНз)э); 2,44 (синглет, ЗН, -СНз); 3,36 и 4,04 (2 дублета, I 9, 2Н, -SCHj-); 4,44 (дублет, I :4,5, 1Н, Н в 6); 5,73 (дублет, 1 9 1Н, -CONH); 5,81 (дублет, дублет, I 4,5 и 9, 1Н,,Н в 7); 6,42 (дублет, 1 7, 1Н, -CH OHOSO,j-); 6,46 (дублет, 1 7, 1Н, CHOSO,,-); 6,89 (синглет, 1Н, -СООСН-); 7,77 (дублет 1 9, ,2Н, Н в о-положении тозила). Из фракций 29-34 получают 26 г смеси продукта форм Z и Е. Из фракций 35-5 получают 43 г продукта формы Е.

Характеристические полосы ИК-спектра (СНВГз), см : 3420, 1800, 1720, 1505, 1.380, 1370, 1195, 1180, 1075, 55 935, 74-5.

Спектр протонного ЯМР (350 МГц, , S , в ч./млн, I, Гц): 1,48

над сульфатом натрия и выпаривают

в вакууме (20 мм рт.ст,) при

досуха . В

результате получают 121 г продукта, состоящего главным образом из сырого 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбокиламино-8-оксо(синглет,9Н,(СНз)зС-); 2,46 (синглет, ЗН, -СНз); 3,16 и 3,81 (2 дублета, I 18, 2Н, ); 4,46 (дублет, I 4,5, 1Н, Н в 6); 5,73 (дублет, 1 9, Ш, CONH-); 5,8 (дублет, дублет и 4,5, 1Н, Н в 7); 6,83 (дублет, I 13, 1Н, OSO,-); 6,83 (синглет, 1Н, -СООСН-); /,08 (дублет, I 13, 1Н, СН OSOj-); 7,73 (дублет, , 2Н, Н в о-положении тозила). 2-Бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-8-оксо-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октен-2 (смесь форм Е и Z) может быть получен следующим образом. К раствору 113,7 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-(2-диметш1аминовинш1) -8-оксо-5- тиа-1 -азабицнкло(4,2,0) октена-2 (форма Е) в 1 л тетрагидрофурана добавляют раствор 50 см муравьирой кислоты в 500 см воды. Этот гомогенный раствор перемешивают при 20°С в течение 20 мин, а затем его вьшарйвают до получения четвертой части его объема в вакууме (20 мм рт.ст.) при 20°С, Концентрат pacTBOpHfdT в 2 л зтилацетата, промывают двукратно 50 см 5%-ного раствора бикарбоната натрия, двукратно 500 см воды и двукратно 500 см насыщенного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.). В результате получают 1.12,4 г сырого продукта, который подвергают обработке в растворе 250 см безводного пиридина при 5 С хлористым тозилом (57,2 г). После обработки в течение 30 при 5 С и в течение 1 Ч при раствор вливают в 1 л смеси вода колотый лед. Водную фазу отделяют и промывают нерастворимые вещества 300 см дистиллированной воды. Получаемый пастообразный продукт растворяют в 200 см этилацетата, промывают двукратно 750 см 1 н. соляной ктслоты, двукратно 750 см 5%-ного раствора бикарбоната натрия и четырехкратно 670 см воды, высушивают -3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азаб цикло(4,2,0)-октена-2 (смеси форм Е и Z) в виде пены коричневого цвета. 2-Бензгйдрилоксикарбонил-7-трет -бутоксикарбониламино-3-(2-диметил аминовинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабици ло(4,2,0)-октен-2 (форма Е) может быть получен следующим образом. 90,5 г 2-бензгидрилоксикярбонил -7-тpeт-бyтoкcикapбoнилaминo-3-мeти -8-oкco-5-тиa-1-aзaбициклo(4 ,2,0)-октена-2 растворяют в 400 см без ного N,N-димeтилфopмaмидa. Получен Мьй раствор нагревают при 80 С в атмосфере азота. Быстро добавляют раствор 36,1 г бис-диметиламино-тр -бутоксиметана в 60 см безводного Ы,Н-диметилформамида, предварительно нагретого до . Реакционную смесь вьщерживают при 80 С в течение 5 мин, а затем вливают в 3 л этилацетата. После добавления 1 л дистиллированной воды органическую фазу, декантируют, промывают четырех кратно 1 л дистиллированной воды, высушивают над сульфатом натрия и фильтруют в присутствии активированного угля. Раствор выпаривают до суха в вакууме (20 мм рт.ст.) при 30 С, в результате получают 101 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-(2гдиметиламин винил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (форма Е) в виде пены оранжевого цвета. Rf 0,29 (хроматография на силикагеле, элюент: смесь циклогексан-этилацетат в объемном отношении 50-50). . 2-Бензгидрилоксикарбонш1-7-трет-бутоксикарбониламино-3-метШ1-8 окс-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октен-2 может быть получен следующим обраК раствору 188,6 г 7-трет-бутоксикарбониламино-2-карбокси-3-метилоксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-окте на-2 в 2100 см ацетонитрила добавл по каплям в течение 45 мин при «2530°С раствор 116,5 г дифенйлдиазометана в 800 см ацетонитрила. Реак ционную смесь перемешивают в течени 16 ч при , затем вьшаривают дос ха в вакууме (20 мм рт.ст.) при 40°С. Остаток снова растворяют в 2л этилацетата, раствор промывают 700 см 2 н. соляной кислоты, затем 700 см насьпценного раствора бикарбоната натрия и 700 см водного раствора хлорида натрия. Данный раствор высушивают над сульфатом натрия, подвергают обработке активированньш углем и фильтруют, а затем вьшаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.) при 40 С. Остаток растворяют в 600 см этилацетата при температуре кипения. Образующиеся кристаллы .отделяют путем фильтрации, промывают трехкратно 250 см диэтилового эфира и высушивают. В результате получают 191 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 в виде белых кристаллов (т.пл. 179 С). Вьтаривая маточные растворы до остаточного объема 500 см, получают вторую фракцию продукта (32,6 г, т.пл. 178°С). 7-трет-Бутоксикарбониламино-2-карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа--1-азабицикло(4,2,0)-октен-2 может быть получен следуюпщм образом. 371 г 7-амино 2-карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 растворяют в растворе 307 г бикарбоната натрия в смеси 2 л дистиллированной воды и 2 л диоксана. Добавляют в течение 10 мин раствор 421 л трет-бутилкарбоната в 2 л диоксана. Реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч при -25 С. Полученную суспензию выпаривают в вакууме (20 мм рт.ст.) при до остаточного объема примерно 2л, затем разбавляют 1 л этилацетата и 2 л дистиллированной воды. Водную фазу декантируют, промывают 500 см зтилацетата и подкисляют до рН 2 путем добавления 6 н. соляной кислоты в присутствии 1500 см этилацетата. Водную фазу экстрагируют двукратно 1 л этилацетата. Соединенные органические фазы промывают двукратно 250 см насьш1енного раствора хлорида натрия и высушивают над сульфатом натрия. После фильтрации растворитель вьшаривают в вакууме (20 мм рт.ст.) при 50 С. Получают 486 г 7-трет-бутоксикарбониламино-2-карбокси-З-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 в виде желтых кристаллов (т.пл. , плавление с разложением) . ПримерЗ. К охлажденному до раствору 36,59 г син-2-меток21сиимино-2-(2-тритиламинотиазблил-4)-уксусиой кислоты в 135 см метиленхлорида добавляют 8,90 г дициклогексилкарбодиимида. После перемешивания в течение 40 мин при 4 С и в течение 30 мин при 20 С раствор фильтруют. К отфильтрованному раствору охлажденному до , добавляют при перемепшвании раствор 19,59 г 7-амино-2-бензгидрилоксикарбонш1-3- 2-(1-метш1тетразолил-5) -тиовинш1 -8-оксо -5-окись-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-ок1ена-2 (форма Е) в 165 см метиле хлорида с добавкой 5,8 см триэтиламина. Охлаждающую баню удаляют и перемешивание продолжают в течение 1,5 ч. Затем смесь выпаривают при 20 мм рт.ст. при 20°С, остаток растворяют в 1 л этилацетата, промывают последовательно двукратно 500 см воды, 500 см соляной кислоты (OjlH двукратно 250 см 2%-ного раствора бикарбоната натрия, затем двукратно 500 см полунасыщенного раствора хло рида натрия, высушивают над сульфатом натрия и вьшаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.) при . Остаток осаждают на 100. силикагеля Merck, размер частиц 0,05-0,2 мм, этот порошок загружают в хроматографическую колонку, заполненную 700 г силикагеля Merck, размер частиц 0,05-0,2 мм,(диаметр колонки 6 см, высота 61 см). Элюирование осуществляют последовательно 1,5 л смеси циклогексан - этилацетат в объемном отношении 80-20, 1,5 л этой смеси в объемном отношении 70-30, 3л этой смеси в объемном отношении 60-40, 3 л этой смеси в объемном отношении 50-50, 6 л этой смеси в объемном отношении 40-60 и 7,5 л этой смеси в объемном отношении 3070, собирая фракции объемом 600 см После вьшаривания досуха при в вакууме (20 мм рт.ст.) фракций 27-37 и их сушки Получают 15,52 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7- 2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолил-4)-ацетамидо -3- (1 -метилтетразолил-5) тиовинил -:8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (син-изомер, форма Е). Характеристические полосы ИК-спек-,, . (СНВг,), 3390, 1805, Г/25, 1685, 1520, 1375, 1210, 1050, 945, 755, 740. 67 Спектр протонного ЯМР (3.50 Мгц, 8, ч./млн.. 1, Гц): 3,28 и 4,06 (2 дублета, J 17,5j 2Н, ); 3,91 (синглет, ЗН, INCHj); 4,06 (синглет, ЗН, -ОСНз); 4,60 (дублет, J 4, 1Н, Н в 6); 6,14 (дублет, дублет, J 4 и 10, 1Н, Н в 7); 6,71 (синглет, 1Н, Н в 5 тиазола); 6,94 (синглет, 1Н, -СООСН-); 6,99 (дублет, J 16, 1Н, ); 7,56 (дублет, J 16, 1Н, CHS-). К охлажденному до раствору 15,17 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7.,(метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолил-4)-aцeтaмидoJ-3- 2-(1-метилтeтpaзoлил-5)-тиoвинилJ-8-oкco-5-окись-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (син-изомерд форма Е) в 160 см метиленхлорида и 6,4 см диметилацетамида добавляют 2,8 см трихлорида фосфора и перемешивают в течение 1 ч при той же температуре. Смесь выпаривают до остаточного объема примерно 20 см (при 20 С и 25 мм рт.ст.), разбавляют 1 л этилацетата и последовательно промывают двукратно 500 см- 5%-ного раствора бикарбоната натрия и двукратно 500 смполунасьщенного раствора хлорида натрия. После сушки над сульфатом натрия и фильтрации выпаривают в вакууме (20 мм рт.ст.) при 20 С. Остаток осаждают на 50 г силикагеля Merck, размер частиц 0,05-0,2 мм, полученный порошок вводят в хроматографическую колонку, заполненную 250 г силикагеля Merck (0,05-0,2 мм) (диаметр колонки 6 см, высота 37 см). Элюирование осуществляют последовательно 1 л смеси циклогексан - этилацетат в объемном отношении 75-25, 2 л этой смеси в объемном отношении 50-50 и 2 л этой смеси в объемном отношении 27-75, собирая фракции объемом 600 см . После выпаривания фракций 4-6 при 25 С в вакууме (20 мм рт.ст.) получают 9,8 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7- 2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолил-4)-ацетамидоД (1-метилтетразолил-5)-тиовинил -8-оксо-5-тиа-I-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (син-изомер, форма Е) 3 виде пены желтого цвета. Характеристические полосы ИК-спектра (СНЕг), см 3390, 1785, -- -- 1370, 1720, 1680, 1515, 1040, 940, 760, 735.

