Способ получения 3-тиовинилцефалоспоринов Советский патент 1985 года по МПК C07D501/24 A61K31/546 

в виде син-изомера, где Ri имеет значения, указанные для R2, при условии, что в случае наличия карбокси руппы она находится в защищенной в виде сложного зфира, такого как трет-бутиловый, форме

Ri - сложноэфирная защитная группа, такая как бензгидрильная;

Rfi ripynna, защищающая аминогруппу, такая как тритильная;

RT - радикал общей формулы

- СН - СН Rg ; где Rg - тозилоксигруппа или атом

галогена,.

или RT - радикал общей формулы

R9.

-СН2-СНС

Kg

где Rg - атом галогена;

п 0 или 1,

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

R -SH,

где R имеет Указанные значения, при условии, что в случае наличия формильной группы она защищена в форме ацетал и в случае наличия 2,3-диоксипропильной группы, она защищена в форме циклическо ацеталя,

в среде инертного органического растворителя в присутствии органического основания при комнатной температуре или при нагревании, а в случае , если h 1, полученный продукт Восстанавливают обработкой треххлористым фосфором в среде инертного органического растворителя и в полученном п-родукте удаляют группы, защищающие амино-, формильную, оксии карбоксигруппы, кислотным гидролизом и вьщеляют целевой продукт.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ТИОВИНИЛЦЕФАЛОСПОРИНОВ общей формулы -$-В1 тил, и карбоксигруппа может быть защищена в виде сложного эфира, такого как трет-бутиловый; 4-оксизтилкарбамоилмеТШ1-5,6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил, 1-метш1-4-формилметил-5,6-диoкco- 1 , 4 , 5 , 6-тетрагвдро-1,2,4-триазин-З-ил или 1-

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно 3-тиовинилцефалоспоринов, которые могут найти применение в качестве антибактериальных веществ в медицине, Цефалоспориновые антибиотики широко используются для борьбы как с грамположительными, так и с грамотрицательными бактериями Однако в связи с тем, что разные гатаммы бактерий избирательно чувс вительны к различным производным цефалоспорина,,является актуальным ;выявление и синтез новых биологически активных производных цефалоспоринов для борьбы с микроорганизмами, резис тентными к известным цефалоспориновы антибиотикам.

-JLcj-coSH OR, «

-rh .СН-$-В1

(I)

