Способ получения 3-тиовинилцефалоспоринов или их солей Советский патент 1984 года по МПК C07D501/24 A61K31/546 

виде син-изомера,

де метансульфонилокси-, трифторметапсульфонилокси-, толилсульфонилокси- или ацетоксирадикал;

R - метил, винил, цианометил или защитная группа, такая как, тритил; R - сложноэфирная группа, такая

2

как беизгидрил;

защитная группа, такая как тритил; п О или 1,

одвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

R,- SH

где R имеет указанные значения, или с его солью с щелочным или елочноземельным металлом при уеловии что в случае наличия аминогрупп они находятся в защищенном виде, при нагревании в среде инертного органического., растворителя при необходимости в присутствии основания, полученный продукт в случае, если п г:. 1, переводят в продукт, где п О, восстановлением треххлористым фосфором, в полученном,продукте удаляют группу, защищающую аминогруппу,и при необходимости удаляют группу, защищающую окси- и/или карбоксигруппу, и выделяют целевой продукт в виде свобод-, ной кислоты или соли.

2, Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве основания используют пиридин или третичный амин,

Приоритетпр признакам.

23.05.79 при R - низший алкил, фенил, 153,4-тиадиазолил 5, свободный или замещенный в положении 2 метилом, диметиламинометилом или аминогруппой, тетразолил-5, замещенный в положении 1 метилом, оксиэтилом или диметиламиноэтилом.

09.11.79 при R; - oi -2-амино-2карбоксиэтил, 1,3,А-тиадиазолил-5,

замещенный ацетиламинометилом, тетразолил-5, замещенный в положении 1 адетиламиноэтилом, 2-пиридил, 2-пиридил-1-оксид, б-метил-З-пиридазинил-1-оксид, 6-ацетамидо-З-пиридазинил или 5,6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-З-ил, замещенный в положении 4 низшим алкилом, аллилом, 2-оксиэтилом, 2-метоксизтш1ом или 2-ацетамидЬэтилом.

17.01.80 при Р.(,-1-гметил-3-карбметокси-1,2,4-триазолил-5- или 5,6диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил, замещенный в положении 4 бензилом, 2-метилтиоэтилом, формилметилом, карбамоилметилом, карбамоилоксиэтилом, формилоксиэтилом, ацетилоксизтилом, аминоацетилоксиэтилом, диметоксиэтилом или диэтоксиэтилом.

21.05.80 при R - -бутоксикарбониламино-1,3,4-тиадиазолил-5, 1-(2,2-диметоксизтил)-2-карбметокси1,3,4-триазолил-5, 4-метилоксазолил-2 5-фенил-1,3,4-оксадиазолил-2, тетраЗОЛШ1-5, замещенный в положении 1 формилом или диметоксиэтилом, 2-пиримидинил, 5,6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-З-ил, монозамещенный в положении 1 или 2 или дизамещенный в положениях 1 и 4 низшим алкилом или замещенный в положении 4 2,3-диоксипропилом, 2-формил-2-оксиэтилом, 3,3-диэтокси-2-оксипропилом или группой общей формулы

- СН,- R,

где глициламино-, rpet- -бутоксикарбонилглициламино-, метилсульфониламинс1метилуреидо-, амино-, -бутоксикарбониламино-, трег. -бутоксикарбонилглициламино- или карбметоксиамино-радикал, или группой общей формулы

- R,

где Rg- ацетил, N, ,N -диметиЛкарбамоил, карбэтокси-радикал, 2-2-диметилдиоксоланил-4, 2-тиазолидинил, оксиаминометил или метоксииминометил.