Спектр протонного ЯМР (350 МГц, jCDCI jS, ч/млн,.I в Гц: 3,60 и 3,70 (Ав, , 2Н, -SCHj-); 3,95 (синглет, ЗН, NCHj); 4, 10 (сингдет, ЗН, -OCHj); 5,10 (дублет, J 4, 1Н, Н в 6); 5,95 (дублет, дублет, J 4 и 10, 1Н, Н в 7);. 6,72 (синглет, 1Н, Н в 5 тиазола); .6,95 (синглет, 1Н, -СООСИ-); 7,02 (дублет, J 16, ); 7,04 (дублет, J 10, 1Н, -CONH-); 7,05 (синглет, 1Н, -NH-); 7,37 (, J 16, CHS-).

9,32 г 2-бензгидрш1оксикарбонил-7- 2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолш1-4) -ацетамидо} -3- i2-( 1 -метилтетразолил-5) -тирвинил -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4.2,0)-октена-2 (син-изомер, форма Е) растворяют в 50 см фторуксусной кислотй и 1 см анизола. Смесь перемешивают в течение 1 ч при 4 С и в течение.30 мин при , затем выпаривают при 20 С в вакууме (0,05 мм рт.ст.). Концентрат растворяют двукратно в 200 см- этилацетата, выпаривая растворитель после каждого растворенияпри 20 С в вакууме (20 мм рт.ст.). Остаток растирают, смешивая с 100 см диэтнлового эфира. После фильтрации и сушки получают 4,87 г твердого вещества кремового цвета, содержащего 80% необходимого продукта и 20% продукта в виде N-тритилового производного (согласно спектру ЯМР). Этот твердый продукт растворяют в 35 см фторуксусной кислоты, образующийся раствор вливают в 175 см диэтилового эфира. После фильтрации и сушки получают 4,57 г (2-аминотиазолш1-4)-2-метоксииминоацетамидо -2-карбокси-3- 2-(1-метш1Т тразолш1-5)-тиовинил -8-оксо-5-тиа 1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (син-изомер, форма Е) в форме трифторацетата

Rf 0,49 (хроматография на силикагеле, растворитель: этилацетат-ацетон-укс.усная кислота - вода в объемном отношении 50-20-10-10).