(JOOH Известен способ получения 3-тиовинилцефалоспоринов взаимодействием З-замещенного винилцефалоспорина или его 1-оксида с соответствующим тиолом При нагревании в среде инертного органического растворителя в присутствии основания с последующим, в случае использования 1-оксида, восстановлением полученного продукта треххлористым фосфором и удалением групп, защищающих амино-, окси- и карбоксигруппы, и выделением целевого продукта 2. Целью изобретения является получение новых цефалоспориновых соединений, расширяющих арсенал антибиотиков для борьбы с различными штаммами бактерий. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения 3-тиовинилцефалоспоринов общей формулы в виде син-изомеров, где R-, - 5,6-диоксо-1 jAjSje-TeTpar po-l ,2,4-триазин-З-ил, заме щенный в положении 4 2-формилметилом или 2,3-диоксипропилом, 1-метил-4-(2-формилметил)-5,6-диоксо-1,4,5, -тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил, 1-(2-формилметил)-4-5,6-диоксо-1,4 -тетрагидро-1,2,4-триазин-З-ил, 2г-пиримидинил или 1-метил-5-Тетразолил;R2 радикал общей формулы ноос-с где R и RJ - атом водорода или низший алкил R вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклобутил, и карбоксигруппа может быть защищена в виде сложного эфира, такого как трет-бутиловый;- 4-оксизтШ1карбамоилметш1 или R. -5,6-диокс0-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-З-ил, 1-метил-4-формилметш1-5,6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил или 1-(2-формилметил)-4-метил-5,6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил - низший алкил. соединение общей формулы KgHN С-(01ЯН-1-f (ГЦ COOK: в виде син-изомера, где Rj имеет значения, указанные для R, при условии, что в случае наличия карбоксигруппы она находится в защищённой в вцце сложного эфира, такого как трет-бутиловый форме-, RJ - сложноэфирная защитная группа, такая как бензгидрильная;Rfc группа, завещающая аминогруппу, такая как тритильная; R7 - радикал общей формулы -CH CH--Rg , де Rg - тозилоксигруппа или атом галогена, ли R - радикал общей формулы СН2-СН где Rg - атом галогена; п 0 или 1; подвергают взаимодействию с соединением общей формулы R,-SH , -I) где R - имеет указанные значения, при условии, что в случае наличия формильной группы она защищена в форме апеталя, и в случае наличия 2,3-диоксипропильной группы, она защищена в форме циклического ацеталя, в среде инертного органического растворителя, в присутствии органического основания при комнатной темпера- . туре или при нагревании, и в случае, если п 1, полученный продукт восстанавливают обработкой треххлорис- тым фосфором в среде инертного органического растворителя и в полученном продукте удаляют группы, защищающие амине-, формильную, окси- и карбоксигруппы, кислотным гидролизом и выделяют целевой продукт. Реакцию осуществляют в таком органическом растворителе, как диметилформамид, тетрагидрофуран, этанол, метанол или ацетонитрил или смеси указанных растворителей. Также.можно работать в присутствии бикарбоната щелочного металла в растворителе, в известных случаях - в присутствии воды. Работают при температуре от комнатной .до температуры кипения реакционной среды с обратным холодильником, причем температура изменяется в зависимости от используемого тиола. При этом в зависимости от используемого тиола время реакции может изменяться от 5 мин до 48 ч, .При необходимости работают в атмосфере азота. Удаление различных защитных радикалов может осуществляться одновременно или последовательно. Новые цефалоспорины формулы (I) обладают антибактериальными свойствами, проявляют активность ин витро и ин виво на грамположительных и грамотрицательных микробах. Ин витро, продукты общей формулы (I), оказались активными в концентрации. 0,5-10 мкг/см на штаммах стафилококков, чувтситвельньк к пенициллину .G (Staphylococcus ,aureus Smith), и в концентрации 0,012 мкг/см на Escherichia coli штамма N1HI. Кроме того, продукты формулы (I) оказались активными в концентрации 2-125,мкг/см на Pseudo- monas aereginosa. Ин виво, продукты формулы (1), оказались активными на экспериментальных инфекциях у мьш1и со Staphylococcus aureus Smith (чувствительного к пенициллину G), в дозе 0,5-15 мк/кг в день цодкожно и с Escherichia coli (штамм N1HI) в дозах 0,01-10 мг/кг в -день подкожно. Для мьпиин доза LDjo продуктов формулы (Х) составляет величину между 1 г/кг и дозами вьш1е 2 г/кг (п одкожно). Доз-а ЬВ дИзве стного цефалоспоринового антибиотика - цефалексина составляет 1600-4500 мг/кг. В примерах, иллюстрирующих изобретение, продукты названы по номенклатуре Chemical Abstracts. Все предлагаемые продукты имеют стереоизомерию, описываемую частичной формулой н н . - П р и ме р 1. При 50°С в атмосф ре азота в течение 6 ч перемешивают смесь 15,56 г 2-бензгидрилоксикарбо нил-7- 2-трет-бутоксикарбонилметокс имино-2-(2-трифенилметш1амино-4-тиа золил)-ацетамидоЗ-8-оксо-5-оксид-3-(2-ТОЗИЛОКСИВИНШ1)-5-тиа-1-азабици ло(4,2,0)октена-2, син-изомер, форм Е (продукт 1а), 135 мл диметилформамида, 3,67 г 4-(2,2-диметоксиэтил) -5,6-диоксо-3 тиоксо-1,2,4-пергидро триазина и 2,75 мл Н,Ы-диизопропил- этиламина. Разбавляют 600 мл этилацетата, промывают два раза 150 мл воды и два раза 150 мл насьщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при 20°С и 20 rviM рт.ст. (2,7 кПа). Продукт наносят на 50 г силикагеля МегК (0,060,2) и порошок помещают в колонку с 350 г силикагеля (диаметр колонки 4 см, высота 75 см). Разбавляют 3,2 л смеси циклогексана с этилацетатом 50-50 (по объему) и 12 л смеси 25-75 (по объему), собирая фракции по 500 мл. Фракции 7-29 концентрируют досуха при 20°С под давлением . 200 ммрт.ст. (2,7 кПа) и получают 12,8 г 2-бензгидрш1оксикарбонил-7-С2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино-2-(2-трифенилметш1амино-4-тиазолил) ацетамидо -3- С/4- (2,2-диметоксйэтил)-5,6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2.,4-триазин-3-ш1/-2-тиовинил:)-8-оксо-5-оксид 5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер, форма Е, в форме кремового цвета меренги (продукт 16). ИК-спектр (СНБгз), характеристические полосы, 1800 1720; 1690 1590; 1520; 1495; 1450; 1370j 1080; 1065; 1040-, 945; 755.700. Спектр ПМР (350 мГц, ДМСО 1 , Гц) с, м,д.: 1,40 (синглет, 9Н, -С(СНз)з); 3,24 (синглет, 6Н, (-ОСНз)2); 3,60 и 4,25 (2 дублета, о; 18, 2Н, -SCH2-); 3,95 (дублет, I 6,2Ы, NCH-j-); 4,52 (синглет, 2Ы, NOCH2-); 4,54 (триплет, J 6, 1И, -СН(ОСНз)7); 5,08 (дублет., , 1Н, Н в 6); 5,91 (двойной дублет, СЕ 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,.82 (синглет, 1Н, -Н тиазола); 6,97 (синглет, .1Н, -СООСНС); 6,96 и 7,0 (2 дублета, О: 16, 2Н, ); 8,68 (дублет, J 9, 1Н, ,-CONH-); 8,74 (синглет, 1Н, -Ш1, С(С{,Н5)э); 12,35 (синглет, 1Н, NNHCO- или ). , . . При -5°С при перемешивании в течение 1 ч 15 мин раствор 12,7 г продукта 1 сГ в 100 см дихлорметана и 4,34 см N,N димeтшI-aцeтaмидa обрабатывают 1,91 см трехклористого фосфора. Смесь разбавляют 600 см этилацетата, промывают два раза 200 см 2%-ного раствора бикарбоната натрия и два раза 200 см полунасыщенного раствора хлористого натрия, сушат на сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при под давлением 20 мм рт. ст (2,7 кПа). Продукт растворяют в 50 см дихлорметана и фиксируют на 25 г силикагеля Merk (0,06-0,2) и полученньй порошок помещают в колонку со 175 г силикагеля (диаметр колонки 3 см, высота 60 см), Элюируют 1,2 л смеси циклогексана с этилацетатом 60-40 (по объему), затем 2,8 л смеси 40-60 (по объему), собирая фракции по 100 см. Фракции 13-28 объединяют и вьтарнвают досуха при 20°С под давлением 20 мм рт.ст. (2,7 кПа). Получают 9,45 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-С2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино-2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-ацетамидо -3- (,2-диметоксиэтил -5,6-диоксо-1,4,5,6 -тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ш1) -2-тиовинил -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2-, син-изо|мер, форма Е, в виде меренги желто оранжевого цвета (продукт 1с). ИК-спектр (СНВгз), характеристические полосы, 3280i1800i 1725; 16905 1590 1530-, 1495; 1440 1370-, 1160:, 1080i 945 755 700. ПМР-спектр (350 мГц} ДМСО d(,; Гц) сЛ , М.Д.: 1,45 (синглет. 9Н, -С(СНз)з); 3,25 (синглет, 6Н, (-ОСНз)2); 3,63 и 3,81 (2 дублета, 1 18, 2Н, -SCHj-); 3,95 (дублет, , 2Н, NCHj-); 4,52 (синглет 2Н, NOCH2-); 4,57 (триплет, 1Н, -СН(ОСНз)2); 5,24 (дублет, 1 1Н, Н в бТ; 5,78 (двойной дублет, i 4 , 1Н, Н в 7); 6,78 (сингл 1Н, Н тиазола); 6,95 (синглет, 1Н, -СООСН); 6,93 и 7,0 (2 дублета, 1 16, 2Н, ); 8,80 (сингле 1Н, -NH С(С4Н5.)з);х9,50 (дублет, I 9, Ш, -CONH-); 12,62 (синглет 1Н, NNHCO- или N-N-C-OH). При 20°С в течение 20 мин перем шивают раствор 9,4. г продукта 1 с IB 95 см трифторуксусной кислоты и концентрируют досуха при 20°С под давлением 0,05 мм рт.ст. (0,007 кП Остаток порошкуют в 200 см диэтилового эфира, суспензию фильтруют и получают 6,7 г порошка желтого цвета. Полученный продукт растворяют в 190 см чистой муравьиной кислоты, нагревают при 50С в течение 40 мин и концентрируют 68 досуха при под давлением. 0,05 мм рт.ст. (0,007 кПа). Остаток обрабатьшают 200 см ацетона, концентрируют досуха при под давлением 30 мМрт.ст. (4 кПа) и повторяют операцию второй раз. Полученное твердое вещество обрабатьшают 300 см ацетона при температуре кипения с обратным холодильником в течение 15 мин, фильтруют горячим и после высушивания получают 4,45 г (2-амино-4-тиазолил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидбЗ-2-карбокси-3- С(5,6-диоксо-4-формилметил-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-т.риазин-3-ил-2- -тиовинил -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер, форма Е (продукт 1) в виде порошка желтого цвета. ИК-спектр(КВг), характеристические полосы, см-: 3600; 2200 1775 1815; 1680; 1635-, 1585; 1195, 945-, 800; 720. ПМР-спектр (350 мГц; СРзСООД, З, Гц) сГ М.Д.: 3,88 (синглет уширенный, 2Н, -SCH2-); 5,12 (синглет, 2Н, NOCH2-); 5,21 (синглет, 2Н, ); 5,39 (дублет, Z 4, 1Н, Нвб); 6,10 (дублет, SL 4, 1Н, Н в 7); 7,24 и 7,75 (2 дублета, 3 16, 2Н, ); 7,52 (синглет, 1Н, Н тиазола)J 9,77 (синг., 1Н, -СНО). лет. Продукт 101 может быть получен следующим образом. К охлажденной до 5°С смеси 23,14 г; 7-амино-2-бензгидрилоксикарбонил-8- -oкco-5-oкcи-3-(2-тoзилoкcивинил)- -5-ти,a- 1-аз абицикло(4,2,0)октена-2, форма Е (продукт 1d), в 400 см дихлорметана и 26,10 г 2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино-2-(2-трифенил- . метиламино-4-тиазолил)-уксусной кислоты, син-изомер, в 100 см диметилформамида при перемешивании добавляют 0,2 г 4-диметиламинопиридина и в течение 17 мин прикапывают раствор 9,90 г N,N-дициклогексилкарбодними- . да. Перемешивают 1 ч 30 мин при и 1,5 ч при 20°С, добавляют 2 см уксусной кислоты, перемешивают 15 мин при 20С и концентрируют досуха при под давлением 20 мм рт.ст. (2,7 кПа). Остаток растворяют в 200 см этилацетата, фильтруют и органическую фазу промывают два раза 250 см воды, 2 раза 250 см 2%-ного водного раствора бикарбоната натрия 9 .и два раза 250 см полунасыщенног раствора хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при 25°С и 20 мм рт.ст. (2,7 кПа), остаток растворяют в 20 см тетрагидрофура на, вьщерживают при в течение 12 ч, фильтруют и концентрируют досуха при 20°С под давлением 20 мм рт.ст. ( кПа). Фиксируют продукт на 200 г силикагеля Merk (0,06-0,2) и порошок помещают в колонку с 800 г силикагеля (диаметр колонки 6 см, высота 77 см). Элюируют 3 л смеси циклогексана с этилацетатом,80:20 (по объему)j 6 л смеси 70:30 и 9 л смеси 60:40 собирая фракции по 600 см. Фракци 19-26 концентрируют досуха при под давлением 20 мм рт.ст., получают 27,96 г продукта 1 сч в виде желтого цвета меренги. ИК-спектр (СНВгэ), характеристические полосы, 1780 1725; 1680i 1495; 1450; 1370; 1.190; 1180; 815; 740. ПМР-спектр (350 мГц, СДС1з, I, Гц) сГ , м.д.: 1,45 (синглет, 9Н, -С(СНз); 2,45 (синглет, ЗН, -СН, тозил); 3-14 и 3,73- (2 дублета, I 18, 2Н, -S-CH2-); 4,57 ., (дублет, I 5, 1Н, Н в 6); 4,7 (ав, I 16, 2Н, NOCH2COO-); 6,02 (двойной дублет, , 1Н, Н в 7); 6,75 (синглет, 1Н, Н тиазо ла); 6,90 и 7,05 (2 дублета, tl 12, 2Н, -Cn CH-S-); 6,90 (синглет, 1Н, -СОО-СН(СбН5)2); 7,02 (синглет .уширенный, 1Н, -Ш-С(С4Н5)з; 8,25 (дублет, 1 9, Ш, -CO-NH-). Продукт 1 с} может быть получен следующим образом. При в течение 2 ч перемеши вают раствор 54,3 г 2-бeнзгидpилoк кapбoнил-7-тpeт-бyтoкcикapбoнилaми иo-8-oкco-5-oкcид-3-(2-тoзилoкcивинш1)-5-тиа-1-азаби1щкло (4,2,0)октена-2 (продукт 1е), форма Е, 30,4 г гидратированной п толуолеуяьфеквалрты в 1,4 л дцетднйтрила Коицентрируют досуха при 30°С и 20 мм рт.ст, (2,7 кПа), растворяют я 1 л этилацетата, промьшают два раза 500 см полунаеьщенного раствора бикарбоната .натрия и два раза 500 см полунасыщенного раствора хлористого натрия, сушат над сульфдтом натрия и концентрируют досух 3610 при под давлением 20 мм рт.ст. (2,7 кПа) . Остаток nopouncytoT в 200 см эфира, получают 28,13 г продукта Id в виде порошка светлокоричневого цвета. Rf 0,32, хроматография на сйликагеле (дихлорметан метанол 85:15 по объему). Продукт 1е может быть получен следующим образом. В раствор, охлажденный до -10°С, добавляют 180,56 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбонш1амиНО-8-ОКСО-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2 (или-3), (продукт If, смесь форм Е и Z), в 1,4 л дихлорметана прикапывают в течение 2 ч раствор 55,22 г 85%-ной м-хлоранбензойной кислоты в 600 см дихлорметана. Смесь промьшают 1,5 л 5%-ного раствора бикарбоната натрия и два раза 1,5 л воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при 20°С при пониженном давлении (20 рт.ст.) до объема 300 см . Этот раствор хроматографируют на копонке с 3 кг силикагеля Merk (0,053,2) (диаметр колонки 9,2 см, высота 145 см). Элюируют смесями циклогекса.на с этилацетатом, последовательно 15 л (80:20 по объему) и 32 л (70:30 по объему), собирая фракции по 600 см. Фракции 27 и 28 объединяют и концентрируют досуха, получают 5,56 г формы Z продукта е. ИК-спектр (СНВг ) , характеристические полосы, 3420; 1800; 1720; 1505; 1380; 1370; 1180 1050j 1010; 30ПМР-спектр (350 мГц, СДС1з,1,Гц); 1, М.Д.: 1,49 (синглет, 9Н,-С(СНз)з) 2,44 (синглет, ЗН, -CH); 3,36-4,04 (2 дублета, I 19, 2П, -SCH-,-) ; 4,44 (дублет, 3 4,5, 1Н, Н в 6); 5,73 (дублет, I 9, 1Н, -CONH-); 5,81 (двойной дублет, 31 4,5 и 9, 1Н, Н в 7); 6,42 (дублет, , Ш, -CH CH-OSO-); 6,46 (дублет, , 1Н, CH-OSO -); 6,89 (синглет, 1Н, -СООСН н)} 7,77 (дублет, 31 9, 2Н, Н в ортоположении тозила). Из фракции 29-34 получают 26 г смеси формы Е и Z. Из фракций 35-58 получают 43 г формы Е продукта 1е. ИК спектр (СНВГд), характеристические полосы, 3420; 1800; 1720; 1505; 1380} 1370; 1195; 1180; 1075935-, 745. 11 IIMP-спектр (350 мГц, CflClj , 1,Г if, М.Д.: 1,48 (3 синглета, 9Н, (СНэ)з С-); 2,46 (синглет, ЗН,-СНз 3,16 и 3,81 (2 дублета, 3 18, 2Н -SCHj-); 4,46 (дублет, I 4,5, IK Н в 6); 5,73 (дублет, 1 9, 1Н, -CONH-); 5,8 (двойной дублет, О: и 4,5, 1Н, Н в 7); 6,38 (дублет, 1 13, Ш, -CH CH-OS02-); 6,83 (синглет, 1Н, -СООСНС); 7,08 (дуб лет, 3 13, 1Н, CHOS02-); 7,73 (дублет, , 2Н, Н в ортоположе нии тозила) . Продукт If (смесь форм Е и Z) мо жет быть получен следующим образом К раствору 113,7 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбонил ,амйно-3-(2-диметиламиновинил)-8-6ксо-5-тиа-1-аз абицикло(4,2,0)октена, форма Е (продукт 1g) в 1 л тетрапздрофурана добавляют раствор 50 см муравьиной кислоты в 500 см воды. Гомогенный раствор перемешивают при в течение 20 мин, затем концентрируют его до четверти его объема при понижен ном давлении (20 мм рт.ст.),при 20°С. Концентрат растворяют в 2 л этилацетата, промывают два раза 500 см 5%-ного раствора бикарболата натрия, два раза 500 см воды и два раза 500 см насыщенного рас вора хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при 20°С и пониженном давлении (200 мм рт.ст.). Получают 112,4 г сырого продукта, обрабатывают растворенным в 250 см безводного пиридина при с помощью 57,2 г хлористого тозила. Спустя 30 мин выдерживания при 5°С и 1 ч 1при 20°С, раствор выливают в 1 л смеси ВОДЬ с наколотым льдом. Водную фазу отделяют и нерастворимую часть промывают 300 см дистил лированной воды. Пастообразный про дукт растворяют в 200 см этилацетата, промьшают два раза 750 см 1 Н. соляной кислоты, два раза 750 см 5%-ного раствора бикарбона та натрия и четыре раза 750 см воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при понижен ном давлении (20 мм рт.ст.) при . . Получают 121 г продукта, состоящего в основном из продукта If (смеси форм Е и Z), в виде неоч щенной меренги коричневого цвета. 6 Пример 2. Следуют методике примера 1, но исходят из 11,04 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7- 2-трет-бутилоксикарбонилметоксиимино-2-(2 трифенилметил-4-тиазолил)-ацетамидо/8-ок со-5-оксид-З-(2-тозилоксивинш1)5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер, форма Е (продукт 2q), 50 см диметялформамида, 2,72 г 4-(2,2-диметш1диоксо- . . ланил-4-метил)-5,6-диоксо-З-тиоксо-1,2,4-пергидротриазина и 1,84 см Н,Н-диизопропилэтиламина. Продукт реакции хроматографируют на колонке с силикагелем МегК (0,04-0,06) (диаметр колонки 6 см, высота 30 см), элюируя 4 л смеси циклогексан этилацетат 20:80 (по объему), 2 л этилацетата и 2 л смеси этилацетата с метанолом 90:10 (по объему) под давлением 40 кПа и собирают фракции по 125 см. Вьтаривают досуха фракции 14-48 при 20°С под давлением 20 мм рт.ст. (2,7 кПа), получают 2,41 г 2-бензгидрилоксикарбонш1-7-С2-трет-бутоксикарбониЛметоксиимино-2-(2-трифенилмет1шамино-4-тиазолил) -ацетамидо -З- /4- (2,2-диметил- диоксоланил-4-метш1)-5,6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил -2-тиoвинил -8-oкco-5-oкcид-5-тиa-1 -азабицикло (4,2,0)октена-2, син-изомер, форма Е (продукт 26), в виде меренги светло-коричневого цвета. ИК-спектр(СНВгз), характеристические полосы, 3380J 3240 1800, 1720i 1680i 1590i 1525, 1485 1450; 1370; 1070j 1045j 940; 750i 700. ПМР-спектр (350 мГц, CflClg; а:,Гц) 1:,.м.д.: 1,40 (синглет, 9Н; -CH() 1,30 и 1,45 (2 синглета, (-CHj)); 3,32 и 4,10 (2 дублета, 3 18, 2Н, -S-CH -); 3,70-4,00 ( мультиплёт, 2Н, -СН2.0 -); 4-4,2 (мультиплет, 2Н, N-CH2-); 4,40 (муЪьтиплет, 1Н, QH-cHjO- j 68 (массив, ЗН, N-0-CH + -Н в 6); 5,87 (мультиплет, 1Н,-Н в 7); 6,71 (синглет Ш, -Н тиазола); 6,82 (дублет, ас 16, 1Н, -CH CH-S-); 6,95 (синглет, 1Н, -COO-CiH(Cj,H 5)3); 7,64 (массив, 1Н, -NH-C(Cj,Hy) д) ; 8,28 (дублет, , -CO-NH-); 11,90 (синглет уширенный, 1Н, N-NH-COили ). Аналогично примеру 1 2,38 г продукта 25, растворенного в 15 см дихлорметана и 0,8 см Н,Н-диметилацетамида, обрабатьшают 0,35 см треххлористого фосфора. Полученньй после обработки остаток хроматографируют на колонке с силикагелем Merk (0,04-0,06) (диаметр колонки 5 4 см, высота 20 см). Элюируют 2 л смеси циклогексана с этилацетатом 35:65 (по объему) под давлением 40 кПа,собирая фракции по 125 см. Концентрируют досуха фракции 4-10 10 ;при под давлением 20 мм рт.ст. (2,7 кПа) и получают 1,17 г 2-бензгидр1ш6ксикарбонш1-7-/2-трет-бутоксикарбонш1метоксиимино-2(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-ацетамидо/- 15 -3- С/4-(2,2-диметилдиоксоланил-4-метил)-5,6-диоксо-1,4,5,б-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил/-2-тио- . винил -8-оксо-5ттиа-1-азабицикло(4-,2,0) октена-2, син-изомер, форма 20 Е (продукт 2с), в виде меренги желтого цвета.

Ш -спектр (CHBrj), характеристические полосы, 3390; 3260; 1790-, 1725i 1680; 1585; 1530j 1495,- 25 1450j 1370; 1070; 1045; 940; 760; 740, 700.

ПМР-Спектр (350 МГц, СДС1з; I, Гц) f, М.Д.: 1,42 (синглет,. 9Н, -С(СЯз)з); и 1,45 (2 синглета, зо 6Н, (-СНз)2); 3,58 и 3,62 (2 дублета, I 18, 2Н, -S-CHi-); 3,77 и 3,95. (2 мультиплета, 2Н, ); 4,13 (мультиплет, 2Н, Ы-СНг-); 4,43 (мультиплет, 1Н, -СН-СН -О-); 4,70 и 4,78 (2 дублета, I 16, 2Н, N-OCH2-); 5,10 (дублет, 01 14, 1Н, -Н в 6); 5,86 (двойной дублет,

4 и 9, 1Н, -Н в 7); 6,78 (воз-можно наличие двух конформеров, до

2дублета, 1 16, 1Н, -GH CH-S-); 6,82 (синглет, 1Н, Н тиазола);

6,96 (синглет, 1Н, -СОО-СН(СьН5-)г)5 8,78 (дублет, 3 9, Ш, -CO-NH-); 11,02 (синглет уширенный, -N-Ш-СО- 45 или N-N-C-OH)..

Выдерживают при 20°С в течение

20 мин раствор 1,15 г продукта 2с в 11,5 см , трифторуксусной кислоты,

концентрируют досуха при под 50 давлением 0,05 мм рт.ст, (0,007к11а), порошкуют остаток в 30 см диэтиового эфира и фильтруют. Полученное твердое вещество желтого цвета растворяют в смеси 25 см муравьи- 55 ной кислоты и 5 см воды, раствор перемешивают при в течение 45 мин и концентрируют досуха при

под давлением 0,05 мм рт.ст. (0,007 кПа)i Остаток обрабатывают три раза по 100 см ацетона, концентрируя каждый раз досуха при 25С под давлением 30 мм рт.ст. (4 кПа), затем полученное твердое вещество кипятят с обратным холодильником в 40 см ацетона и фильтруют горячим. Получают 0,61 г 7-/2-(2-амино-4-тиазолил)-2-карбоксиметоксиимино цетамидо/-2-карбокси-3-С/4-(2,3-дигидроксипропил)-5,6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-З-ил/2 -тиовинилЗ-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,О)октена-2, син-изомер, форма Е (продукт 2), в -виде- порошка белого цвета. ЯМР-спектр этого продукта показывает наличие сложного эфира той или другой из спиртовых функций с муравьиной кислотой.