Изобретение относится к способу получения новых антибиотоков цефалоспоринового ряда, а именно 3-тиовинилцефалоспоринов или их солей, которые могут найти применение в качестве

С-С-13Н

II

У 0 О-С С алкил СООН

где R - 2-метил-1,3,4-тиадиазолил-5 или 1-метилтетразолил-5, или их щелочных солей взаимодействием соответст- 5 вующего 3-ацетоксиметилцефалоспорина с гетероциклическим тиолом lj. и- С-СОЪ1Н 11 0 OR2 в виде син-изомеров, где R - низший алкил, фенил, L-2-ами но-2-карбоксиэтил, 1,3,4-тиадиазолил5, свободньй или замещенный в положении 2 метилом, диметиламинометилом, ацетиламинометилом, трет.-бутоксикарбониламино- или аминогруппой, -Т-метил-З-карбметокси-1,2,4-триазолил-5, 1-(2,2-диметоксиэтил)-2-карбометокси1,3,4-триазолил-5, 4-метил-оксазолил5-фенил-1,3,4-оксадиазолил-2, тетразолил-5, замещенный в положении 1 метилом, оксиэтилом, формилметилом, ацетиламиноэтилом, диметиламиноэтилом или диметоксиэтилом, 2-пиридш1, 2-ПИРИДИЛ-1-оксид, 2-пиримидинил, 6-метил-3-пиридазинил-1-оксид, 6-ацетамидо-3-пиридазинил или 5,6-диоксо1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-Зил, монозвмещенный в положении 1,2 или 4 или дизамещенный в положениях .1 и 4 низшим алкилом или замещенный в положении 4 бензилом, аллилом, 2,3ДИОКСИПРОПИЛОМ, 2-ФОРМИЛ-2-ОКСИЭТИлом, 3,3-диэтокси-2-оксипропилом, диметоксиэтилом или диэтоксиэтилом, или группой общей формулы ПсRg-NH

противобактериальных ncqiecTB в медицине.

Известен способ получения биологически активных 3-тиометилцефалоспоринов формулы

,CH2-$-R,.

Цель изобретения - получение новых соединений, расширяющих арсенал антибиотиков цефалоспоринового ряда.