Характеристические полосы И1{,-спек ра (КВг), см: 3320, 1780, 1675, 1200, 1140, 1040, 950.

Спектр протонного ЯМР (350 МГц, DMSO dg, S, ч/мпн. J,Гц): 3,66 и 3,86 (2 дублета, J 17, 2Н, -SCH.j-) 3,90 (синглет, ЗН, ЫСНэ); 4,0 (синглет, ЗН, -OCHj); 5,20 (дублет, J 4, 1Н, Н в 6); 5,80 (дублет.

дублет, J 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,83 (синглет, 1Н, Н в 5 тиазола); 7,0 (дублет,;J 16, 1Н, -CHECKS-); 7,1 (дублет, j 16, 1Н, CHS-); 9,7 (дублет, J 9, 1Н, -CONH-).

7-Амино-2-бензгидрилоксикарбонил-3- 2-(1-метилтетразолил-5)-тиовйнил -3-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло(4,,2,0)-октен-2 (форма Е) может быть получен следукяцим образом.

Смесь 34,87 г 2-бензгидрилоксикзрбонш1-7-трет-бутоксикарбониламино-3- 2-( 1 -медилтетразолил-5) -тиовинил -8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицнкло(4,2,0)-октена-2 (форма Е), 560 см ацетонитрила и 21,31 г моногидрата п-толуолсульфокислоты перемешивают в течение 16 ч при 25 С. Затем смесь выпаривают при 20с в вакууме (20 мм рт.ст.), остаток растворяют в 1 л этилацетата. Раствор нейтрализуют путем добавления 500 см 5%-ного раствора бикарбоната натрия, декантируют, промывайт трехкратно 500 см полунасьш(енного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст. при 20 С. В результате получают 19,59 г сьфого 7-амино-2-бензгидрШ1оксикарбонил-3- 2-(1-метилтетразолил-5)-тиовинилТ-8-оксо-5-окись-5 -тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (форма Е) в виде пены коричневого цвета.

R 0,27 (хроматография на силикагеле, растворитель: смесь дихлорэтан-метанол в объемном отношении 8.5-15).

2-Бензгидрилоксикарбоннл-7-трет-бутоксикарбониламино-3- 2-(1-метилтетразолил-5)тиовинил -8-оксо-5-окис-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октен-2 (форма.Е) может быть получен следующим образом.

Смесь 40,73 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-8-оксо-5-окись-3-(2-тозш1оксивинип)-5-тиа-1-азаби1Д1кло(4,2,0)-октена-2 (форма Е), 200 см диметнлформамвда, 13,94 см 1-метш1-5-меркаптотетразола и 20,9 см Н-этил-К,Ы-диизопропиламина нагрдвают при 60с при одновременном перемешивании в атмосфере азота в течение 1,5 ч. Затем смесь разбавляют 2 л этнлацетата, промывают последовательно трехкратно 1 л воды, затем 1 л 0,1 н.

Соляной кислоты, 1 л 1%-ного раствора бикарбоната натрия и двукратно 1 л полунасьпденного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при 30°С в вакууме (20 мм рт.ст.).. В результате получают 35,7 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-З- 2-( 1-метилметразолил-5) -тиовинил -8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло(А,2,0)-октена-2 (форма Е) в виде пены коричневого цвета.

Характеристические полосы ИК-спектра (CHBrj), см 3410, 1800, 1715, 1505, 1370, 1050, 945, 760, 745.

Спектр протонного ЯМР (350 МГц, СВСБз,8 , в ч/мпн. J, Гц): 1,47 (синглет, 9Н, (СН),€-); 3,32 и 4,15 (2 дублета, J 17,5, 2Н, -SCHj-); 3,94 (синглет, ЗН, НСНз); 4,56 (дублет, J 4, 1Н, Н в 6); 5,72 (дублет, J 10, 1Н, -CONH-); 5,83 (дублет, дублет,, 1Н, Н в 7); 6,97 (синглет, 1Н,. -С009Н-); 7,05 (дублет, J 16, 1Н, ); 7,58 (дублет, J 16, 1Н, CHS-).

2-Бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-8-оксо-5-окись-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабиЬйкло(4,2,0)-октен-2 (форма Е) может рыть получен по примеру 2.

Пример 4. Осуществляют конденсацию 8 г 2-метоксиимино-2-(2-три

тиламинотиазолил-4)-уксусной кислоты (син-изомера) с 9,43 г 7-амино-2-бензгйдрилоксикарбонил-8-оксо-5-окись-3- 2-(1,3,4-тиадиазолил-2-тио-винил 5-тиа-5-аза-1-бицикло(4,2,0)-октена 2 (форма Е) в присутствии 4,12 г Н,Ы-дициклогексилкарбодиимида в 150 см метиленхлорида. После хро. матографического разделения образующегося продукта конденсации по силикагеле (элюент; смесь циклогексен-этилацетат в объемном отношении 30-70) получают 6,7 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7- 2-(мeтoкcииминo-2-(2-тpитилaминoтиaзoлил-4)-aцeтaмидoJ-8-оксо-5-окись-3- 2-(1,3,4-тиадиазоЛШ1-2)-тиовинил --5-тиа-1-aзaбициклo(4,2,0)-oктeнa-2, (син-изомер, форма Е) в виде твердого вещества- оранжевого цвета.

Характеристические полосы ИК-спекра (СНВг,), см 3380, 1800, 1725.

1680, 1595, 1580, 1515, 1495, 1450, 1210, 1050, 940, 750.

Спектр-протонного ЯМР (350 МГр, CDClj,8 , ч/млн., J, Гц): 3,31 и 4,09 (2 дублета, J 18, 2Н, -ЗСНг-) 4,08 (синглет, ЗН, -ОСН,); 4,63 (дублет, J 4, Ш, Н в 6); 6,18 (дублет, дублет, J 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,72 (синглет, 1Н, Н тиазола)| 6,97 (синглет, 1Н, -СООСН-); 7.10 (синглет, 1H,.-NHC(CgH)j); 7,57 (дублет, J 14, 1Н, CHS-); 9,05 (синглет, 1Н,Н тиадиазола).

2-Бензгидрилоксикарбонил-7- 2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолил-4)-ацетамидо -8-оксо-5-окись-3- 2-(1,3,4-тиадиазолил-2-тио)-виншт -5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октен-2 (син-изомер, форма Е) в количестве 6,7 г восстанавливают 1,21 см трихлорида фосфора в 100 см метиленхлорида в присутствии 2,78 см диметилацетамида в условиях примера 3. После хроматографического разделения .продукта восстановления на силикагеле (элюент: смесь циклогексан-этилацетат в объемном отношении 30-70) получают 5,05 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7- 2-метоксиймино-2-(2-тритш1а1чинотиазолил-4)-ацетамидо} -8-оксо-3- 2-(1,3,4-тиадиазолил-2-тио)-виншу -5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (син-изомер, форма Е) в виде твердого вещества оранжевого цвета.