PIK-спектр (КВг) ; характеристиче ские полосы, 3600-2200; 1775; 1715V 1685; 1635; 1590; 1380; 1200; 945.

ПМР-спектр (350 мГц, ДМСО; I, Гц) (А м.д,: 4,62 (синглет, N-0-CH2-); 5,25 (дублет., I 4, -Н в 6); 5,85 (двойной дублет, I 4 и 9, Н в 7); 6,83 (синглет, Н тиазола); 9,55 (дублет, I 9,-CO-NH-); 12,62 (синглет, N-NH-CO-или ).

4-(2,2-Диметил-4-диоксоланилметйл)-5,6-диоксо-З-тиоксо-1,2,4-пергидротриазин получают следующим образом. .

Готовят раствор 1,12 г натрия в 50 см безводного метанола, затем добавляют в атмосфере азота и при перемешивании при 25°С, 10 г 4-(2,2-диметил-4-диоксоланилметил)-тиосемикарбазида, в течение 10 мин прикапывают 6,6 см диэтилоксалата и кипятят с обратным холодильником 2 ч. ставляют охлаждаться до , разбавляют 1 л диэтилового эфира, фильтруют и после высупшвання получают 3,.7 г твердого вещества белого цвета. Продукт растворяют в 200 см дихлоретана и перемешивают в присутствии 1 Н. соляной кислоты (10 см ). Декантируют, промьшают два раза 50 см воды, насыщенной хлористым натрием, сушат ад сульфатом натрия и концентрируют осуха при 20°С и под давлением 20 мм рт.ст. (2,7 кПа). Остаточное асло растворяют в 50 см дихлорметаа, катализируют кристаллизацию путем соскабливания (потираний стеклянной палочкой о стенки сосуда) и оставля на 3 ч при . После отфильтровыва ния и высушивания получают 1,5 г 4-(2,2-диметил-4-диоксоланилметил)-5,6-диоксо-З-тиоксо-1,2,4-пергидро триазина в форме кристаллов белого цвета. ИК-спектр (КВг), характеристичес кие полосы, см 3600-3100,- 16-80, 1575, 1535i 1210i 1060. ПМР-спектр (80 мГц; ДМСО I,Гц) tf, М.Д.: 1,30 и 1,42 (2 сингле та, 6Н, (СНз)2); 3,95 (мультипле 2Н, -СНгО-); 4,50 (мультиплет, ЗН, -СНО- и -N-CH2-). 4-(2,2-Диметил-4-диоксоланилмети -тиосемикарбазид получают следующим образом. Кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч 30 мин смесь 23,6 г метил-N-(2,2-диметил-4-диоксоланилметил)дитиокарбамата, 500 см абсолютного этанола и 5,6 г гидразингид рата. Концентрируют досуха при под давлением 20 мм рт.ст. (2,7кПа) и растворяют в 100 см диэтилового эфира. После отфильтровъшанйя и высушивания получают 15,2 г 4-(2,2-димeтил-4-диoкcoлaншIмeтшI)-тиoceм ка базида в виде твердого вещества кремового цвета, плавящегося при 1454. ИК-спектр (КВг), характеристичес кие полосы, см: 3340-, 3200; 1630 1555i 1510i 1380; 1370, 1240, 1210, 1060. ПМР-спектр (80 мГц, СДС1з, 1, Гц), fc, М.Д.: 1,38 и 1,48 (2 сингле та, 6Н, С(СНз)2.) 3,72 (двойной дублет, 1 5 и.6, 2Н, ); 3,90 (синглет, 2Н, -NH); 4,10 (двойной дублет, 71 6 и 7, 2Н, -CHjO-); 4,38 (мультиплет, 1Н, СНЬ-); 7,78 (триплет, , 1Н, -CHjN -); 7,98 (синглет, 1H,-NH-N). Пример 3. Следуют методике примера 1, но исходя из 7,18 г 2-бeнзгидpшIoкcикapбoнил-7-/2-тpeт-бyтoкcикapбoнилмeтoкcииминo-2-(2-трифенилметш1-4-тиаз.олил) -ацетамидо -8-оксо-5-оксид-3-(2-ТОЗШ1ОКСИвинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,)октена-2, син-изомер, форма Е (продукт 3), 65 см диметилформамида, 0,91 г 1-метил-5-меркапто-тетразола и 1,36 см К,Ы-диизопропилэтиламина. После этой обработки полученный продукт хроматографируют на колонке со 150 г силикагеля МегК (0,06-0,2) (диаметр колонки 3 см, высота /t8 см). Элюируют 500 см смеси циклогексана с этилацетатом 80-20 (по объему)j 1 л смеси 60-40 и 2 л смеси 40-60, собирая фракции по 125 см . Фракции 17-26 концентрируют досуха при под давлением 25 мм рт.ст. (3,3 кПа) и получают 5,01 г 2-бенэгидрш1оксикарбонил-7-/2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино-2-(2-трифенилметил-4-тиазолил)-ацетамидо/-3-С( 1-метип-5-тетразолил)-2-тиовинил}-8-оксо-5-оксид-5-тиа-1-аза-бицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер, форма Е (продукт 36), в виде меренги кремового цвета. ИК-спектр (СНВгз), характеристические полосы, 1800) 1730; 1685; 1520; 1495 1450- 1215; 1155; 1095; 1045i 945; 750-, 700. ПМР-спектр (350 мГц, ДМСО I, Гц): сЛ-,м.д.: 1,42 (синглет, 9Н,. -С(СНз)з); 3,64 и 4,30 (2 дублета, 1 18, 2Н, -SCHj-); 3,98 (синглет, ЗН, .:;ыСНз); 4,53 (синглет, 2Н, NOCH2-); 5,07 (дублет, , 1Н, Н в 6); 5,93 (двойной дублет, 3 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,83 (синглет, 1Н, Н тиазола); 7,07 (дублет, 4 16, 1Н, ); 8,65 (дублет, , 1Н, V-CONH-); 8,71 (синглет, 1Н, -ШС()з). Следуют методике примера 1, исходя из. 4,72 г продукта Зб, растворенных в 45 см дихлорметана, 1,8 см диметилацетамида и.0,79 см треххЛористого фосфора. После этой обработки хроматографируют на колонке со 100 г силикагеля МегК (0,06- 0,2) (диаметр колонки 3 см, высота 33,6 см), элюируя 250 см смеси циклогексана с этилацетатом 80-20 (по объему), 500 см смеси 70-30 и 1,5 л смеси 60-40. Путем выпаривания фракций 3-8 получают 3,45 г 2-бензгидрипоксикарбонил-7-|12-трет-буток-сшсарбонилметоксиимино-2-(2-трифенилме тиламино--4-тиаз олил )-ацетамидо -3- (1-метил-5-тетразолил)-2-тиовинил -8-оксо-5-тиа- 1-азабицикло(4,2,0)Ьктена-2, син-изомер, форма Е (продукт 3с), в виде меренги желтого цвета. ИК-спектр (.СНВгз ) ; характеристические полосы, 1790; 1730; 1690 1525- 1495i I450j 1370 1290j 1160- 945; 750; 700. . ГМР-спектр (350 мГц ДМСО If Гц), , .М.Д.: 1,44 (, 9Н, -СССНрд); 3,64 и 3,87 (2 дублета, I 18, 2Н, ); 3,98 (синглет ЗН, :;Н-СНз ; 4,50 (синглет, 2Н, NOCH2-); 5,22 (дублет, Ш 4, 1Н, Н в 6); 5,78 (двойной дублет, З: 4 и 9,-1Н, Н в 8); 6,77 (синглет 1Н, Н тиазола); 6,94 (синглет, 1Н, -СООСНС); 7,0 и 7,08 (2 дублета, СС 16, 2Н, ); 8,78 (синглет 1Н, -ШС()з); 9,48 (дублет, I 9, 1H,-CONH-);. К раствору 3,2 г продукта 3с в 32 см чистой муравьиной кислоты до давляют 10 см воды и смесь нагревают при 50°С в- течение 30 мин:. Затем разбавляют 22 см воды, фильтруют и концентрируют досуха при и давлении0,05 мм рт,ст. (0,007 кПа), Остаток растворяют три раза в 150 см этанола, выпаривая досуха каждый, раз, при 20°С и давлении 20 мм рт.ст., (2,7 кПа), порош куют в 50 см этанола и отфильтровьшают. Полученное твердое вещество желтого цвета растворяют в 11 см трифторуксусной кислоты, оставляют на 20 мин при 20°С и концентрируют досуха при 30°С и 0,05 мм рт.ст. (0,007 кПа). Остаток обрабатывшот 100 см диэтилового эфира, отфильтровьшают и получают 1,26 г (2-амино-4-тиазолил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидоj-2-карбокси-З- t(l -метил-5-тетразолил)-2-тиовинил -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер, форма Е (продукт 3), в виде трифторацетата. ИК-спектр (ICBr), характеристичес кие полосы, см: 3600V 2200; 1770; 1715i 1675; 1635 1560; 1200-, 945; 805-; 720. ПМР- спёктр (350 мГц; ДМСО tE,. Гц);сГ.м.д. 3,60 и 3,,68 (2 дубле та, 31 18, 2Н, -SCH/J-); 4,0 (сингл ЗН, :::Ы-СНз); 4,59 (синглет, 2Н, «NOCHj-); 5,20 (дублет, а 4, 1Н, Н в 6); 5,82 (двойной дублет, и 9, 1Н, Н в 7); 6,82 (синглет, 1Н, Н тиазола); 6,98. и 7,11 (2 дублета, I « 16, 2Н, ); 9,52 (дублет, 1 9, Ш, -CONH-). Пример 4. Раствор 1,2 г 2-бензг1адрилоксикарбонш1-7-С2-трет-0утоксикарбонилметоксиимино-2-(2-. -трнфенилметил-4-тиазолил)-ацетамидоЗ-8-оксо-З-((2-пиримидинил)-,2-тиовинил -5-тиа-1-аз абицикло(4,2,0)ОКтена-2,син-изомер, форма Е (про- дукт 4а), в 15 см трифторуксусной кислоты перемешивают в течение 15 мин при 23°С. Раствор вьшаривают , при пониженном давлении 0,5 мм рт.ст i (0,07 кПа) и добавляют 50 см эфира, Отвержденньй продукт отделяют на фильтре, осадок на фильтре промьшают эфиром и сушат при при по- / ниженном давлении 0,2 мм рт.ст. (0,03 кПа), Полученное твердое вещество растворяют в 15 см муравьиной кислоты, добавляют 5 см воды и нагревают 15 мин при 50°С. Концентрируют при пониженном давлении (0,5 мм рт.ст.; 0,07 кПа), осадок обрабатывают три раза по 50 см ацетона, вьшаривая каждьй раз досуха при 20°С и пониженном давлении 30 мм рт,ст. (4 кПа). Полученное твердое вещество порошкуют в 20 см безводного диэтилового эфира в течение 1 ч при перемешивании, отфильтровывают, промывают шесть раз по 20 см эфира, сушат при и пониженном давлении (0,2 мм рт.ст., 0,03 кПа) в теч1ение 15 ч. Таким образом получают 0,55 г 7-С2-(2-амино-4-тиазолил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо -2-карбокси-З- (2-пиримидинил)2-тиовинш1 -8-ОКСО-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, , сщ1-изомера, форма Е (продукт 4). ИК-cneicTp (КВг) , характеристические полосы, : 3300-3200; 3150, 2100; 1775; 1730; 1680; 1635;. 1565; 1550-,. 1380-, 1040; 945. ПМР-спектр (350 мГц-, ДМСО 1, Гц) сГ, .М.Д.: 3,75 и-3,-94 (2 дублета, 1 18, 2Н, -ЗСЫ2-); 4,63 (синглет, 2Н, NOCH2-); 5,26 .(дублет, X 4, 1Н, Н в 6); 5,83 (двойной дублет, I 4 и 9, 1Н, Ев 7); 6,86 (синглет, 1Н, Н тиазола); 7,217,53 (2 дублета, а 16, 2Н, ); 7,83 (триплет, 3 5,, 1Н, Н в 4 пиримидина); 8,72 (дублет, d 5, 2Н, Н в 3 и 5 пиримидина); 9,58 (дублет, i 9, 1Н, .-CONH-). Следуя методике примера 1, но исходя из 1,80 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7- 2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино-2-(2-трифенилметш1амидо-4-тиазолил)-ацетамидо -8-оксо-5-оксид-3- (2-пиримидинип)-2-тиовиНИЛj-5-тиа-1-азабицикло(А,2,0)окте на-2, син-изомер, форма Е (продукт 4а),растворенного в 20 см сухого дихлорметана и 0,85 см диметилацетамида в присутствии 0,40 см треххло ристого фосфора, после хроматографии на колонке (диаметр 2 см, высота 20 см) с 30 г силикагеля МегК (0,060,2), элюируют смесью циклогексана с этилацетатом (60-40) фракциями по 20 см, и после концентрирования фракций 12-22 при пониженном давлении (30 мм рт.ст., 4 кПа) получают 1,20 г продукта 4а в виде меренги желтого цвета.

Ж-спектр (КВг) , характеристические полосы, . 3300J 3060-, 3030 2980; I920j 1780; 1725; 1690; 1560; 1550; 1525; 1450; 1380; 1300; 1245; 1150; 1090; 9405 745; 700.