Цель достигается способом получения 3-тиовинилцефалоспоринов формулы I с X CH CH-S-RI ООКз -СН -СН,, -К, Ri - ОКСИ-, метокси-, метилтио-, амидо-, карбамоилокси-, амино-, бутоксикарбониламино-,глицило-, ,т-рет -бутоксикарбонилглицило-, метилсульфониламино-, метилдо-, карбметоксиамипо-, формил-, ацетилокси- или аминоацетилрадикал, группой общей формулы -СН2 RC. ацетил, карбамоил, N,, N -диметилкарбамоил, карбэтоксирадикал, 2,2-диметилдиоксоланил4, 2-тиазолидинил, фopмиJ, оксийминометил или метоксииминометил;водород, метил, винил или цианометил; J- водород или сложноэфирная группа, такая как бензгидрил, или их солей, который что соедизаключается.в том, нение формулы II 1Т.СН СН-Взс, СООВз в виде син-изомсра, где метансулБфонилокси-, трифтор метансульфонилокси-, толилсульфонилокси- или ацетоксирадикал; . метил, винил, циаиометил или защитная группа, такая как тритил; R,. сложноэфирная группа, такая . как бензгидрил; R защитная группа, такая как третил: р О или 1, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III R SH где R, имеет указанные значения, или с его солью с щелочным или щелоч ноземельным металлом при условии, что в случае наличия аминогрупр они находятся в защищенном виде, при нагревании в среде инертного органичес кого растворителя при необходимости в присутствии основания, полученный, продукт в случае, если п 1, переводят в продукт, где п О, восстановлением треххлористым фосфором, в полученном продукте удаляют грЙ1пу защищающую аминогруппу, и при необхо димости удаляют группу, защищающую окси- и/или карбоксигруппу, и выделя ют целевой продукт в виде свободной кислоты или соли. В качестве основания обычно испол зуют пиридин или третичный ,амин, I Удаление защитных групп, блокирующих амин, в случае, когда этими защитными группами являются трет -буто ксикарбонил, тритил, п-метоксибензил оксикарбонил или формил, осуществляют путем обработки в кислотной среде Желательно использовать трифторуксус ную кислоту при протекании процесса в интервале 0-20С или безводную либ водную муравьиную кислоту, а также п-толуолсульфокислоту или метансульфокислоту, в ацетоне или адетонитриле при температуре от 20 С до температуры кипения с обратным холодильником реакционной смеси. В этих условиях соединение общей формулы I может быть получено в форме трифторацетата, сольвата с муравьиной кисло той, метансульфоната, или п-толуолсульфоната, аминовая функциональная труппа которых может быть высвобожде на из солей, не влияя на остальную часть молекулы. Данный процесс осуществляют главным образом путем контактирования с ионообменной смолой или путем химического воздействия органического основания. Другие группы могут быть удалены следующим образом: в случае 2,2,2трихлорэтоксикарбонила или п-нитробензилоксикарбонила путем восстановления главным образом посредством обработки цинком в уксусной кислоте; в случае бензила, дибензила или бензилоксикарбонила посредством каталитической гидрогениза ции; в случае трифторацетила путем обработки в щелочной среде. Удаление защитных групп, блокирующих карбоксильную группу осуществляют д. случае трет ,-бутила, п-метоксибенэила или бензгидрила путем обработки в кислотной среде в указанных условиях для удаления тритила, блокирующего аминогруппу, в случае бензгидрильной группы процесс можно осуществлять в присутствии анизола; в случае группы метоксиметила путем обработки в разбавленной кислотной среде; в случае группы п-нитробензила путем восстановления главным образом посредством обработки цинком в уксусной кислоте или гидрогенолиза. Удаление защитных групп, блокирующих оксигруппу, осуществляют в случае тритила или тетрагидропиранила, 2,2-диметил-4-диоксиланилметила или 2,2-диметил-5-диоксанила путем гидролиза в кислой среде (ацидолиза), например, трифторуксусной