Характеристические полосы ИК-спекра (СНСГз)-, 3400, 2820, 1790, 1725, 1685, 1495, 1450, 1040, 940.

Спектр протонного ЯМР (350 МГц, ,8 , ч/млн. J, Гц): 3,59 и 3,70 (2 дублета, J 18, 2Н, S - СН,-); 4,07 (синглет, ЗН, -ОСИ,); 5,11 (дублет, J 4, 1Н, Н в 6); 5,96 (дублет, дублет, , 1Н, Нв7); 6,74 (синглет, 1Н, Н тиазола); 6,98 (синглет, 1Н, -СОО СНс ); 7,04 (синглет, 1Н, -NHC (); 9.0 (синглет, 1Н, Г тиадиазола).

В условиях примера 5 осуществляют обработку 4,9 г 2-бензгидрилокскарбонил-7- 2 метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолил-4)-ацетамидо -8-оксо-3-(1,3,4-тиaдиaзoJlил-2-Tиo)-винилj-5-тиa-1-aзaби)ликлo(4, 2,0)-октена-2 (син-изомер, форма Е) .смесью 70 см муравьиной кислоты и 13 см воды. После этой обработки получают 1,5 г (2-аминотиазол11л-4)-2-метоксииминоацетамидо -2-карбокси-8-оксо-З- 2-(1,3,4-тиадиа золил-2-тио)-винил -5-тиа-1-азабици ло(4,2,0)-октена-2 (син-изомер, фор ма Е) в виде желтого порошкообразно го продукта. Характеристические полосы ИК-спек ра (КВг), 2820, 1775, 1675, 1630, 1530, 1490, 1450, 1370, 1040, 750, 700. . Спектр протонного ЯМР (350 МГц, .DMSOdg,§, ч/млн., J, Гц): 3,68 и 3,96 (2 дублета, J 18, 2Н, -SCHj3,84 (синглет, ЗН, .-QCHj); 5,21 (ду лет, J 4, 1Н, Е в 6); 5,80 (дубле дублет, J 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,73 (синглет, 1Н, Н тиазола); 7,18-7,22 (сплошной, 4Н, -NHj и ); ,0 (дублет, J 9, 1Н, -CON Н-); 9,60 (синглет, 1Н, Н тиадиазола). 7-Амино-2-бензгидрилоксикарбонил -8-оксо-5-окись-3- 2-(1,3,4-тиадиаэолил-2-тио)-винил -5-тиа-1-азабици ло(4,2,0)-октен-2 (форма Е) получа ю путем обработки гидратированной п-толуолсульфокислотой в ацетонитри ле при 35 С 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбонш1амино-8-оксо-5-окись-З- 2-(1,3,4-тиадиазоли -2-тио)-винил }-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (форма Е). Полученный таким образом сырой продукт дале используют без очистки, Rf 0,32 (хроматография на силикагеле, элюент: 1,2-дихлорэтан-метанол в объемном отношении 85-15) В условиях примера 1 осуществляют обработку 15,3 г 2-бензгидрилоксикарбонш1-7-трет-бутоксикарбониламино-8-оксо-5-окись-3-(тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (син-изомер, форма Е) 2,66 г 2-меркапто-1,3,4-тиад1:азола в 100 см диметилформамида в присутствии 3,93 см N,N-диизoпpoпилэтиламина. После такой обработки и последующего хроматографического разделения на силикагеле (элюент: смесь циклоге санэтилацетат в объемном отношении 20-80) получают 7,2 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониллмино-8-оксо-5-окись-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (син-изомер, форма Е) в виде твердого вещества оранжевого цвета. Rf 0,43 (хроматография на силикагеле, элюент: циклЬгексанэтидацетат в объемном отношении 2080). 2-Бензгидрилоксикарбонил-7-трет-0утоксикарбониламино-8-оксо-5-окись-З-(тозилоксивинил) -5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (син-изомер, форма Е) может быть получен по примеру 2. Пример 5.К раствору 4,4 г 7-амино-2-бензгидрилоксикарбонил-3- 2-( 1 -метилтетразолил-5) -ТИОВИНШ1 -8-окео-5-окись-5-тиа-1-азабицикло-(4,2,0)-октена (форма Е) в 100 см метиленхлорида добавляют 6,2 г 2-(2-тритиламинотиазолил-4)-2-тритилоксииминоуксусной кислоты (син-изомера), охлаждают смесь до 4 С и вводят при ддновременном перемешивании последовательно 0,1 г 4-д иметиламиНопиридина и 1,89 г дициклогексилкарродиимида. Охлаждающую баню удаляют, смесь перемешивают в течение 1,5 ч при 20 С. Фильтруют и выпаривают фильтрат при 20 С в вакууме (20 мм рт.ст.), растворяют остаток в 500 см этилацетата, промывают 250 см- 1 Н. соляной кислоты, двукратно 100 см 2%-ного раствора бикарбоната натрия, двукратно 100 см воды и 100 см насъщ1енного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают досуха при 20 С в вакууме (20 мм рт.ст.). Остаток осаждают на 20 г силикагеля Merck (размер частиц 0,05-0,2 мм), этот порошок загружают в хроматографическую колонку, заполненную 70 г силикагеля (диаметр колонки 2,6 см, высота 30 см), элюирование осуществляют последовательно смесью циклогексан-этилацстат в объемном отношении 80-20 (500 см), в объемном отношении 70-30 (1000 см) и объемном отношении 60-40 (1200 см); собирают , фракции объемом 60 см . Фракции 33-42 вьшаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.) при 20°С, в результате получают 2 г 2-бензгидрилоксикарбоннл-З- 2-(1-метилтетразолил-5)-тиовинилД-5-оксо-5-окись-7- 2-(2-тритиламинотиазол-4)-2-тритилоксииминоацетамидо -5-тиа-1 -азабицикло(4,2,0)-октена-2 (син-изомер, форма Е) в виде порошкообразного продукта кремового цвета. Характеристические полосы ИК-спектра (СНВГэ), смЧ- 3390, 1800, 1720, 680, 1655, 1525, 1490, 1450, 750, 700. Спектр протонного ЯМР (350 МГц, .S , ч./млн. J, Гц): 3,72 и 3 (2 дублета, J 18, 2Н, -S-CH); 3,96(синглет, ЗН, i NCHj); 4,44 (дублет, J 4, 1Н, Н в 6)j 5,35 (дублет, дублет, J 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,40 (синглет, 1Н, Н в 5 тиазола)} 6,95 (дублгт, J 16, 1Н, -CH-CHS-); 6,97 (синглет, 1Н,-СООСН7,60 (дублет, J 16, 1Н, CHS-). К охлажденному до -10°С раствору 2 г 2-бензгидрилоксикарбонш1-3- 2-(1-метилтетразолил-5)-тиовинил -8-оксо-5-окись-7- 2-(2-тритияаминотиазолил-4)-2-тритилоксииминоацетамидо -5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (син-изомер, форма Е) в 17 см метиленхлорида и 0,64 см диметилацетамида добавляют при одновременном перемешивании 0,302 см трихлорида фосфора. Спустя 10 мин раствор разбавляют, при той же температуре 500 см этилацетата, промывают двукратно 100 см 5%-ного раствора бикарбоната- натрия и двукрат.но 100 см (Насыщенного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при 20°С в вакууме (20 ммрт.ст Остаток растворяют в 10 см метиленхлор1ада и раствор подвергают хромато графическому разделению на колонке, заполненной 150 г силикагеля (размер частиц 0,04-0,06 мм) (диаметр колонки 4 см, высота 20 см). Элюирование осуществляют 2 л смеси циклогексанэтилацетат в объемом отношении 65-35 при давлении 40 кПа. Собирают фракции объемом 120 см. Фракции 6-21 выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.) при 20°С, в результате получают 0,85 г 2-бензгид рилоксикарбонил-3- 2-(1-метилтетраэолил-5)тиовинил -8-ОКСО-7- 2-(2-три тиламинотиазапил-4)-2-тритш1оксииминоадетамидоТ -5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (син-изомер, форма Е) в виде порошкообразного продук та кремового цвета. Характеристические полосы ИК-спек тра (CHBtj), см: 3400, 1790, 1715, 1690, 1510, 1490, 950, 750; 710. Спектр протонного ЯМР (350 МГц, CDCjj, , ч/мпн., 1,,Гц): 3,43 и 3,50 (2 дублета, J 18, 2Н, -S-CH2 3,94 (синглет, ЗН, NCHj); 5,09 (дублет, J 4, 1Н, Н в 6); 6,10 (дублет, дублет, J 4 и 9, 1Н, Н 67301 в 7); 6,41 (синглет, 1Н, Н в 5 тиазопа); 6,71 (синглет, 1Н, ()зСШ-); 6,95 (синглет, 10, -COO(j:H-); 6,97 (дублет, J 16, Ш, ). Раствор 0,85 г 2-бензгидрШ1оксикарбонил-3- 2-(1-метил-тетразолил-5)-тиовинил -8-оксо-7- 2-(2-тритиламинотиазолил-4)-2-тритилоксиминоацетамидо -5-тиа-1 -азабицикло (4,2,0)-октена-2 (син-изомер, форма Е) в 10 см тетрагидрофурана обрабатывают 10 см водного раствора муравьиной кислоты концентрацией 50 об.% в течение 30, мин при . Раствор выпаривается досуха в вакууме (20 мм рт.ст.) при 20 С, остаток растворяют в 20 см этанола при 60 С, охлаждают, образующиеся кристаллы отделяют путем фильтрации, промывают двукратно 10 см дизтилового эфира и высушивают. В результате получают 0,24 г (2-аминотиазолил-4)-2-оксииминоацетамидoJ -2-карбокси-З- 2-( 1 -метилтетразолил-5) -тиовинил -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло (4,2,0)-октена-2 (син-изомер, . форма Е) в виде порошкообразного продукта желтого цвета. I Характеристические полосы ИК-спектра (КВг), 3440, 3360, 3200, 1785, 1720, 1680, 1610, 1405. Спектр проточного ЯМР (350 МГц, DMSO ч./млн., J, Гц): 3,65 и 3,91 (2 дублета, J 18, 2H-S-CH2-); 4,97 (синглет, ЗН, NCH); 5,25 (дублет, J 4, 1Н, Н в 6); 5,90 (дублет, дублет, , 1Н, Н в 7); .6,76 (синглет, 1Н, Н в 5 тиазола)J 6,96 (дублет, J 14, 1Н, ); 7,07 (дублет, J 14, 1Н, CHS-); 9,50 (дублет, J 9, 1Н, -CONH-). 7-Амино-2-бензгидрилоксикарбонил-3- 2-(1-метилметразолил-5)-тиовинилJ -8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азаби- . циклр(4,2,0)-октен-2-(форма Е) может быть получен из 2-бензгидрилоксикарбонил-7-третбутоксикарбониламино-3- 2-(1-метилтетразолил-5)-тиовинил)-8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (форма Е) по примеру 3. 2-Бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-З- 2-( 1-метилтетразолил-5)-тиовинил -8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октен-2 (форма Е) может быть получен следующим образом.