ПМР-спектр (350 мГц, ДМСО а, Гц) сГ.м.д.: 1,47 (синглет, 9Н, -С(СНз)з); 3,77 и 3,95 (2 дублета, I 18, 2Н, -SCH2-); 4,57 (синглет, 2Н, -NOCHj-); 5,28 (дублет, , 1Н, Н в 6); 5,82 (двойной дублет, о: 9, 1Н, Н в 7); 6,83 (синглет, 1Н, Н тиазола); 6,98 (синглет, 1Н, СООСН С ); 7,08 и 7,62 (2 дублета, о: 16, 2Н, ); 7,25-7,55 . (ароматические протоны); 8,73 (дубйет, ZE .5, 2Н, Н и 3 и 5 пиримидина); 8,82 (синглет, 1Н, -NH-C() 9,58 (дублет, , 1Н, -CONH-).

В атмосфере азота в течение 2ч при к раствору 1,40 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7- 2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино-2-(2-трифенилметиламино-4-тиаз олил)-ацетамидо -8-оксо-5-оксид-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер, форма Е (продукт 4с), в 15 см безводного диметилформамида добавляют О,162 г 2-меркаптопиримидина, затем 0,23 см диизопропилэтиламина, добавляют 100 см этил ацетата, промывают этот органический раствор четыре раза, по 100 см воды, затем два раза по 100 см раствора хлористого натрия в концентрации 180 г на 1 л. Органический экстракт сушат над сульфатом магния, концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт.ст. ;2, 7 кПа) и сушат при пониженном давлении (0,2 мм рт.ст.; 0,03 кПа) в течение 15 ч при 20°С. Таким образом получают 1,40 г продукта 46 в виде меренги желтого цвета.

ИК-спектр (КВг), характеристические полосы, 3300; 1800 1730, 1690, 1600, 1590, 1565, 1550, 1525, 1495, 1450, 1380, 1065, 945.

Пример 5. Следуют методике примера 1, исходя из 6,79 г 2-бензгидрнлоксикарбонил-7- 2-(2- трет-бутоксикарбонил-З-пропил)-оксиимино-2-(2-трифенилметиламино-4-тиа золил)-ацетамидо -8-оксо-5-оксид-3-(2-тозилоксйвинил)-5-тиа-1-аза- бицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер, форма Е (продукт 5а), 60 см диметиформамида, 1,68 г 4-(2,2-димётоксиэтил)-5,6-диоксо-З-диоксо-1,2,4-пергидротриазина и 1,25 см N,N-диизoпропилэтиламина. Остаток, полученный после этой обработки, хромато- графируют на колонке со 125 г силикагеля МегК (0,06-0,2) (диаметр колонки 3 см, высота 43 см). Элюируют 1,5 л смеси циклогексана с этилацетатом 50:50 (по объему) и 1 л этилацетата, собирая фракции по 100 см. Фракции 16-21 концентрируют досуха при под давлением 20 мм рт.ст, (2,7 кПа), получают 5,5 г 2-бенЗгидрилоксикарбонил-7-{|2-(2-трет-бутоксикарбонил-2пропил)-оксиимино-2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-ацетамидоЗ-3 /4-(2,2-диметоксиэтш1)-5,6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил/-2-тиовинил)3-8-оксо-5-оксйд-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0) октена-2, син-изомер, форма Е (продукт 5б), в виде меренги коричневого цвета.

ИК-спектр (СНВгз) , характеристические полосы, 1800; 1720j 1690; 1585; 1510; 1495, 1445; 1370; 1080; 1060; 1040; 940; 750; 700.

ПМР-спектр (350 мГц, ДМСО а, Гц) I/, М.Д.: 1,35 (синглет, 9Н, -С(СНз)з); 1,44 и 1,45 (2,синглета, 6Н, К-0-С(СНз)г); 3,32 (синглет, 6Н, (-OCHj)); 3,65 и 4,36 (2 дублета, 1 18, 2Н, -S-CHj-); 3,95 (дублет, 1 5, 2Н, : Н-СН2-); о4,56 (триплет, :i 5, 1Н, -СН1о ) 5,09 (дублет, 1 5, Ш, Н в 6); 5,95 (д: войной дублет, 1 5.и 9; 1И, -Н в 7); 6,78 (синглет, 1Н, -И тиазола); 7, (синглет, 1Н, -СОС-СН(С4Ну)2); 7,02 и 7,1 (2 дублета, 1 16, 2Н, -CH-CH-S-); 8,23 (дублет, I .9, Ш, -CO-NH); 21 8,73 (синглет,, 1Н, -NH-CCCgHj-) g) ; 12,65 (синглет, 1Н, N-NH-CO- или ). Следуют методике прийера 1, : исходя из 5,37 г продукта 56, раст воренного в 45 см дихлорметана,1,79 см Ы,Н-диметилацетамида и 0,79 см треххлористого фосфора. Полученный после обработки остаток хроматографируют на колонке диамет ром 20 см и высотой 20 с;м с 80 г силикагеля МегК (0,06-0,2), элюируют 250 см смеси циклогексана с этилацетатом 40:60 (по объему) и 1,5 л смеси 30:70, собирая фракции по- 100 см . Фракции 5-14 концентрируют досуха при под дав лением 20 мм рт.ст., получают 4,02 г 2-бензгидрШ1оксикарбонил-7- 2-(2-трет-бутоксикарбонил-2-про- пил)-оксимино-2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-ацетамидо -3- С/4-(2,2-диметоксиэтил)-5,6-дйоксо-1 ,.4,5,6-тетрагидро-1-, 2,4-тpиaзин-3-ил/-2-тиoвинилЗ-8-oкco-5-тиa- 1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-гизомер, форма Е (продукт 5с), в виде меренги светло-коричневого цвета. ШС-спектр (КВг), характеристи ческие полосы., 1790j 1720-, 1690-, 1585,- 1520i 1495 1450-, 1370 1080- 940:, 750-, 700. ПМР-спектр (350 мГц, ДМСО З:, Гц) Г .М.Д.: 1,37 (синглет, 9Н, -С(СНзХз); 1, (синглет, 6Н, -Н-0-С(СНз)2-); 3,31 (синглет, 6Н, (-ОСНз)2.); 3,64 и 3,89 (2 дублета, I 18, 2Н, -S-CH-): 3,95 (дублет, Z 5, 2Н, ::rN-CH2-); 4,56 (трипле I 5, Ш, -СНСо- ); 5,26 (дублет, I -4, 1Н, -Н в 6); 5,77 (дво ной, дублет, а 4 и 9, 1Н, -Н в 7) 6,71 (синглет, 1Н, -Н тиазола); 6, и 7,03 (2 дублета, 1 16, 2Н, ); 6,97 (синглет, 1Н, -COO-CH(CjHj)2);8,80 (синглет, 1Н -Ш-С(СбН5)з); 9,39 (дублет, 1 9 Ш, -CO-NH-); 12,66 (синглет, 1Н, N-NH-CO- или ). - При в течение 20 мин перем шивают., раствор 3,89 г продукта 5с в 39 см трифторуксусной кислоты. Концентрируют досуха при и 0,05 мм рт.ст. (0,007 кПа), остато обрабатьшают 100 см диэтилового эфира, перемешивают 10 мин и филь руют. Полученное твердое вещество 6 при 50°С в течение 45 мин обрабатывают 80 см муравьиной кислоты, добавляют 16 см воды, вьщерживают 30 мин при и концентрируют досуха при под давлением 0,05 мм рт.ст. (0,007 кПа). Остаток обрабатывают три раза по 150 см ацетона, выпаривают каждый раз при 20°С и 30 мм рт.ст. (4 кПа), и остаток в 100 см ацетона кипятят с обратным холодильником при перемешивании. Отфильтровывают и получают 2,15 г (2-амино-4-тиазолил) (2-карбокси-2-пропил)-оксиимино/ацетамидо -2-карбокси-3-Q(5,6-диоксЬ-4-формилметил-1,4,5,6-тетрагидро-1,2 4-триазин-З-ил)-2-тновинилЗ-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер, форма Е (продукт 5), в виде порошка желтого цвета. ИК-спектр (КВг), характеристические полосы, 3400J 3300; 3200; 2200; 1780-, 1720, 1685; 1585j 1540 , 1000. ПМР-спектр (350 мГц; СРдСООД; 01, Гц) с/.н.д.: 1,85 и 1,86 (2 синглета, -бН, -СНэ); 3,90 (синглет уширенный, 2Hj -SCHi-); 5,20 (синглет, 2Н, -СНОСНО); 5,40- (дублет,1 4, 1Н, Н в 6); 6,12 (дублет, 1 4, 1Н, Н в 7); 7,23 и 7,76 (2 дублета, , 2Н, ); 7,50 (синглет, 1Н, Н тиазола); 9,73 (синглет, 1Н, -СНО). Продукт 5а может быть получен согласно одному из следующих способов, А. К охлажденному до раствору 3 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7- 2-/(2-трет-бутоксикарбонил-2-пропил)-ОКСИМИНО/-2-(2-тpифeнилмeтилaминo-4-тиaзoлил)-aцeтaмидo -8-oкco-3-(2-тозилокси-3-винил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер, (продукт 5d) в 50 см дихлорметана, добавляют по каплям в течение 25 мин раствор 0,464 г 90%-ной м-хлорнадбензойной кислоты в 10 см дихлорметана. Перемешивают 1 ч при 0°С, разбавляют 500 см этилацетата, промьшшот два раза по 100 см 29%-ньм раствором бикарбоната натрия, 2 раза по 100 см воды и 100 см воды, насыщенной хлористым натрием, сушат над сульфатом натрия, отфильтровьшают и концентрируют дос:уха при 20°С и 20 мм рт.ст. .(2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке (диаметр 2 CMJ высота

20 см) с 60 г силикагелл МегК (0,06-0,2), элюируют 1 л смеси циклогексана с этилацетатом 70:30 (по объему), собирая фракции по 60 см. Фракции 5-14 концентрируют досуха при и 20 мм рт.ст. (2,7 кПа), получают 1,9 г продукта 5а в виде неренги желтого цвета,

ИК-спектр (СНВгз), характеристические полосы, см : 3380-, ISOOj 1720i 1680; 1590 1580; 1510 1490-, 1445; 1375; 1190; 1175; 1070; 730.

ПМР-спектр (350 мГц, ДМСО 1, Гц) Г,м.д.: 1,37 (синглет, -С(СНз)з); 1,5 и 1,46 (2 синглета, 6Н, -ОС(СНз)2); 2,44 (синглет, ЗН, -СНз тозила), 3,60 и 4,41 (2 дублета, 1 18, 2Н, -SCH2-); 5,06 (дублет, ,1Н, Нвб); (двойной дублет, о; 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,75 (дублет, З: 13, 1Н, ); 6,73 (синглет, 1Н, Н тиазола); 6,93 (синглет, 1Н, -СООСН-); 7,48 и 7,84 (аб..,2Н, 1 9); 8,16 (дублет, , Ш, -CONH-); 8,73 (синглет, 1Н, -Ш С()з).

Продукт 5d может быть получен следующим образом,

К охлажденному до раствору 4,45 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-L2-(2-тpeт-бyтoкcикapбoнил-2-пpoпил) -оксимино-2-(2-трифенилме тиламино-4-тиазолил)-ацетамидо -3-формилметил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер (продукт 5е), в 50 см пиридина, добавляют 1,31 г п-толуолсульфонилхлорида. Оставляют температуру повышаться до в течение 30 мин, перемешивают 1 ч при 20°С, выливают в 300 см ледяной воды, декантируют воду и пастообразный нерастворимьй продукт обрабатьшают 300 см этилацетата. Промывают 100 см 1н, соляной кислоты, 100 см насыщенным раствором бикарбоната натрия и 100 с 1насьщенного раствора хлористого ;натрия, сушат над .сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при 20°С и 20 мм рт,ст. (2,7 кПа), Полученньш продукт используется для дальнейшего синтеза, 1 г этого продукта очищают с помощью хроматографии на колонке диаметром 1,7 см с 20 г силикагеля (0,05-0,2), злюируя смесь циклогексана с этилацетатом 80:20 (по объему) и собирая фракции по 50 см, Фракции 4-12, содержащие чистый продукт, вьтаривают досуха при пониженном давлении 30 мм рт.ст. (4 кПа) и , Получают 0,43 г продукта 5d из смеси форм Е и Z (в соотношениях, определенных с помощью ЯМР: 75% формы Е и 25% формы Z) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета,

ИК-спектр (СНВг), характеристические полосы, 3400; 3260; 1790; 1720; 1680$ 1630; 1595; 1580; 1520-, 1490; 1450; 1380; 13701190; 1180; 1070 835 750,

ПМР-спектр (350 мГц; 2, Гц; смесь изомеров Е и Z в соотнрще,ниях 75/25) о,м,д,: форма Е: 1,45 (синглет, 9Н, -С(СНз)з); 1,62 и 1,67 (2 синглета, , 6Н, Ы-0-С(СНз)2.-); 2,48 (сингле ; ЗН, -СНз тозила); 3,42 и 3,50 (2 дублета, 1 18, 2Н, -S-CH2-); 5,08 (дублет, а 4, 1Н,-Н в 6); 6,00 (двойной дублет, I 4 и 9, 1Н, -Н в 7); 6,78 (синглет, 1Н, Н тиазола); 6,88 (массив, -Ш-С() з); 6,90 и 6,97 (2 дублета, 1 12, 2Н, -CH CH-S-); 6,92 (синглет, 1Н, -COO-CH(C4H5)j); 8,20 (дублет,3 9 , 1Н, -СО-Ш-); форма Z: 6,20 и6,47 (2 дублета, I 7, -CH CH-S-Z); 2,45 (синглет, -CHjтозила).