кислотой, муравьиной кислотой, водной или неводной,- или п-толуолсульфокислотой. Когда используют муравьиную кислоту, водную или безводную, освоботкдение оксигрупп, защищенных в форме циклического ацеталя, может привести, по крайней мере частично, к соответствующим моно- или диэфирам, которые при желании выделяют хроматографичесКИМ путем. Новые соединения, соответствующие изобретению, могут быть превращены в а дцитивные соли, являющиеся пЕюдуктами присоединения кислот. Эти соединения могут быть получены в форме трифторацетата, сольвата с муравиьной кислотой или водой либо п-толуолсульфоната. Соединения могут быть также превращены в соли металлов или в аддитивные соли, образуемые с азотистыми основа-, ниями. Эти соли могут быть получены путем химического взаимодействия металлического оср{ования, например осн вания щелочного или щелочноземельног металла, аммониевого основания или а на, с .предложенным соединением, в со ответствующем растворителе, таком как спирт, этиловый эфир или вода, или путем реакции обмена с солью органической кислоты. Образующаяся соль осаждается после выпаривания ее раствора, затем ее отделяют путем фильтрации, декантации или лиофилизации. В качестве примеров фармацевтичес ки пригодных солей можно назвать соли, являющиеся продуктами присоедине ния минеральных кислот - гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, нитраты или фосфаты; или органических кислот - сукцинаты, фумараты, малеаты или паратолуолсульфонаты; соли щелоч ных металлов - натрия, калия или лития, или соли щелочноземельных металлов - магния или кальция, соль аммония, соли азотистых оснований этаноламина, диэтаноламина, триметиламина, триэтиламина, метиламина, пропиламина, диизопропиламина,N Nдиметилэтаноламина, бензиламина, дициклогексиламина, N -бензил- / -фенетиламина, . N , N-дибензилэтилендиамина, дифенилендиамина., бензгидриламина, хинина, холина, аргинина, лизина, лейцина или дибензиламина. Новые соединения могут быть очищены физическими способами, такими как кристаллизация или хроматография Новые производные цефалоспорина и их фармацевтически пригодные соли обладают антибактериальными свойства ми как в условиях in vivo, так и в условиях in vitro на грамм-положительные и на грам-отрицательные бактерии. В условиях in vitro продукты обще формулы(I проявляют активное действи при концентрации 0,5-15 мкг/см на штаммы стафилококков, чувствительных к пенициллину (Стафилококк aureus Smith); при концентрации в пределах 1-30 мкг/см на штаммы стафилококков стойких к пенициллину (Стафилококк aureus МВ9); при концентрации в пределах 0,001-1 мкг/см на кишечную палочку Escherichia coli Souche Mohod (штамм Monod) и при концентрации 0,06-30 мкг/см на возбудитель пневмонии (Klebsiella pneumoniae). Кроме того, некоторые соединения проявляют активное действие при концентрации 0,01-30 мкг/см на Proteus morganii и при концентрации 0,130 мкг/см на Enterobacter aerogenes. В условиях in vivo продукты общей формулы 1 оказывают активное действие, как выявлено при испытаниях на мышах, на Стафилококк aureus Smith, чувствительный к пеницилину а, при дозе 0,2-15 мг/кг в день путем подкожной инъекции и на кишечную палочку Эшерхия (штамм Monbd) при дозе 0,00110 мг/кг в день путем подкожной инъекции. Кроме того, доза LD продуктов общей формулы I находится в пределах от 1,5 г/кг до значения, превьппающего 2,5 г/кг при подкожной инъекции мьш1ам. Доза bDg известного антибиотика цефалоспоринового ряда - цефалексина - 1600-4500 мг/кг. Указанные цефалоспориновые,производные имеют стереохимическую конфигурацию, представленную частичной общей формулой Пример 1. Смесь, состоящую из 7,03 г 2-бензигидрилоксикарбонил7- 2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолил-4)-aцeтaмидoJ-8-oкco-5oкcид-3-(2-тoзилoкcивинил)-5-тиa- 