.31

Смесь 0,8 г 2-бензгидрилоксикар..бонил-7-трет-бутоксикарбо1й1ламино-3-(2-этоксималонилоксивинил)-8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (форма Е), 8 см днметил формамида,0,3 г 5-меркапто-1-метилтетразола и 0,45 см Н,Ы-диизопропилэтиламина перемешивают при 25°С в течение 3ч. Эту смесь разбавляют 200 см этилацетата, промьюают двукратно 100 см воды, .100 см 0,1 н. соляной кислоты, 100 см 2%-ного раствора бикарбоната натрия и 100 см насьпценного раствора хлор да натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при 20 мм рт.ст., 2,7 кПа и при 20 С. Остаток подвергают хроматографическому разделению на силикагеле Merck (размер частиц 0,060,04 мм) (диаметр хроматографической колонки 1,5 см, высота 15 см); элюирование осуществляют 0,5 л смеси циклогексан-этилацетат в объе.ном отношении 50-50 под давлением 40 кПа и собирают фракции объемом 25 см. Фракции 10-21 вьшаривают досуха при и при 20 мм рт.ст. (2,7 кПа). В результате получают О,-15 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-З- 2-(1 -метилтётразолил-5)-тиовинил1 -8 оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (форма. Е) в виде порошкообразного продукта кремового цвета.

2-Бензгидрилоксикарбонш1-7-трет-бутоксикарбониламино-3-(2-этоксима;Лонилоксивинил)-8-оксо-5-окись-5:-тиа-1-азабициклс(4,2,0)-октен-2 (форма Е) может быть получен следующим образом.

К охлажденному до -10°С раствору 1,65 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет.бутоксикарбонш1амино-3-(2-этоксималонилоксивинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (форма Е) в 8 см метиленхлорида добавляют по каплям при одновременном, перемешивании в течение 10 мин раствор 0,63 г м-хлорнадбензойной кислоты концентрацией 85% в 8 см метиленхлорида. Раствор перемешивают в течение 1 ч в интервале температур от -10 до -15°С, смесь растворяют в 50 см метиленхлорида, промывают двукратно 50 см насыщенного раствора бикарбоната натрия и 50 см

насьпценного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при 20°С и при 20 мм рт.ст. Остаток 5 подвергают хроматографическому

разделению на колонке, заполненной силикагелем Merck (0,04-0,06 мм) (диаметр колонки 1,5 см, высота 15 см). Элюирование осуществляют 10 0,5 л смеси метиленхлорид-этилацетат в объемном отношении 95-5 под давлением 40 кПа, собирают фракции объемом 20 см. Фракции 5-10 выпаривают досуха при 20Рс и при 20 мм рт. ст., 15 в результате получают 0,8 г 2-бензгидрШ1оксикарбонил-7-трет-бутоксикаобониламино-3-(2-этоксималонилоксивинил)-8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло)4,2,0)-октена-2 (форма Е) 20 в виде порошкообразного продукта желтого цвета.