Продукт 5е может быть получен следующим образом,

В течение 1 ч при 20°С перемешивают смесь 6,45 г 2-бензгидрилоксикарбонил-3-(2-диметиламиновинил)(2-трет-бутоксикарбонил-2-пропил)-оксимино2-2- (2-трифенилметил- амино-4-тиазолил)-ацетамидо -8-оксо-5-тйа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер, форма Е (продукт 5f), в виде раствора в 100 см этилаце- тата и 64 см 1н,соляной кислоты. Декантируют, промывают 100 см воды насьш;енной бикарбонатом натрия, и 100 см воды, насьщенной хлористым натрием, сушат над сульфатом натрия фильтруют и концентрируют досуха при 20С и 20 мм рт.ст, (2,7 кПа) , Получают 4,95 г сырого продукта 5е в виде меренги коричневого цвета, ИК-спектр (СНВгз), характеристические полосы, см : 3400; 3270; 2720; 1770; 1725; 1685-, 1525, 1495; 1450; 1370; .755; 700,

ПМР-спектр (350 мГц; СДС1з , П:,Гц сГ;м,д,: 1,45 (синглет, 9Н, -С(СНз)з 1,64 и 1,67 (2 синглета, бН,(-СНз)г 3,25 и 3,54 (2 дублета, 1 18, 2TI -SCHg-); 3,50 и 3,73 (2 дублета, а 16, ЗД, -CHgCHO); 5,10 (дублет 1 4, 1Н, Н в 6); 6,06 (двойной дублет, I 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,77 (синглет,, 1Н, Н тиазола); 6,90 (син глет,1Н, -сосен ); 8,22 (дублет, , Ш, -CONH-); 9,58 (синглет, 1Н, -СНО-). Продукт 5f может быть получен следующим образом, К нагретому до 80°С раствору в атмосфере азота 6 г 2-бензгидрилокс к арб онил-7- 2-(2-трет-бутоксикарбонил-2-пропил)-окисимино 2-(2-трифенилме1иламино-4-тиаз олил)-ацетамидо -3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-язомер (продук 5g), в 64 см. диметилформамида, при перемешивании добавляют 1,9 см трет-бутокси-бис-диметиламинометана и продолжают реакцию в течение 15 мин. Затем смесь выпивают в смес 200 см этилацетата и 200 см воды, декантируют, промывают три раза по 100 см воды и 100 см насьпценной хлористым натрием воды, сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют досуха при 20°С и 20 мм рт.ст. (2,7 кПа). Получают таким образом 6,5г сырого продук- та 5f в виде меренги коричневого цвета. Образец (2,2 г) с помощь хроматографии на колонке (диаметр 4 см, высота 20 см) с силикагелем МегК (0,04-0,06), элюируя смесью циклогексана с этилацетатом 65:30 (по объему) под давлением 40 кПа и собирая фракции по 50 см. Фракции 14-24 концентрируют досуха. Пол чают 1,2 г 2-бензгидрилоксикарбонил -3- (2-диметш1амш1овинил) -7- 2- (2-трет-бутоксикарбонил-2-пропил)-оксиимино-2-(2-трифеншшетиламино-тиазолил)-ацетамидо -8-оксо-5-тиа 1-азабицикло(4,2,0)октена-2, синизомер, форма Е. Ж-спектр (СНВгз), характеристические полосы, 3400i 3280; 177 1720j 1680; 1610; 1525; 1490-, 1450/ 1370-, 940-, 750i 735. : , ПМР-спектр(350 мГц,- СДС1з; 1, Гц) сГ м.д. 1,45 (синглет, 9Н, -С(СНз)з); и 1,71 (2 синглета, 6Н, Ы-0-С(СН5)г-); 2,93 (синглет, 6Н, -Ы(СНз)г); 3,20 и 3,30 (2 дублета, 3 14, 2Н, -S-CH2); 5,18 (дублет, , 1Н, -Н в 6); 5,71 (двойной дублет, 3 4 и 9; 1Н, -Н в 7)j 6,61 и 6,82 (2 дублета, З 14, 2Н, -CH CH-S-); 6,88 (синглет, 1Н, Н тиазола); 6,92 (синглет, 1н, -COG-CHXCgHs-);,); 6,92 (синглет уширенньй, 1Н, -Ш-С(); (дублет, 3 9 1Н, -CO-NH-). 2-Бензгидрилоксикарбоншт-7- 2-(2-трет-бутоксикарбонил-2-пропил)-оксиимино-2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-ацетамидо -3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октен-2, син-изомер, может быть получен следующ1Ф1 образом. К раствору 25,58 г 2-(2-трет-бутоксикарбонил-2-пропил)-оксиимино-2-(2-трифенилметил-4-тиазолил)-уксусной кислоты, в, смеси 250 см дихлорметана с 13,9 см диметилацетамида, доба.вляют при -10°С в течение 30 мин и при перемешивании 40 см 1,ЗМ раствора фосгена в хлорбензоле. Перемешивают еще 3 ч при -10 Си в течение 1 ч 15 мин прикапывают раствор 16,29 г 7-амино-2-бензгидрипоксикарбонил-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабидикло(4,2,0)октена-2 в 250 см дихлорметана. Спустя 1 ч 15 мин при смесь промьшают 200 см водного 2%-ного раствора бикарбоната натрия и 200 см воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при и 20 мм рт.ст. (2,7 кПа). Остаток хроматографйруют на колонке диаметром 4 см с.200 г силикагеля МегК (0,05-0,2). Элюируют смесью циклогексана с этнлацетатом 7.0:30 (по объему), собирая фракции по 120 см. Фракции 6-10 концентрируют досуха при 30°С под давлением 20 мм рт.ст, (2,7 кПа). Получают 8,5 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7- 2-(2-трет-бутоксикарбонил-2-про1Шлоксиимино) -2- (2-трифенШ1метиламино-4-тиаз олил)-ацетамидо -3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октета-2, син-изомер, в виде меренги желтого цвета. ИК-спектр (СНВг), характеристические полосы, 3400j 3270; 1790; 1725; 1685; 1525j 1500; 1450,1380; 1370; 760; 740. Б. К раствору 9,84 г 7-1Мино-2-бензгидршюксикарбонил-8-оксо-5-оксид-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа 1-азабицикло(4,2,0)октена-2, форма Е

(продукт 5h), в 170 см дихлорметана добавляют 11,66 г 2-(2-трет-бутоксикарбонил-2 пропил)-оксиимин-2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил-уксусной кислоты, син-изомер, и 0,1 г 4-диметиламинопиридина. Добавляют 50 см диметилформамида для получения прозрачного раствора, охлаждают до и добавляют в течение 15 мин при перемешивании 4,21 г раствора N,N -дициклогексилкарбодиимида в 50-см дихлорметана. Перемешивают 2 ч при 5°С и 2 ч при 20°С и концентрируют смесь при 20°С и 20 мм рт.ст. (2,7 кПа). Остаток растворяют в 150 см этилацетата, отфильтровьшают, промьшают три раза по 100 см, два раза по 100 см полунасьш енной бикарбонатом натрия воды и два раза по 100 см полунасыщенноЕо раствора хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия, отфнльтровьшают и концентрируют досуха при 20С и 20 мм рт.ст. (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке (диаметр 4 см, высота 76) с 400 г силикагеля МегК(О.,06-0,2), элюируют 1 л смеси ЦИКлгексанэтилацетат 80:20 (по объему) и 4 л смеси 70:30, собирая фракции по 250 см. Концентрируют досуха фракции 6-11 при 20°С и 200 мм рт.ст (2,7 кПа) и получают 6,95 г продукта. 5а в виде меренги желтого цвета, характеристики которого идентичны таковым продукта 5а, полученного в А.

Получение продукта .5h аналогично получению продукта 1d (пример 1)

Пример 6. Следуют методике примера 1, но исходя из 3,2 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-П2-/(2-трет-бутоксикарбонил-2-пропил)-окс имино/-2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-ацетамидо -8-оксо-5-оксид-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, синизомер, форма Е (продукт 6а), 28см диметилформамида, 0,37 г 5-меркапто-1-метил-тетразола и 0,574 см Н,Ы-диизопропилэтиламина. Полученньй после обработки остаток хроматографируют на колонке (диаметр 2,3 см, высота 25 см) с 70 г силикагеля МегК (0,06-0,2). Элюируют 1 л смеси циклогексана с этилацетатом 50:50 (по объему), собирая фракции по 60 см. Фракции 6-10

концентрируют досуха при и 20 мм рт.ст. (2,7 кПа),.получают 1,9 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7- 2-/(2-трет-бутоксикарбонил-2-пропил)-ОКСИИМИНО/-2-(2-трифенш1метиламино-4-тиазолил)-ацетамидоЗ-3-С(1 -метш1-5-тетразолил)-2-тиойинил }-8-оксо-5-оксид-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер, форма Е (продукт 66), в виде меренги коричневого цвета.

ИК-спектр (КВг), характеристические полосы, 1800; 1730; 1680; 1515-, 1495i 1450; 1370; 1045-. 940; 750-, 700.

ПНР-спектр (350 мГц-, СЦ.С1у 1, Гц)Г ,м.д.: 1,44 (синглет, 9Н, -С(СНз)з); 1,58 и 1,60 (2 синглета, 6Н, -(СНз)2)| 3,93 (синглет, ЗН, , N-СНз); 3,28 и 4,04 (2 дублета, tl 18, 2Н, -SCH2-); 4,65 (дублет, , 1Н, Н в 6); 6,24 (двойной дублет, о: 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,76 (синглет, 1Н, Н тиазола); 6,91 (синглет, 1Н, -СООСН С ); 7,0 и 7,59 (2 дублета, 3 16, 2Н, ); 7,9 (дублет, а 4, 1Н6- CONH-).

Следуют методике примера 1, но исходят из 1,9 г продукта 6б в виде раствора в 17 см дихлорметана и 0,63 см диметилацетамида иО,297см треххлористого фосфора. Остаток, полученный после обработки как в примере 1, хроматографируют на колонке (диаметр 1,75 см, высота 20 см) с 40 г силикагеля МегК (0,06-0,2). Элюируют 1 л смеси циклогексана с зтилацетатом 50.:50 (по объему), собирая фракции по 60 см. Концентрируют досуха фракции 4-6 и получают 0,83 г 2-бенз гидрилоксикарбонил-7- 2-/(2-трет-бутоксикарбонил-2-пропил)- -ОКСИИМИНО/-2-(2-трифенилметил-4-тиазолил)-ацетамидо -3- (1-метил-5-тетразолил)-2-тиовинил }-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер, форма Е (продукт 6с), в виде меренги кремового цвета.

ИК-спектр (КВг), характеристи- ческие полосы, 1790} 1720; 1685; 1520; 1490; 1445; 1370; 750; 700.

ПМР-спектр (350 мГц, СДС1з; 1, Гц) f ,м.д.: 1,43 (синглет, 9Н, -С(СНз)з); 1,62 и 1,66 (2 синглета, 6Н, N-0-C(CH3)2); 3,6 и 3,7 (2 дублета, ;i 18, 2Н, -S-CH2-); 3,96 (синглет, ЗН, :::Н-СНз); 5,12 (дублет, .1 4, 1Н, -Н в 6); 6,05 (двойной дублет, 4 и 9, 1Н, -Н в 7); 6,75 .(синглет, 1Н, -Н тиазола 6,9 (синглет уширенный, 1Н, i . -Ш-С(СьН5;)з); 6,95 (синглет, 1Н, -COO-CH(.)); 7,04 (дублет, а 1Н, -CH CH-S-); 8,23 (дублет, 1 1Н, -CO-NH-). При 30 мин перемешивают рас вор 0,82 г продукта 6 с в 10 см трифторуксусной кислоты: концентрируют досуха при и 0,05 мм рт.с (0,007 кП-а), растворяют остаток в смеси 10 см муравьиной .кислоты и 5 см воды, перемешивают при 30 мин и концентрируют досуха при под давлением 0,05 мм рт.ст. (0,007 кПа). Остаток обрабатывают три раза по 100 см этанола, вьшари вая каждьй раз досуха при и давлении 30 мм рт.ст. (4 кПа). Полу ченное твердое вещество растворяют при 60°С в 8 см этанола, добавляют 50 см диэтилового эфира и фщ1ьтрую Получают 0,34 г (2-амино-4-тиа золил)-2-/(2-карбокси-2-пропил)-окс имино/-ацетамидо -2-карбокси-3- С( 1 -метил-5-тетразолш1)-2-тиовинил -8-о ксо-5-тиа-1 -азабицикло (4,2,0)октена-2, син-изомер, форма Е (продукт 6), в виде порошка желтого цвета. ИК-спектр (КВг), характеристичес кие полосы, см 3600-2200; 1775; 1675; 1630 1530-, 1385; 990j 950j 700. ПМР-спектр (350 МГЦ,, flMCOd ; I, Гц) ,м.д.: 1,48 (синглет, 6Н, -(-СНз)2); 3,63 и 3,89 (2 дублета, 1 18, 2Н, -ЗСНз); 4,03 (синглет, Зн, : Ы-СНз); 5,23 (дублет, СЕ 4, 1Н, Н в 6); 5,88 (двойной дублет, а 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,73 (сингле 1Н, Н тиазола); 6,97 и 7,10 (2 дублета, 1 16, 2Н, ); 7,18 (синглет, 2Н, -NHa); 9,42 (дублет, , -CONH-). Пример 7. Следуя методике примера 1, но исходя из 2,69 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7- 2-(1 трет-бутоксикарбонилцикл6бутилоксиимино)-2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-ацетамидо -8-оксо-5-окси -3-(2-тозилок сивинил)-5-тиа-1-аз абицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер, Е форма-(продукт 7а),30 см димет.илформамида, 0,57 г 4-(2,2-диметок 6 сиэ тил) -5,6-диоксо-З-тиоксо -1,2,4-пергидротриазина и 0,043 см N,N-диизопропилэтиламина, получают после обработки и хроматографии на силикагеле МегК (0,06-0,2), элюируя смесью циклогексана с этилацетатом 40:60 (по объему), 2,5 г 2-бензгидрилоксикарбонш1-7-С-2-(1-трет-бутоксикарбоншрщклобутилоксиимино)-2-(2-трифенилметил-4-тиазолил)-ацетамидо -3-Г/4-(2,2-диметоксиэтил)-5,6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил/-2-тиовинил -8-оксо-5-о1ссид-5-тиа-1 -азабицикло (4,2,0)октена-2, син-изомер, форма Е (продукт 76) в виде меренги желтого цвета. ИК-спектр (CHBrj), характеристические полосы, 3360j 3240; 1800,- 1720; 1680; 1585-, 1520; 1450; 1080} 970; 940; 735. IMP-спектр (350 мГц; СДС ; З, Гц) f ,м.д.: 1,4 (.синглет, 9Н, -С(СНз)з); 1,85-2,15 (мультиплет, 2Н, -CIIi-CHj-CHj-) j 2,3 и 2,8 (мультиплет, 4Н, -CHi-CH2.-CH2-); 3,423,43 (2 синглёта, 6Н, (-ОСЫ 3)3); 3,48 и 4,19 (2 дублета, 1 18, 2Н, -S-CH -); 3,9-4,1 (мультиплет, 2Н, :;N-CH2 -); 4,66 (триплет, 1 5, 1Н, -CHCjI); 4,84 (дублет, 1 4, 1Н, -Н в 6); 5-,85 (двойной дублет, о; 4 и 9, 1Н, -Н в 7); 6,63 (синглет, 1Н, -Н тиазола); 6,95 (синглет, 1Н, -СОО-СН() р; , 7,08 (дублет, 2 16, -CH CH-S-); 7,7 (массив, 1н, -ш-с(с7н5)з); 7,96 (дублет, , 1Н, -CO-NH-), 12,35 (массив, N-NH-CO- или ).. Следуя методике примера 1, но-исходя из 2,37 г продукта 76, 40 см дихлорметана, 1,55 см диметилацетамида и 0,695 см треххлористого фосора, после обработки и хроматограии на силикагеле МегК (0,06-0,2), люируют смесью циклогексана с этилцетатом 30:70 (по объему), получают ,5 г 2-бензгидрш1оксикарбонил-7-С2(1-трет-бутоксикарбонилциклобутилксиимино)-2-(2-трифенилметш1амино-4тиазолил)-ацетамидоJ-3- /4-(2,2диметоксиэтил)-5,6-диоксо-1,4,5,6тетрагидро-1,2,4-триа.зин-3-ил/-2тиов инил -8-оксо-5-тиа-1-аз абицикло4,2,0) октена-2, син-изомер, форма (продукт 7с), в виде порошка креого цвета.