1- азабицикло{4,2,0 -октена-2(син-изомер, смесь соединений конфигурации Е и Z), 80 см диметштформамида, 1,59 г метилмеркаптана и 1,53 см N -этил-N , N-диизопропиламина, нагревают при 40°С в течение 5 ч в автоклаве. Смесь разбавляют этилацетатом (объемом 500 см-), промывают 3 250 см воды, 100 см 0,1 н, соляной кислоты, 100 см 1%-ного раствора бикарбоната натрия и два раза 200 см полунасьш5енного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт,ст.) при 20 С. Остаток растворяют в 100 см смеси циклогексан - этилацетат (в объемном отношении 50-50), и раствор подвергают хроматографическому разделению в колонке, заполненной 300 г силикагеля Merck (0,04-0,06 нм) (диаметр хроматографической колонки 6 см, высота 36 см), Элюированне осуществляют 8 л смеси циклотексан этилацетат (в объемном отношении 50-50) под давлением 40 кПа;, собирая фракции объемом 125 см. Фракции 2557 соединяют и выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт. ст.) при 20 С. Получают 3,7 г 2-бенэгидрилоксикарбонш1-7- 2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолил-4)-ацетамидо -3-(2-метилтиовинил)-8-оксо-5-оксид-5-тиа-1азабицикло 4,2,0 октена-2 (син-изомер, смесь конфигураций Е и Z) в виде вещества кремового цвета. Инфракрасный спектр (СИВг..). хара- -1 ктеристические полосы спектра, см : 3380, 1000, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205, 1045, 835, 750, 740. ЯМР-спектр (350 МГц, CDClj , ч/млн J, Гц; сдвиг центра сигнала ЯМР измеряется в долях или ч/млн): 2,17 (синглет, ЗН, , форма Е); 2,36 (синглет, ЗН, -СНзформа Z); 3,23 и 3,98 (АВ, J 18, 2Н, - S - CHj- форма Е); 3,44 и 4,3 (АВ, J |8,2Н, форма Z); 4,09 (синглет ЗН, -ОСН); 4,58 (дублет, J 9, 1Н, Н в 6); 6,12 (дублет, дублет, J 4 и 1Н, Н в 7); 6,17 (дублет, J 10, IH -СН GH- S - С Н.,-форма Z) 6,65 (дублет, J 15, 1Н, S -CH, конфигурация Е); 6,88 (дублет,.. J 10, 1Н, СН- S -CHj конфигурация Z); 7,15 (дублет, J 15, 1Н,СН- S -CHj форма Е); 6,72 (синглет, 1Н, Н в 5 т азола); 0,98 (синглет, 1Н, 2СООСН С) 7,07 (синглет, широкий, 1Н, (€(,115)3 СШ-). . . Раствор 2,30 г 2-бензгидроксикарбонил-У- 2-метоксиимино-2-(2-тритилaминoтиaзoJJИл-4)-aцeтaмидo -3-(2-мeтилтиовинил)-8- оксо-5-оксид-5-тиа1-азабицикло 4,2,0 октена-2 (син-изо мер, смесь конфигураций Е и. Z) в 25 см метиленхлорида и 1,04 см диметилацетамида подвергают обработке при минус .10°С в теч-ение 30 мин 0,46 см трихлорида фосфора. Смесь разбавляют 500 см этилацетата, промывают Двукратно 100 см 2% раствора бикарбоната натрия и двукратно 100см полунасыщенного раствора хлорида нат рия, высушивают над сульфатом натрия .фильтруют и выпаривают досуха в ваку уме (20 мм рт.ст.) при . Остаток растворяют в 10 см хлористого метил н.а. и раствор подвергают хроматографы ческому разделению в колонке, злполненной 150 г силикагеля Merck (размером частиц О,04-0,06.мм) (диаметр хроматографической колонки 4 см, высота 20 см). Элюирование осуществляют 2 л смеси циклогексаи - этилацетат (в объемном отношении 60-40). под давлением 40 кПа, собирая фракции объемом 123 см. Фракции 4-8 выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) Р , получают 1,32 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-С2-метоксиимино-2(2-тритиламинотиазолил-4)-ацетамидо 3-(2-метилтиовинил)-8-оксо-5-тиа-1азабицикло 4,2,0 октена-2 (син-изомер, i смесь конфигурацией Е и Z) в виде вещества кремового цвета. Характеристические полосы ИК спектра (СНВгз), ): 3390, 1780, 1780, 1715, 1680, 1516, 1370, 1200, 1050, , 750, 740. ЯМР-спектр (350 МГц, CDCl, ч/млн, J, Гц) 2,18 (синглет, ЗН, CHj конфигурации Е); .2,31 .