Характеристические полосы ИК-спектра (КВг), CMS 3420, 1795, 1725, 1640, 1500, 1460, 1395, 1370; 1160, 25 1050, 940, 760, 750, 700. .

Спектр протонного ЯМР (350 МГц, СВСГз,S ч./млн. J, Гц): 1,29 (триплет J 7; ЗН, ); 1,48 (синглет, 9Н, -С(СНз)з); 3,24 и 3,95 (230 дублета, J 18, 2Н, ); 3,45 (синглет, 2Н, -ОСОСНг-); 4,23 (квартет, J 7, 2Н, -OCHj-); 4,55 (дублет, J 4, 1Н, Н в 6); 5,76 (дублет, J 9, 1Н, -CONH-); 5,83 (дублет, дуб5 лет, J 4и9, 1Н., Н в 7); 6,98 (синглет,- 1Н, -СООСН-); 7,61 (дублет, J 11, 1Н, ).

2-Бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбон1шамино-3-(2-этокси0 малокилоксивинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октен-2 (форма Е) может быть получен следующим образом. К охлажденному до -30 С раствору . 5 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет5 -бутоксикарбониламино-3-(2-оксоэтил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 в 50 см метиленхлорида добавляют в атмосфере азота 1,4 см .триэтиламина и по каплям в течение 0 10 мин раствор 1,5 г этоксималонилх-порида в 10 см метиленхлорида. Раствор перемешивают в течение 1 ч при -30 С, разбаапяют 50 см метиленхлорида, промывают трехкратно 5 50 см насыщенного раствора бикарбоната натрия и трехкратно 50 см воды, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при. 33 ZOC при давлении 20 мм рт.ст, (2,7 кПа). Остаток растворяют в 5 см этилацетата, вводят этот раст вор в 50 см диизопропилового эфира поверхностный слей декантируют. Полу ценный смолистый продукт растворяют в 5 см метиленхлорида и растворитель отгоняют при 20 С при 20 мм рт.ст. (2,7 кПа), В результате получают 2,4 г продукта в виде пены бледно-желтого цвета, состоящего главным образом из 2-бензгидрилокси карбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-(2-этоксималонш1оксивинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло-(4,2,0)-октена-2 (форма Е). Характеристические полосы ИК-спектра (КВг), с.м 3380, 1785, 1720, 1635, 1510, 1500, 1455, 1395, 1370, 1160, 955, 760, 750, 700. ..Спектр протонного ЯМР (350 МГц, СВСГз,8 ,ч/млн,: J, Гц): 1,29 (триплет, J 7, ЗН, -OCHjCHj); 1,4 (синглет, 9Н, -С(еНз)з); 3,46 (синглет, 2Н, -COCHj-CO-); 4,23 (кварте J 7, 2Н, -OCHj-); 5,02 (дублет, J - 4, 1Н, Ив 6); 5,22 (дублет, J 9, 1Н, -CONH-); 5,64 (дублет, дублет, J 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,95 (синглет, 1Н, -СООСНх); 7,05 и 7,60 (2 дублета, J 12, 2Н, Приме р6. К охлажденному до 5С раствору4,37 г 7-амино-2-беизгидрилоксикарбонш1-3- 2-(1-метил тетразолш1-5) -тиoвинилJ-8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (форма Е) в 100 см метиленхлорида добавляют 2,8 г 2-(2-тритиламино-тиазолил-4)-2-винилокс иминоуксусной кислоты (син-изомера) 0,10 г 4-диметиламинопиридина и 2,06 г Н,Н-дициклогексилкарбодиимид Перемешивание осуществляют в течени 2 ч при 20 С, раствор разбавляют 500 см этилацетата, промывают . 200 см- 2 н.соляной кислоты, двукра но 200 см 5%-ного раствора бикарбо ната натрия и 200 см воды, высушивают над сульфатом натрия, фильтрую и выпаривают досуха при 20с и при 20 мм рт.ст. (2,7 кПа). Остаток подвергают хроматографическому разделению в колонке, заполненной сили кагелем Merck (0,04-0,06 мм) (диаметр колонки 6 см, высота 35 см). Элюирование осуществляют 4 л смеси циклогексан-этилацетат в объемном отношении 50-50 и 2 л этой смеси в 6734 объемном отношении 30-70 под давлением 40 кПа, собирают фракции объемом 120 см. Фракции 32-39 вьшаривают досуха при 20 мм рт.ст. (2,7кПа) в результате получают 3. г 2-бензгидрилоксикарбонил-3- 2-(2-метш1тетразолил-5)-тиовинил -8-oкco-5-oкиcь-7- 2-(2-тpитилaминoтиaзoлшI-4)-2-вишlпoкcииминoaцeтaмидo -5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (син-изомер, форма Е) в виде пены оранжевого цвета. Раствор 3 г 2-бензгипоилоксикарбонил-3- -2-(1-метилтетразолил-5)- тиовинил -8-оксо-5-окись-7- 2-(2-тритиламинотиазолил-4)-2-винилоксииминоацетамидо -5-тиа-1-азаби.1Щкл о(4,2,0)-октена-2 (син-изомер, форма Е) в 31,7 см метиленхлорида и 1,22 см диметилацетамида подвергают обработке при -10 С в течение 20 мин 0,554 см трихлорида фосфора. Эту смесь в-ливают в 250 см этилацетата, промывают 250 см насыщенного раствора бикарбоната натрия, 250 см воды и 250 см насыщенного раствора бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и вьшаривают досуха при 20 мм рт.ст. (2,7 кПа) и при 20 С. Продукт выпаривания осаждают на 10 г силикагеля Merck (0,06-0,2 мм) и подвергают хроматографическому разделению в колонке, заполненной 30 г силикагеля Merck (0,06-0,2 мм) (диаметр колонки 1,5 см). Элюирование осуществляется 250 см смеси циклогексан - этилацетат в объемном отношении 80-20, 250 см этой смеси в объемном отношении 70-30 и 250 см этой смеси в объемном отношении 60-40 и собирают фракции объёмом 60 см. Фракции 5-10 выпаривают досуха при 20 мм рт.ст. (2,7 кПа) и при , в результате получают 1,92 г 2-бензгидрилоксикарбонил-3- 2-(1-метилтетразолил-5)-тиовинил -8-ОКСО-7- 2-(2-тритиламинотиазолил-4)-2-винилоксииминоацетамидо -5-тиа-1 -азабицикло (4,2,0) -октена-2 (син-изомер, форма Е) в виде пены кремового цвета. Rf 0,58 (хроматография на силикагеле, элюент; смесь циклогексанэтилацетат в объемном отношении 5050). Смесь 1,92 г 2-бенз1Идрилоксикарбонил-3- 2-(1-метилтетразолил-5)-тиоBHratnJ -8-OKCO-7- ;2-(2-тритиламиноти золил-4)-2-винилоксииминоацетамидоЗ .