31

ИК-спектр (CHBr), характеристические полосы, 3390- 3280; 2840 1790; 1720i 1695; 1590; 1520; 1495, 1450; 1370-, 1080-, 950; 750,- 700.

ПМР-спектр (350 мГц, СДС1з; 1, Гц) /,м.д.: 1,48 (синглет, 9Н, -С(СНз)з); 2-2,10 (мультиплет, 2Н, -CH -CHj-CH); 2,50-2,7 (мультиплет, 4Н, ); 3,45 (синглет, 6Н, (-OCHj)); 3,61 (аб. ограниченная, 2Н, -S-CH ;; 4,03 (дублет, , 2Н, N-CH2-); 4,69 (триплет, 3 6, 1Н, ); 5,13 (дублет, , 1Н, -Н в 6); 5,98 (двойной дублет, 3 4 и 9, -Н в 7); 6,79 (синглет, 1Н, Н тиазола); 6,83 (дублет, а 15, Ш, -CH CH-S-); 6,98 (синглет, 1Н, -COO-CH(Cj,Hj)2); 8,60 (дублет, а 9, 1Н, -СО-Ш-); 10,70 (массив уширенный, 1Н, N-NH-CC- или ).

При 30 мин перемешивают раст вор 1,5 г продукта 7 с в 15 см трифторуксусной кислоты, концентрируют досуха при 20°С и 0,05 мм рт.ст, (0,007 кПа), порошкуют в 50 см диэтилового эфира и фильтруют. Получаемое твердое вещество крейого цвета 15 мин нагревают при 50 С в смеси 15 см муравьиной кислоты и 7 см воды, концентрируют досуха при под вакуумом 0,05 мм рт.ст. (0,007 кПа), и остаток обрабатывают три раза по 20 см ацетона, каждый раз концентрируя досуха при и 20 мм рт.ст. (2,7 кПа). Остаток кипятят с обратным холодильником в 20 см ацетона, фильтруют и получают 0,75 г 7-С2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(1-карбоксициклобутилоксиимино)-ацетамидо -2-карбокси-3- ;Г(5,6--диоксо- -формш1метш1-1,4,5,6-тет рагидро-1,2,4-триазин-З-ил) -2-тио винил}-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2,сйн-изомер, форма Е (продукт 7), в виде порошка желтого цвета.

ИК-спектр (-КВг), характеристические полосы, 3400i 3300j 3220j 3100; 2200-, 1780,, 1715; 1685; 1585; 1535; 1055; 945.

ПМР-спектр (350 мГц, СГзСООД; 1, Гц)сГ,м.д.: 2,20-2,32 (мультиплет, 2Н, -СН,-СН2-СН2-); 2,65-2,95 (мультиплет, 4Н, -СН2-СН2-СН2-); 3,90 (синглет уширенный, 2Н, -S-CH -);. 5,20 (синглет, 2Н, :;N-CH2-); 5,40 .(дублет, 1 4,. 1Н, -Н в 6); 6,14

6093632

(дублет, 5 4, 1Н, -Н в 7); 7,24 и 7,75 (2 дублета, 2 16, 2Н,

-CH CH-S-); 7,49 (синглет, 1Н, Н тиазола); 9,78 (синглет, 1Н, -С ). 5 Продукт 7а может быть получен следующим образом.

К раствору 4,34 г 7-амино-2-бензгидрилоксикарбонил-8-оксо-. -5-окси-3-(2 тозилоксивинил)-5-тиаtO -1-азабицикло(4,2,0)октена-2, форма Е (продукт 7d), в 50 см дихлорметана, добавляют 4,42 г 2-(1-трвт-бутоксикарбонилциклобутилоксиимино)-2-(2-трифенилметил-4-тиазолил)15 -уксусной кислоты, син-изомер,и

0,25 г 4-диметш1аминопиридина. Охлаждают до и прикапьшают в течение 10 мин раствор 1,69 г Н,Ы-дициклогексилкарбодиимида в 30 см дихлор20 метана. Оставляют для повьш1ения температуры, перемешивают 4 ч при 20°С, концентрируют досуха при20С и 20 мм рт.ст. (2,7 кПа) и растворяют в 200 см этилацетата.

25 Промьшают два раза по 100 см воды, 100 см 0,1 Н.соляной кислоты, 100 см насьш1енного раствора бикарбоната натрия и 100 см воды, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и

30 концентрируют досуха при и 20 мм рт.ст. (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке (диаметр 3 см, высота 60 см) со 180 г силикагеля МегК (0,06-0,2). Элюируют

5 1л смеси циклогексана с этилацета- том 70:30 (по объему), собирая фракции по 60 см. Фракции 6-10 концентрируют досуха при 20с и 20 мм рт.ст, (2,7 кПа), получают 2,7 г продукта

0 7а в виде порошка кремового цвета. ИК-спектр (СНВГз), характеристические полосы, 3390} 1800:1720; 1680; 1595; 1495-, 1450; 1520; 1370; 1190; 1180-, 1070; 940, 830;

5 750; 700.

ПМР-спектр (350.мГц, 1, Гц) ,м.д.: 1,45 (синглет, 9Н, -С(СЕз); 1,92-2,12 (мультиплет, 2Н, -СН2.-СН2-СН2); 2,40-2,65 (мультиплет,

0 4Н, ); 2,48 (синглет, ЗН, -СНз тозил) 3,15 и 3,71 (2.дуб лета, I -18, 2Н, -З-СН Ь.б (дублет, , 1Н, -Н в 6); 6,17 (двойной дублет, I 4 и 9, 1Н,

5 -Н в 7); 6,75 (синглет, 1Н, -Н тиазола); 6,91 (синглет, 1Н, -СОО-CH(CJi5)2); 6,92 и 7,09 (2 дублета, I 12, 2Н, -CH CH-S-); 6,99 (синг33 ,116093634

лет, 1Н, -Ш1-С(С4Н5-)з); 8,02(дублет,8,30 (триплет, I 5,5, ТЕ,

а 9, 1Н, --CO-NH-)..-CO-NH-CH2-); 8,80 (синглет, 1Н,

Пример 8. Раствор 120 см -Ш-ССС Нj)); 9,59 (дублет, 1 9,

Ы,К-димётш1формамида, 5,85 г 2- ,1Н, -CO-NH-); 12,63 (синглет, 1Н,

-бензгидрилоксикарбонил-7-С2-метокси-5 N-NH-CO- или N-N-C-OH). имино-2-(2-трифенш1метиламино-4-тиа- Раствор 2 г продукта 86 в 25 см

золил)-ацетамидо -8-оксо-3-(2-тозил-муравьиной кислоты и 10 см дистилоксивинил)-5-тиаг1-азабицикло(4,2,0)-лированной воды нагревают при

октена-2,син-изомер,формаЁ (продукт50 мин, затем охлаждают до 25°С.

8а) ,и 1,59 г натриевой соли 5,6-диоксо- Йосле отфильтровывания нерастворимой

-4-К-(2-оксиэтил)-карбамоилметил-3-части фильтрат концентрируют при по-тиоксо-1,2,4-пергидротриазина иагре-ниженном давлении(2 мм рт.ст,,

вают при в течение 1,5 ч,0,27 кПа))при 30°С. Остаток порошзатем выливают в 800 см дистиллиро-.куют с 30 см безводного этанола,

ванной воды. Экстрагируют три раза 5Ьатем его выпаривают при пониженном

по 200 см этилацетата и экстракты промывают два раза 200 см полунасыщенного раствора хлористого натрия. После высушивания над сульфатом магния и выпаривания растворите- 20отсасывают, промывают три раза по

ля при пониженном давлении 30 мм рт. ст.20 см этанола и три раза по 20 см

(4 кПа) при 30°С остаток хроматогра-диэтилового эфира. Получают 1,22 г

фируют на колонке (диаметр 4 см,(2-амино-4-тиазолш1)-2-метоквысота 30 см) с двуокисью кремниясииминоацетамидоЗ-2-карбокси-3(0,04-0,06), элюируюя под давле- 25- 5,6-диoкco-4-/N-(2-oкcиэтшI)-kapнием 60 кПа смесью дихлорметана сбамо.иш-1етил)-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,

метанолом 95:5 (по -объему) и собирая4-триазин-3-ил}-2-тиовинил -8-оксофракции по 100 смЗ. Фракции 15-21,-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2,

содержащие чистый продукт, объеди-син-изомер, форма Е (продукт 8), в няют и концентрируют досуха при пониженном давлении 30 мм рт.ст. (4 кПа) при . Получают 2 г 2-бенз гидрш1оксикарбонил-3-{С5,6-диоксо-4-/Ы-(2-оксиэтил)-карбамоил метш1/-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-илЗ-2-тиовинил|-7- 2-метоксиимино-2-(2-трифенилметш1амино-4-тиазолил)-ацетамидо 3-8-оксо -5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер, форма Е (пррдукт 86), в виде меренги желтого цвета. ИК-спектр (СНВг), характеристические полосы, 3360 3200; 1780; 1720-, 1675; 1590; 1520; 1490; 1445-, 1045; 940; 750-, 740. ПМР-спектр (350 мГц; ДМСО ll, Гц)сЛ,м.д.: 3,18 (мультиплет, 2Н, -CONH-CH -); 3,42 (мультиплет, 2Н, -СНг-О-); 3,62 и 3,87 (2 дублета, 1 18, 2Н, -S-CHj,-)} 3,83 (синглет ЗН,- Ы-ОСНз); 4,48 (синглет уширенный, 2Н, ) N-CHz); 4,71 (триплет, З: 5, 1Н, -ОН); 5,25 (дублет, 1 4 1Н, -Ы в 6); 5,76 (двойной дублет, о: 4. и 9, 1Н, -Н ,в 7); 6,74 (синглет, 1Н, Н тиазола); 6,88 и 6,97 (2 дублета, 1 16, 2Н, -CH CH-S-); 6,96 (синглет, 1Н, -СОО-СН(СбН5)2)

павлении (30 мм рт.ст., 4 кПа) при 30 °С, Эту операцию повторяют три раза, затем остаток обрабатывают 30 см этанола. Твердое вещество виде твердого вещества желтого цвета. ИК-спектр (КВг), характеристические полосы, смг: 3600-2700; 1770; 1715; 1675; 1590; 1550; 1040J 945. ПМР-спектр (350 мГц, ДМСО 1, Гц) cf ,м.д.: 3,20-3,60 (мультиплет, ::К-СН -СНг-О-); 3,62 и 3,84 (2 дублета, 1 18, 2Н, -S-CHj-); 3,85 (синглет, ЗН, К-ОСНз); 4,12 (триплет, о: 7, 1Н, -ОН); 4,50 (синглет, 2Н, N-CH2.-); 5,20 (дублет, 1 4; 1Н, -Н в 6); (двойной дублет, 1 4 и 9, 1Н, -Н в 7)j 6,74 (синглет, 1Н, Н тиазола);.6,85 и 7,07 (2 дублета, 3 16, 2Н, -CH CH-S-); 7,18 (синглет, 2Н, -ira) 8,45 (триплет, , -CO-NH-CH -); 9,60 (дублет, 3 9, 1Н, -CO-NH-); 12,70 (синглет, 1Н, N-NH-CO-или ). 5,6-Диоксо-4- Ы-(2-оксиэтил)-карбамоилметил -3-тиоксо-1,2,4-пергидротрйазин может быть получен следующим образом., К раствору 0,23 г натрия в 15 см безводного метанола при добавляют 1,92 г 4-Ы-(2-оксиэтил)-карбамоилметилтиосемикарбазида и 1,83 см этилоксалата. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 2,5 ч. После охлаждения до 25°С выделяют твердое вещество на фильтре под вакуумом, промывают его 5 см метанола и 20 см диэтштового эфира и сушат его. Получают 1,65 г натриевой соли 5,6-диоксо-4-Ы-(2-оксиэтил -карбамоилметил-З-тиоксо-1,2,4-пергидротриазина в виде твердого вещества розоватого цвета. Ж-спектр (КВг), характеристические полосы, 3400; 3300; 1695; 1660i 1645; 1590; 1070. 4-N-(2-Оксиэтил)-карбамоилметил-тиосемикарбазиД может быть получен следующим образом. 5 г 4-этоксикарбонилметилтиосемйкарбазида обрабатьшают в 60 см эта нола с помощью 1,7 г 2-оксизтш1амина в течение 1 ч при кипячении реакцион ной смеси с обратным холодильником, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (30 мм рт.ст. 4 кПа при 40°С. Получают 5,4 г 4-Н-(2-окси этил)-карбамоилметилтиосемикарбазида в виде медленно кристаллизующегося масла. ПМР-спектр (60 мГц, ДМСОde; 3, Гц) сл;,м.д.: 3,25 (триплет, 1 6, 2Н., -СН2.0Н)| 3,40 (квадруплет, „, с;гтАтт r лттч / i : / 2Н, -NHCH ); 4,13 (синглет уши ренный, 2Н, -NHCH2CO-); 4,66 (мульти плет,, ЗН, -NHj и -ОН), 7,9 (мультиплет, 2Н, -Ш С NH-). Приме р 9. 6г 2-бензгндрилоксикарбонил-7- 2-метоксиимино-2-(2-трифенилметиламино-4-тиаз олил)-ацет амидо7-8-оксо-5-оксид-3-(2-тозилокси вниил)-5-тиа-1-аз абицикло(4,2,0)окте на-2, син-изомера, форма Е (продукт 9а), обрабатывают 1,65 г 1-(2,2-диэтоксиэтт1)-5,6-диоксо-4-метил-3-тиоксо-1,2,4-пергидротриазина в 60 см N,N-диметилформамида при в присутствии 1,05 см Ы,М-диизопропилэтиламина по примеру 1. Получают 2,57 г 2-бензгидрилоксикарбонил-3- /1 - (2,2-диэтоксиэ тил) -5,6-диоксо-4-метил-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил/-2-тиовинил -7-С2-метоксиимино-2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-aцeтaмидoЗ-8-oкco-5-oкcид-5-тиa- 1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер, форма Е (продукт 96), в виде меренги оранжевого цвета, ИК-спектр (СНВгэ), характеристические полосы, 3380, 2820-, 1 6 1715; 1680; 1585; 1515; 1495; 1050; 940i 750. ПМР-спектр (350 мГц-, ДМСО dj,; 1, Гц) сг,м.д.: 1,07 и 1,08 (2 триплета, о; 7, 6Н, 2-СНз); 3,28 (синглет, ::К-СНз); 3,40-3,70 (2 мультиплета, 4Н, -0-СН,-СНз); 3,62 и 4,316 (2 дублета, 1 18, 2Н, -S-CH2-); 3,85 (синглет, ЗН, Н-ОСНз); 3,95 (АВ ограниченньй, 2Н, iN-CHj-); 4,85 (триплет, I 6, 1Н, -СНС°:); 5,08 (дублет, I 4, 1Н, -Н в 6); 5,87 (двойной дублет, I 4 и 9, 1Н, -Н в 7); 6,80 (синглет, 1Н, -Н тиазола); 6,99 (синглет, 1Н, -СОО-СН(С,Ну)2 ) j 7,05 и 7,18 (2 дублета, 3 16, 2Н, -CH CH-S-); 8,79 (синглет, 1Н, -Ш-С(СьН5)з); 9,12 (дублет, , т, -CO-NH). Rf 0,3, хроматография на си- ликагеле МегК (элюирующее средство: смесь циклогексана с этилацетатом 20:80 по объему). 2,3.г продукта 96 обрабатывают 0,44 см треххлористого фосфора по примеру 1. Получают 2 г 2-бензгидрилоксикарбонил-3- /1 - (2,2-диэтоксиэтил) -5,6-диоксо-4-метш1-1,4,5, 6-тетрагидро-1,2,4-триазин-З-ил/- „ Гоо -2-тиовинил Ь-7- 2-метоксиимиио-2j L .-(2-трифенилметил-4-тиазолил)-ацетамидо -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(452,0)октена-2, син-изомер, форма Е (продукт 9с), виде меренги желтого цвета. Ж-спектр (CHBrj), характеристические полосы, см. : 3390; 2820; 1785; 1715; 1680; 1585 1515; 1490; 1455; .1050; 940; 750; 740. ПМР-спектр (350 мГц; flMCO-d4; 1, Гц) .д.: 1,07 (триплет, 1 7, 6Н, 2-СНз); 3,30 (синглет, : а-СНз); 3,40-3,68 (2 мультиплета, 4Н, -0-CHi-CH j); 3,68 и 3,92 (2 дублета, I 18, 2Н, -S-CHj-); 3,83 (синглет, ЗН, К-ОСНз); 3,95 (дублет, , N-CHj-); 4,85 (триплет, 1 6, Ш, -CHCoJ; 5,27 (дублет,. 1 4, 1Н, -Н в 6); 5,79 (двойной дублет, 1 4 и 9, 1Н, -Н в 7); 6,75 (синглет, 1Н, -Н тиазола); 6,96 (синглет, 1Н, -COO-CH(.)i); 6,98 и 7,05 (2 дублета, О: 16, 2Н, -CH CH-S-); 8,82 (синглет, 1Н, -ЫН-С(), ); 9,63 (дублет., 1 9, Ш7 -CO-NH-) . Раствор 1,9 г продукта 9 с в 20 см муравьиной кислоты перемешивают 30 мин при 50С, затем разбав ляют 2 см воды и перемешивают в течение 10 мин при 50 °С. После охлаждения до 20°С реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении 0,1 мм рт.ст. (0,013 кПа) при . Остаток порошкуют с 20 см этанола, котррый выпаривают при пониженном давлении (30 мм рт.ст., 4 кПа) при 40°С. Эту операцию повторяют три раза, затем остаток отфияьтровьшают 30 см этанола. Твердое вещество отделяют на фильтре под вакуумом и промывают три раза по 10 см этанола и три раза по 10 см диэтипового эфира и высушивают. Получают 0,96 г (2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоaцeтa Идo -2-кapбoкcи-3- (5,6-диок со-1-формилметил-4-метил-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин 3-ил)-2-тиовинилЗ-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер, форма Е (продукт 9), в виде твердого вещества кремового цвета.

ИК-спектр (КВг), характеристические полосы, 3700.-2200-, 1770-, 1710; 1675; 1580 1550j 1040.

ГОВР-спектр (350 мГц, CFg СООд; 1, Гц) сГ,м.д.: 3,66 (синглет, ЗН, N-СНз); 3,85 (синглет уширенный, 2Н, -S-CH -); 4,31 (синглет, ЗН, Ы-0-СНз); 5,13 (синглет. уширенньй, 2Н, N-CH2-); 5,38 (дублет, :i 4 1Н, -Н в 6); 6,02 (дублет, , 1Н, -Н в 7); 7,22 и 7,23 (2 дублета, :i.16, 2Н, -CH CH-S-); 7,48 (сингле

1Н, -Н тиазола); 9,74 (синглет, 1Н, r

v чц

1-(2,2-Диэ токсиэ тил)-5,6-диок со-4 -метил-3-тиоксо-1,2,4гпергидротриази может быть получен следующим образом 8,8 г 1-(2,2-диэтоксизтил)-1-этоксалил-4-метилтиосемикарбазида обрабатьшают 3,08 г трет-бутилата калия в 60 см безводного трет-бутанола в течение 2ч при 25°С. Реакционную смес разбавляют 50 см эфира. Осадок соли калия получаемого продукта отделяют на фильтре, промывают 10 см эфира, затем обрабатьшают 30 см воды, Полученньй раствор подкисляют до рН 3 с помощью 4 Н, соляной кислоты. Осадок отделяют на |)Ш1ьтре, промывают 10 см воды и. 10 см диэтилового эфира, затем сушат при пониженном давлении (2 мм рт.ст,,0,27 кПа) при . Получают 3,65 г 1-(2,2-диэтоксиэтил)-5,6-диоксо-4-метип-3-тиоксо1,2,4-пергидротриазина в виде кристаллов белого цвета, т.пл. 136-138°С 1-(2,2-Диэтоксиэтш1)-1-этоксалил4-метилтиосемикарбазид может быть получен следующим образом.

7,1 см пиридина и 9,85 см этоксалихлорида в течение 1 ч при 2°С, затем 16 ч при 25°С. После промывки 100 см воды, высушивания над сульфатом магния и концентрирования досуха при пониженном давлении (30 мм рт.ст,, 4 кПа) при 30°С, остаток кристаллизуется в 40 см диэтилового эфира. Получают 8,5 г 1-(2,2-диэтоксизтил)-1-этоксалил-4-метил-тиосемикарбазида в виде кристаллов белого цвета, т.пл. 122°С,

1-(2,2-Диэтоксиэтш1)-4-метилтиолсемикарбазид может быть получен следующим образом.

39,3 г 1-(2,2-диэтоксиметил)-2-метилтиосемикарбазида восстанавливают с помощью 18 г литийалюминийгидрида в 500 см безводного тетрагидрофурана в течение 1,4 ч при 25C затем кипятят с обратньм холодильником 1 ч. Получают 26,4 г 1-(2,2-диэтоксиэтил)-4-метилтиосемикарбазида в виде бесцветного масла.

ИК-спектр (00X4), характеристические полосы, 3360i 3200; 1550

- Mai cSLl e -221-, 175-, 146. 1-(2,2-Диэ токсиацетил)-4-метилтиосемикарбазид может быть получен следующим образом,

в среде (вес, 42 г; т.пл. 116-118С)

Пример 10, По примеру 9 получают (2-амино-4-тиазолш1)- -2-метоксииминоацетамидо -2-карбокси-3- (5,6-диоксо-4-формилметш1-1 - -метил-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил)-2-тиовинил -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер, форма Е, в виде порошка желтого Цвета (продукт 10),

ИК-спектр ХКВг), характеристические полосы, см: 3600-2300; 1770

:1710J 1670; 1575; 1040; 945, т -спектр (350 мГц; CF COOfl; 1, Тц) сЛ ,м.д.: 3,82 (синглет уширенньй, 2Н, -S-CHj); 3,88 (синглет, ЗН :;М-СНз); 4,32 (синглет, ЗН, -ОСН 5,18 (синглет, 2Н, NCH); 5,40 (дублет, 1 4, 1Н, Н в 6); 6,04 (дублет, П: 4, 1Н, Н в 7); 7,24 и 7,73 (2 дублета, 1 16,2H,,48 (сингдет, 1Н, Н гетероцикла); 9,73 (синглет. 1Н, -СНО). Пример 11. Раствор 0,9 г 2-бенз гидрилоксикарбонил-3-(2-хлорвинил) -7- 2-метоксиимино-2- ( 2-трифенилметил-4-тиазолил)-ацетамидо2 -8-ОКСО-5-оксид-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер, форма Е (продукт 12а), 0,23 г 1-(2,2-диэтоксиэтил)-5,6-диоксо-4-метш1-3-тиоксо-1,2,4-пергидротриазина и 0,19 см N,N-диизoпpoпилэтилaминa в 10 см N,N-диметилформамида перемешивают 16 ч при , затем 4 ч при 60°С, охлаждают и разбавляют 100 см дихлорметана. Полученньй раствор промывают последовательно два раза 50 см насьпценного раствора хлористого натрия, два раза 50 см насыщенного раствора бикарбоната натрия и два раза 50 см дистиллиро ванной воды, затем сушат над сульфа том натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении (ЗОммрт.ст 4 кПа) при . Остаток хроматогра фируют на колонке (диаметр 3 сщ высота 30 см) с силикагелем (0,040,06), элюируя под давлением 50 кПа с помощью 2,5 л смеси циклогексана с этилацетатом 25:75 (по объему), собирая фракции по 50 см. Фракции 19-42, содержащие чистый продукт, объединяют и концентрируют досуха. Получают .2-бензгидрилоксикарбонил-3- /1-(2,2-диэтоксиэтил)-5,6-диоксо-4-метил-1,4,5 ,6-тетрагидро-1,2,4-тpиaзин-3-ил/-2-тиoвинилЗ-7- 2-мeтoкcииминo-2-(2-тpифeнилмeт ш-4-тиaзoлил)-aцeтaмидoj-8-oкco -5-оксид-5-тий-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер, форма Е (продукт 126), характеристики которого идентичны таковьм продукта 96, полу ченного в примере 9. Следуя методике примера 9 и посл восстановления и удаления защитных радикалов получают (2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидоЗ -2-карбокси-З- (5,6-диокс о-1 -формил метил-4-метил-1,4,5,6-тетрагидро-15 2 5 4-триазин 3-ил)-2-тиовинил р-8-оксо-5-тиа-1-азабнцикло(4,2,0)октен-2, син-изомер, форма Е (продукт 12),, характеристики которого идентичны таковым продукта 9 (пример 9) , Продукт 12а может быть получен следующим образомс К раствору 3,4 г 2-бензгидрилокси карбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-(2-хлорвинил)-8-оксо-5-оксид-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, форма Е (продукт 12с), в 15 мл ацетонитрила при добавляют в течение 15 мин раствор 2,2 г паратолуолсульфокислоты (гидрата) в 15 см ацетонитрила. После выдерживания в течение 30 мин при реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении 30 мм рт,ст. (4 кПа) при Остаток растворяют в 100 см зтилацетата и полученный раствор промьшают два раза по 50 см насыщенного раствора бикарбоната натрия и два раза по 50 см дистиллированной воды, затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении (30 мм рт.ст,| 4 кПа) при , Остаток сушат при пониженном давлении (0,2 мм PT.CT.J 0,03 кПа) при 25°С в течение 1 ч„ Получают 2,-5 г сырого 7-амино-2-бензгидрилоксикарбонил-3- -(2-хловинил)-8-оксо-5-оксид-5-тиа -1-азабицикло(4,2,0)октена-2, форма Е (продукт 12d), в виде меренги оранжевого цвета. Этот продукт снова растворяют в 45 см безводного ди- хлорметана и добавляют раствор 2,5 г 2-метоксиимино-2-(2-трифенилметил- амино-4-тиазолил)-уксусной кирлоты (син-изомер) и 0,03 г 4-диметш1амино пиридина в 30 см бе.зводного дихлор- метала, затем (после охлаждения примерно до 4°С) 1,3 г Ы,Н-дициклогексилкарбодиимида и 1.0 см безводного дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают 40 мин примерно при температуре около 6°С, затем 16 ч при 25°С. Осадок N,N-дициклогексилмочевины отфильтровьшают, промывают его два раза 5 см безводного дихлорметана. Фильтрат и промывные воды объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (ЗОммрт.ст., 4 кПа) при 30°С, и полученный остаток растворяют в 200 см этилацетата. Полученный раствор промьшают последовательно50 .см 0,2 н. соляной кислоты, два раза 50 см полунйсыщенного раствора бикарбоната натрия и 50 см насыщенного раствора хлористого натрия, затем сушат над сульфатом натрия. Полученный после вьшаривания.досуха при пониженном давлении (30 мм рт.ст., 4кПа) при остаток хроматографируют на колонке (диаметр 4 см, высота 30 см с двуокисью кремния (0,04-0,06), элюируя под давлением 50 кПа с помощью 800 см дихлорметана, затем с помощью 1200 см смеси дихлорметана с этилацетатом 95:5 (по объему), и собирая фракции по 60 см . Фракци 12-25 содержащие чистый продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают 1,7 г продукта 12 а в виде меренги кремового цвета.