-5-тиа-1-азабицикло(А,2,0)-октена-2 (син-изомер, форма Е) 15 см муравьи ной кислоты и см воды перемеши-.0, вают при в течение 15 мин. Смесь фильтруют и вьтаривают досуха при 0,05 мм рт.ст, (0,007 кПа) при 30 С. Остаток, представлякяций собой жидкое масло, растворяют в 100 см этанола, отгоняют растворитель при 20 мм рт,ст, (2,7 кПа) и , эту операцию повторяют второй раз. Остаток растворяют в 100 см эта нола, кипятят с обратным холодильни ком при одновременном перемешивании и затем охлаждают и фильтруют. Посл сушки получают 0,72 г (2-амино тиазолил-4)-2-вин11локсииминоацетами дOJ -2-карбокси-З- 2- (1 -метилтетразолил-5)-тиовинил -8-оксот5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (син-из мер, форма Е) в виде порошка желтог цвета. Характеристические полосы ИК-спектра (КВг), сьГ: ЗЗАО, 1770, 1680, 1620, 1530 и 1380. Спектр протонного, ЯМР (350 МГц, DMSO d, , ч./млн. I, Гц): 3,64 и 3,89 (2 дублета, J 18, 2Н, -SCHj-); 4,0 (синглет, ЗН, -CHj); 4,22 (дублет, дублет, I 2 и 6, I j Н V и 1Н, 65 (дублет, дублет. ,0 2 и 14, 5,22 (дубН в 6); 5,82 (дублет, J 4, 1Н, 4 и 9, 1Н, Н в 7); лет, дублет, J 6,75 (синглет, 1Н, Н тиазола); 6,95 (дублет, J 16, 1Н, ); 6,96 (дублет, дублет, 14, 1Н -OOH-CHj); 7,13 (дублет, J 16, , 1H,); 9,83 (дублет, I У, 1Н, -CONH-). Пример 7. Осуществляют кон- денсацию 3,45 г 7-амино-2-бензгидрш оксикарбонил-3- 2-(1-метилтетразолил-5)-тиовинил -8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (форма Е) с 3,1 г 2-цианометоксиими но-2-(2-тритиламинотиазолил-4)-уксус ной кислоты (син-изомер) в 200 см метиленхлорида в присутствии 100 мг, 4-диметиламинопиридина и 1,48 г N,N-дициклогексилкарбодиимида по примеру 1. Продукт конденсации очищают . таким же образом и получают 2,01 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7- 2-цианометоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолнл-4)-ацетам1-щоЗ-3- 2-( 1-метнлтетразолил-5)-тиовинил -8-оксо-5-окись-5-тйа-1-азабицикло(4,2.0)-октена-2 (син-изомер,форма Е) в виде пены оранжевого цвета. Характеристические полосы ИК-спектра (КВг), 3330, 1800, 1720, 1685, 1625, 1525, 1495, 1450, 1210, 1040, 750, 700. Спектр протонного ЯМР (350 МГц, ,8 , ч./мпн. I, Гц): 3,27 и 4,10 (2 дублета, I 18, 2Н, -SOHj-); 3,90 (синглет, ЗН, -СН.); 4,62 (дублет, , 1Н, Н в 6); 4,86 (синглет, 2Н, -OCHj); 6,08 (дублет, дублет, , 1Н, Н в 7); 6,76 (синглет, 1Н, Н тиазола); 6,92 (синглет, 1Н, -СООСН-); 6,99 (дублет, I 16, 1Н, ); 7,50 (дублет, I 16, Ш, CHS-); 7,58 (дублет, , 1Н, -CONH-). 2,01 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7- 2-цианометоксиимино-2-(2-тритш1аминотиазолил-4)-ацетамидо1 ( 1- -метилтетразолил-5)-тиовинил -8-оксо-5-окись-5-тйа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (син-изомер, форма Е) в 21 см метиленхлррида. и 0,78 см диметилацетамида подвергают обработке 0,365 см трихлорида фосфора по примеру 1. Продукт очищают в хроматографической колонке аналогично, в результате получают 1,14 г .2-бeнзгидpилoкcикapбoнил-7- 2-циaнoмeтoкcииминo-2-(2-тpитилaминoтиaзoлил-4)-ацетакшдо -3- 2-(1-метилтетразолил-5) -тиовинил |-8-оксо-5-тиа-1-азабицикл о (4,2,0)-октена-2 (син-изомер, форма Е) в виде пены кремового цвета. Rf 0,32 (хроматография на силикагеле: элюент: смесь цикло-гексанэтилацетат в объемном отношении 50-50). Осуществляя процесс по примеру 45, используя в качестве исходного продукта 1,13 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7- 2-цианометоксии -ино-2-(2-тритипаминотиазолил-4)-ацетамидо -3- 2-(1-метилтетразолил-5)-тиовинил -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (син-изомер, форма Е), поучают 0,53 г (2-амннотиазолил-4)-2-цианометоксииминоацетамидо}-2-карбокси-3- 2-(1-метилтетразолил-5)тиовинил -8-оксо-5-тиа-1 -аэабицико(4f2,0)-октена-2 (син-изомер, форма Е) в виде порошкообразного продукта желтого цвета.

Характеристические полосы ИК-спектра (КВг), 1770, 1680, 1620, 1530,- 1380.

Спектр протонного ЯМР (350 МГц, DMSO,d,8 , Ч./МПН.1, Гц): 3,66 и 3,88 (2 дублета, I 18, 2Н, ) 4,02 (синглет, ЗН, -CHj); 5,0 (синглет, 2Н, -OOHj-)j 5,22 (дублет, J :4, 1Н, Н в 6); 5,80 (дублет, дублет. J 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,89 (дублет, 1Н, Н тиазола); 6,99 (дублет, J 16, Ш, -СН CHS-); 7,12 (дублет, J 16, 1Н, CHS-); 9,82 (дублет,J 9, 1Н, -CONH-).

Таким же образом, но исходя из соответствующих исходных, можно получить соединения 8-34 общей формулы 1 представленные в таблице.

П р и м е р 35. Смесь 0,297 г (2-амиНотиазодил-4)-2-мет6ксниминоацетамидо -2-карбокси-З- 2-(5,6-ДИОКСО-4-формилметил-1,4,5,6-тетрагидротриазйн-1,2,4-ил-3)тиовинил -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (син-изомер конфигурации Е),10 мл воды и 0,042 г бикарбоната натрия перемешивают до получения раствора в атмосфере азота, фильтруют и раствор подвергают лиофилизации. Получают 0,28 г натриевой соли (2-аминотиазолил-4)-2-метоксииминоацетамидо 1-2-карбо1 си-3- 2-(5,6-диоксо-4-формилметш1-1,4,3,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-Ш1тио)винш1 -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2 (син-изомер, конфигурации Е) в виде гидрата.