ИК-спектр (СНВГэ), характеристические полосы, 3380; 2820, 1800; 1725; 1680; 1595; 1585;1570 1515; 1495; 1450; 1210; 1040 930; 750.

- ПМР-спектр (350 мГц, 1, Гц) сГ,м.д.-: 3,22и 3,92 (2 дублета, а 18, 2Н, -S-CH2);. 4,.12 (синглет ЗН, Ы-0-СНз); 4,63 (дублет, СЕ 5, 1Н,-Н в 6); 6,21 (двойной дублет, 1 5 и 9, 1Н, -Н в 7); 6,44 и 7,50 (2 дублета, 1 14, 2Н, )j 6,74 (синглет, 1Н, -Н тиазола); 7,01 (синглет, Ш, -СОО-СЕ()), 7,11 (массив, 1Н, -Ш-С()э); 7f2-7,6 (мультиплет, ароматические) 7,54. (дублет, 2 9, -Co-NH-). Пример 12. К раствору 0,09 г 2-бензгидроксикарбоннл-3-(2,2 -дихлорэтил)-7- 2-метоксиимино-2-(2-трифенш1метил-4-тиа.золил)ацетамидо -8-оксо-5-оксид-5-тиа-1-азабшдикло(4,2,0)октена-2, син-изомер (продукт 13а) и 0,03 г 1-(2,2-диэтокси-этйл)-5,6-диоксо-4-метил-3-тиоксо-1,2,4-пергидротриазина в 2 см безводного N,N.-диметилформамида добавляют 0,04 см N,N -диизопропилэтиламина и реакционную смесь перемешившот 16 ч при , затем 4 ч при 60 С. Хроматографическое исследование показывает образование 2-бензгидрилоксикарбонил-3- /1-(2,2-диэтоксизтил)т5,6-диоксо-4-метил-1,4,5,6-тетрагидро 1,2,4-триазин-3-1ш/-2-тиови4шл2-7- 2-метоксиимино-2 (2-трифенилметиламино-4-тиаз8:лил)-ацетамидо}-8-оксо-5-оксид-5-тиа-1-аз абицикло ( 4,2,0) оКТена-2, сир-изомер, форма Е (продукт 136). Rf 03 (хроматографическая пластина из силикагеля МегК; элюирующее средство - смесь циклогексана с зтилацетатом 20:80 по объему).

Следуя методике примера 9 и после восстановления и удаления защитных радикалов получают .(5,6-диоксо-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо -2-карбокси-3-С(5, 6-диоксо-1-формилметил-4-метил-1,,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил)-2-тиовинил J-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октен-2,син-изомер, форма Е (продукт 13, идентичньй продукту 9). Продукт 13а может быть получен следующим образом.

Следуя методике примера 116, раствор 2,3 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7- 2-метоксиимино-2-(2-трифенил-метиламино-4-тиазолил)-ацетамидо -8-оксо-3-(2-оксоэтил)-5-тиa-1-aзaби циклo(4,2,0)oктeнa-2, син-изомер (прдукт 13с), в 15 см дихлорметана, охлажденньш до -40°С, обрабатьшают 5,5 см 0,5м раствора в дихлорметане аддукта хлора с трифенилфосфитом. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при температуре от -40 до -20°С, затем разбавляют 200 см .этилацетата. Декантированный органический раствор промывают 50 см полуна- сыщенного раствора бикарбоната натри и хлористого натрия, затем три раза 50 см -насыщенного раствора хлористого натрия. Водные фазы повторно экстрагируют 50 см зтилацетата и объединенные органические растворы концентрируют досуха при пониженном давлении (30 мм рт.ст.; 4 кПа) при . Остаток перемешивают 16 ч со 150 см диизопропилового эфира. Осадок отсасывают и промьшают 50 см диизопропилового эфира, затем снова растворяют в 50 см дихлорметана и фшссируют на 8 г силикагеля (0,20,06), который вносят в колонку .(диаметр 1,8 см, высота 35 см) с силикагелем (0,06-0,04). Элюируют под давлением 80 кПа с помощью смеси циклогексана и этилацетата 75:25 (по объему), собирая фракции по 50 см Фракции 5-7, содержащие чистый продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (30 мм рт.ст.; 4 кПа) при 30°С. Получают 0,25 г 2-бензгидрш1оксикарбони-3-(2,2-дихлорэтил)-7- С2-метоксиимино-2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-ацетамидо}-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, синизомер (продукт 13d) в виде твердог беловатого вещества,

ПМР-спектр (350 мГц; СДС1з; 1, Гц) сЛ,м.д.: 3,17-3,33 (2 двойньк дублета, :i 14 и 9, 1 14 и 5, 2Н -СН2.-экзо) 3,62 (АВ ограниченная, 1 18, 2Н, -CHj-S-); 4,08 (синглет, ЗН, Я-0-СНз); 5,06 (дублет, I 5, 1Н, -Н в 6); 5,94-6 (мультиплет, 2Н, -Н в 7 и -СНС12); 6,76 (синглет, 1Н, -Н тиазола); 6,8 (дублет, Х 9, 1Н, -CO-NH-); 6,92 (синглет, 1Н, СОО-СН(СбН5)2); 7,04 (массив, 1Н, -ЫН-С(СьН5)з); 7,157,5 (мультиплет, ароматические).

К охлажденному до раствору 0,2 г продукта 13d в 5 см дихлометана добавляют сразу раствор 0,05 метахлорнадбензойной кислоты (85%-ной) в 1 см дихлорметана.После вьщерживания 30 мин при реакционную смесь разбавляют 20 см этилацетата и промывают два раза 10 см насыщенного раствора бикарбоната натрия и два раза 10 см нас щенного раствора хлористого натрия. После высушивания над сульфатом натрия и концентрирования досуха при пониженном давлении (30 мм рт.ст 4 кПа) при ЗОС получают 0,15 г сырого продукта 13а в виде меренги оранжевого цвета.

ПМР-спектр (350 мГц} СДС1|-; 1, Гц) Л,м.д,; 3,14-3,56 (2 двойных дублета, 1 15 и 5 15 и 7, 2Н, -СЬЦ-экзо-); 3,39 и 3,96 (2 дублета, I - 18, 2Н, -CH2-S); 4,09 (синглет, ЗН, rN-0-СНз); 4,58 (дублет, , 1Н, -Н в 6); 5,87 (двойной дублет, ,1Н, -CHCl2); 6,19 (двойной дублет, а 5 и,9, 1Н, -Н в 7); 6,72 (синглет, 1Н, -Н тиазо 1а); 6,94 (синглет, 1Н, -COO-CH(CeHs)2.); 7,08 (массив, 1Н, -Ш-С(СбН5)з) ; .7,10 - 7,60 (мультиплет, ароматические, -CO-NH).

Пример 13. Обрабатывая по примеру 1 1,9 г 2-6ензгидрилоксикарбонил-7-С2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино-2-( 2-тpифёнилмeтилaминo-4-тиaзoлшI) -ацетамидо J-3- (71 -(2,2-диэтоксиэтил)-5,6-диоксо-4-метил-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил/-2-тиовинилЗ-8-оксо-5-тиа-1-азабиЦикло(4,2,0)октена-2, син-изомер, форма Е, последовательно 19 см трифторуксусной кислоты и смесью 19 см муравьиной кислоты с 9,5 см воды, получают 0,75 г (2-амино-4-тиазолил)-2-карбоксиметрксииминоацетамидо 3-2-карббкси-3-(5,6-диоксо-4-метил-1-формил- метил-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил)-2-тиовинил1-8-оксо-5-т иа-1-аз абицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер, форма Е, в виде порошка елтого цвета.

Ж-спектр (КВг) , характеристиеские полосы, см 3600-, 2200-; 1775: 1705; 1675; 1580; 1405; 945.

2-Бензгидрилоксикарбонил-7- 2трет-бутоксикарбонилметоксиимино2-(2-трифенилметиламино-4-тиазоил)-ацетамидо -3- /1-(2,2-диэтоксиэтил) -5, 6-диоксо-4-метип-1 ,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил/-2-тиовиниЛ| -8-оксо-5-тиз-1-азабиикло(4,2,0)октен-2, син-изомер, орма Е, может быть получен слеующим образом.

Восстанавливают (как в примере 1) 2,9 г 2-бензгидрш10ксикарбонил-7-С2-трет-бутоксикарбонилметоксимино-2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-ацетамидо -3-Q/1-(2,2-дизтоксиэтил)-5,6-диоксо-4-метш1-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил/-2-тиовинил -8-оксо-5-оксид-5-тиа-1-азабицикло(4,2,)октена-2, синизомер, форма Е, в смеси 80 см дихлорметана и 0,889 см диметилацетамидо с помощью 0,428 см треххлористого фосфора. После хромато- графирования на колонке диаметром 2 см с 60 г силикагёля Merk (0,060,2) при элюировании 600 см смеси циклогексана с этилацетатом 35:65 (по объему) и, собирая фракции по 60 см, во фракциях 3-9 получают 1,9 г 2-бензгидрш1оксикарбошш-7- 2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино-2- ( 2-тр ифенилметш1амино-4- тиазолил)-ацетамидо -3- /1-(2,2-диэтоксиэтил) -5 , 6-диоксо-4-мет1Ш- 1 , 4 , 5 , 6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил/-2-тиовинилЗ-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,О)октена-2, син-изомер, форма Е, в виде меренги желтого цвета.

ИК-спектр (CHBrj), характеристи- , ческие полосы, смЧ 3380i 3260; 1770, 1720; 1680J 1585i 1525; 1490; 1450; 1095-, 1065,- 940; 750-, 735. ПМР-спектр (350 мГц, СДС,; I, Гц) -сЛ,м.д.: 1,16 (триплет, J 7, 6Н, -СНз); 1,42 (синглет, 9Н, -С(СНз)з); 3,43 (синглет, ЗН, iN-CHj); 3,5-3,8 (мультиплет, 6Н(-ОСН2СНз)2. и -SCH.-); 4,07 (дуб лет, 1 5, 2Н, ::Н-СН.-); 4,74 и 4,86 -(2 дублета, J 16, -OCHjCOO-) 4.91(триплет, , 1Н, -СНС° ) 5,11 (дублет, о: 4,5; 1Н, Н в 6); 5.92(двойной дублет, 4,5 и 9, 1Н, Н в 7); 6,81 (дублет, I 16, 1Н, ); 6,83 (еинглет, 1Н, Н тиазола); 6,95 (синглет, 1Н, -СООСН-) j; 7 (синглет уширенный, 1Н, -ШС()з); 8,75 (дублет, 1 Э, 1Н, -CONH-). 2-БензгидрилоксикарбоРГИл-7- 2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино-2-(2-трифенш1метиламино-4-тиазолил -ацетамвдо}-3- /1-(2,2-диэтоксизтил -5,6-диоксо-4-метш1-1,4,5,6-тетраги ро-1,2,4-триазин-3-ил/-2-тиовинилЗ-8-ОКСО-5-ОК сид-5-тиа-1-аз абицикло(4,2,0)октен-2, син-изомер, форма Е может быть получен следующим образо Обрабатывают (как в примере 1) 3,3 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7- |2-тpeт-бyтoкcикapбoнилмeтoкcииминo-2-(2-тpифeнилмeтилaминo-4-тиaзoлил)-aцeтaмидo -8-oкco-5-oкcид-3-(2 -тозилоксивинил)-5-тиа-1-aзaбициклo (4,2,0)oктeнa-2, син-изомер, форма Е, в растворе в 60 см диметилформ амида с помощью 0,864 г 1-(2,2- диэтоксизтш1)-5,6-диоксо-3-меркапто -4-метил-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазина в присутствии 0,552 см диизопропилзтиламина. После хроматографирования на колонке диаметром 2,2 см с200 г силикагеля Mark (0,06-0,2), зЛюируя 600 см смеси циклогексана с этилацетатом 20:80 (по объему), из фракций 4-9 (каждая по 60 см) получают 2,9 г 2-бензгидр.Ш1оксикарбонш1-7-С2 трет-бутоксикарбонилметоксиимино-2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-ацетамидоj-3- /1-(2,2-дизтоксиз тил)-5,6-диоксо-4-метил-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил/-2-тиовинш1Д-8-оксо-5-оксид-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер, форма Е, в виде меренги желтого цвета. ИК-спектр (СНВгз), характеристические полосы, см: 3380) 1805, 1720j 1680j 1580; 1520; 1490,1445; 1390; 1060; 9401 740; 735. ПМР-спектр (350 мГц, CflCl ; 3L, Гц) л ,м.д.: 1,17 (триплет, 1 7) и 1,18 (триплет, ): 6Н, 1,44 (синрлет, 9Н, -С(СНз)з) 3,22 и 4,02 (2 дублета, 1 18, 2Н, ); 3,43 (синглет, 1Н,::К-СН); 3,53 (мультиплет, 2Н, ); 3,72 (мультиплет, 2Н, -OCHjfCH); 4,07 (мультиплет, 2Н, ); 4,64 (дублет, I 4,5, 1Н, Н э 6); 3,72 и 3,79 (2 дублета, I 16,2Н,); 4,91 (триплет, 3 5, 1Н, -СНСр; 6,06 (двойной дублет, СЕ 4,5 и 9, 1Н, Н в 7); 6,78 (синглет, 1Н, Н тиазола); 6,82 (дублет, I 16, 1Н, ); 6,97 (синглет, 1Н, -СООСНС); 7,03 (синглет уширенный, 1Н, -ШС(ьСсНз) ); 8,37 (дублет, 1 9, 1Н, -CONH-).