ИК спекфр (КВг), 3420, 3200 1760, 1710, 1670, 1600, 1530, 1040, 945.

Спектр ПНР (350 МГц, DMSO - + DjO,8 , ч./мпн, I, Гц): 3,54.(АВ предел, 2Н, -S-CH.J-); 5,06 (дублет, , 1Н, Н в 6); 5,08 (синглет, 1Н, .-CH(OH)j)j 5,63 (дублет, 1 4, 1Н, Н в 7); 6,44 (дублет, I 16, 1Н, -CH CH-S-); 6,76 (синглет, 1Н, ,Н тиазола); 7,24 (дублет, I 16, 1Н, CH-S-); 9,60 (синглет, Н группы -СНО).

Пример 36. Раствор 0,233 г flt-лизина в 2,8 МП дистиллированной воды насыщают углекислым газом путем его барботирования. Полученный раствор добавляют к суспензии 1 г 7-С2-(2-аминотиазолил-4)-2-метосииминоацетамидо -2-карбокси-3- 2-(5,6-ДИОКСО-4-формилметил-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ш1тио)ЕИнилЗ-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,О)октена-2 (син-изомер конфигурации Е) в 2,8 МП дистиллированной воды. После 25 мин перемешивания при 20 С раствор фильтруют и фильтрат подвергают лиофилизаири. Получают 1,23 г лизиновой соли (2-аминотиазолил-4)-2-метоксииминоацетамидоЗ -2-карб окси-3-1 2-( 5,6-диоксо-4-формилметил-1,4,55б-тетрагидро-1,2,4-триазин-З-илтио)винилТ-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (син-изомер конфигураций Е) в форме альдегида, в форме гидрата, в виде лиофилизата кремового цвета.

ИК-спектр (КВг), 3420, 3200, 1765, 1710, 1660, 1600, 1530, 1040, 945.

Лекарственные средства, получаемые на -основе новых соединений общей формулы I, в качестве активного компонента содержат по меньшей мере один продукт формулы I в чистом виде (в свободном состоянии или в состоянии соли) или в виде композиции в смеси с рядом фармацевтически пригодньк вспомогательных средств. Эти лекарства могут вводиться в организм орально, парзнтерально или ректально

Твердые композиции, предназначенные для орального введения в организм, могут использоваться в виде таблеток, пилюпь, порошков или гранул. В этих композициях активный продукт смешивают с одним или несколкими инертными разбавителями или присадками, такими как сахароза, лактоза или крахмал. Эти композиции могут включать также другие вещества, отлиные от разбавителей, например смазочное вещество, такое как стеарат магния.

В качестве жидких композиций, предназначенных для орального введения в организм, могут использоваться фармацевтические пригодные эмульсии, растворы, суспензии, сипоры и элексиры, содержа11р1е инертные разбавители, такие как вода или парафиновое масло. Эти композиции также могут включать вещества, иные чем разбавители, например смачивающие средства, подсла11р1вающие агенты или аро-г матизирующие вещества. 39 Композиции, предназначенные для парэнтерального введения в организм могут представлять собой водные или неводные стерильные растворы, суспе -зии или эмульсии..В качестве раство рителя или носителя можно использовать пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, в част ности оливковое масло, и органические сложные эфиры, вводимые путем инъекции, например зтнЬолеат. Эти композиции могут содержать также вспомогательные средства, в частнос ти смачивающие агенты, эмульгирующие или диспергирующие средства, Ст рилизация может осуществляться различными способами, например, с помощью бактериологического фильтра, путем ввода в композицию стерилизующих средств, путем облучения или нагревания. Одни. :могу т также приготавливаться в форме твердых стерипьных композиций, которые растворяют в момент использования в стерильной воде или другой пригодной для цнъекции стерильной среде. 6740 Композиции, Предназначенные для ректального введения, представляют собой свечи, которые кроме активного продукта содержат эксципиенты, такие как масло, какао или растительный воск. Лекарственные средства предназначены для лечения людей, особенно для лечения инфекционных заболеваний бактериального происхождения. Как правило, дозы препарата находятся в пределах от 1 до нескольких граммов активного продукта в день при оральном или парентеральном введении. Приготавливают пригодный для инъекции раствор, имеющий следукяций соетан: натриевая соль (2-амино-2-тиазолил-43-2-метоксииминоацетамидoJ-2-кapбoкcи-3 -2-(5,6-диоксо-4-формш1метил-1,4,5,6-тетрагидро- 1,2,4-триазинил-З)-тиовинил -8-ок о-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 267 г; хлорид натрия 1,5 г; пригодный для инъекции раствор 2 см. Этот раствор содержит 250 мг активного продукта в расчете на свободный альдегид кислоты.

оо- -

н U

-)

-о .«

ТЗ

evj 0000 1/

fO

S /-Ч

о с vO Я

«и

СП В5 ./ч

«ts

и

о «

5Э {С

si

1

м

яз .

о « I S

м

я а

л S

а

6

о оо

со 1Л

«оf, « Х

fo mшче CN

ю еч

з: s

U

as

U

У z

V

о со

45

05 ,-4

I

n n

я СП

00

ffS

vO к

S.V

,

о -

lOly-V

i- rt

eg. .

« о

II я in n m e

N

v s

о T3 S

,- v H

s

«s

о

рг Cf)

ё s л хз - 35 о - О О

I М s ex - и

00 - ел vo ва

С ОЧ

. « H

n -)

93чО

м «

о

Г 13

о o «

Ik И 2 о N

vT) n

- о

Й

г «

Яг

3S Ю

«SB

о у1-

.

го о

о «г- «S

in Iг со X

v. «

«J to

чО

- s

s

г «я.

и

ш го оо

CT «C

о о оо ем

i -ял

in

«««k г 35 - и г

vO S СЧ -) U

.«CM

00

U-I ТЭ оо го г

K- X-4 г - я

(CvC I

чО г м

- - я -ч

.л - о з- «

.« я5

о о о

« «чО

V

о ю -I еч

.§ г «ял

- я «- s о н

о л

2

at sa

оЕes ,-v «-}

. СЯ

s я о I vt я

-

г о о тз W o

Г - н «м м

-я я

« H

ем -) «(О ..

о

Я 00

Q . «ч

ем. от тэ to о гп f

со

fO ч V-- «г 13 ce TJ

о Оч -3- о го О) lO 00 о «П

s

« «« «ч

«ь

о «м 1П

ео го чО г о ео М г « ео - г

- JO

ем

ы

- 43

SX

ем

s и

н

к

s s о

з: к я s . s ими

№

я о

о

а

ж

j:

о

I о|

ж

о -Sо

о

logМао

ж

АС

|«

г 3

Т-УI

I I 32

г хй--у

ем

го

го