(синглет ЗН-СНj форма Z) 3,44 (АВ, J 18,2Н, . , форма Е); 3,80 (АВ, J 18, .2Н, - S - , форма Z); 4,08 (синглет ЗН, -ОСН); 5,06 (дублет, J 4, Н, Н в 6);-5,80 (дублет, дублет. J 4 и 9, 1Н, Н в 7 форма Е); 5,90 (дублет, дублет, J 4 и 9, 1Н, Н в 7 форма Z) 6,14 (дублет, J 11, 1Н, S -, форма Z); 6,64 дублет, J 16, 1Н, S -, форма Е); 6,70 (дублет, J 11, 1Н, S -, форма Z); 6,79 (синглет, 1Н, Н в 5 . ., , триазола); 6,93 (синглет, 1Н, -СООСН-); (дублет, J 16, 1Н, СН- S -, форма Е). Растворяют 1,26 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-- 2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолил-4-)-ацетамидоЗ-3-(2-метилтиовинил) -8- оксо-5-тиа-1 -азабицикло 4,2,ОЗоктена-2 (син-изомер, смесь конфигураций Е и Z )в 35 см муравьиной кислоты, добавляют 13 см воды, смесь нагревают в течение 15 мин при 50°С. Далее смесь охлаждают, фильтруют и выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт. ст. при 20 С). Остаток растирают в 20 см диэтшювого эфира, фильтруют, промывают 20 см простого эфира и высушивают. Получают 0,63 г (2--аминотиазолил-4) -2-метоксииминоацетамидо2-2-карбокси-3-(2-метилтиовинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло 4,2,0 октена-2 (син-изомер, смесь конфигураций Е и Z) в состоянии сольвата, образуемого с мыравьиной кислотон, в виде порошкообразного продукт кремового цвета, Rf 0,34 н 0,48 (хроматографичес кое разделение с использованием сили кагеля и с элюированием смесью этилацетат - ацетон - муравьиная кислота вода в объемном отношении 60-20-1-1) Характеристические полосы ИК-спек ра (КВг), 3320, 1770, 1675, 153 1035. Спектр протонного ЯМР (350 МГц, DMSO, dj, ч/млн., J, Гц). Форма Е: 2,34 (синглет, ЗН, -S СН); 3,61 и 3,77 (АВ, J 18, 2Н, -S СНг); 3,86 (синглет, ЗН, -OCH); 5,14 (дублет, J 4, 18, Н в 6); 5,62 (дубле дублетов, J 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,77 (синглет, 1Н, Н в 5 тиазола); 6,85 (дублет, J 16, 1Н, S7,04 (дублет, J 16, 1Н, СН- S -); 9,57 (дублет, J 9, ТН, -CONH-) . Форма Z: наблюдаются особенно следующие сигналы: 2,25 (синглет, ЗН, -SCH), 6,74 (дублет, J 13, 1Н, -СН СН- S - СНз) и 6,83 (дублет, J 13, 1Н, CHS -). . 2-Бензгидрилоксикарбонил-7- 2-метоксимино-2-(2-тритиламинотиазолил4)-ацетамидо1-8-оксо-5-оксид-3-(2тозилоксивинил) 5-тиа-1-азабицикло 4,2,OjoKTeH-2 (син-изомер, смесь конфигураций Е и Z) может быть получен следующим образом. В patTBop 2,5 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7- 2-метоксиимино-2-( тиламинотиазолил-4)-ацетамидоЗ-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло 4,2,ОJ октена-2 (син-изомер) в 50 см диметилформамида, нагретый до 80 С, вводят 0,91 г бис-(диметиламино) зтоксиметана. Растзор приобретает темно-зеленый цвет. Его нагревают в течение 20 мин при 80°С, затем быстро охлаждают и вводят его в 200 см этилацетата, трехкратно промьгоают 80 см воды и 50 см насыщенного раствора хлорида натрия. Затем фазу этилацетата перемешивают при в течение 1 ч в присутствии 37,5 см 1н. соляной кислоты. Водную фазу удаляют, органическую фазу промывают 20 см насьщенного раствора бикарбоната натрия, затем 20 см насьпценного раствора хлорида натрия Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют в присут ствии активированного угля, затем выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт. ст.) при 40°С. Остаток растворяют р 10 см безводнЬго пиридина. К раствору, охлажденному до в ледяной бане, добавляют 0,87 г хлористоготозила, реакционную смесь доводят до 20с. Через получаса смесь вливают в 200 см ледяной воды. Образующийся осадок фильтруют, двукратно промывают водой объемом 20 см, затем растворяют в 50 см этилацетата. Этот раствор промывают 20 см насыщенного раствора бикарбоната натрия, 20 см насыщенного раствора хлористого натрия, высущивают над сульфатом магния, фильтруют в присутствии активированного угля и выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт. ст.) при . Остаток растворяют в 13 см хлористого метилена и полученный раствор охлаждают при 10 С в бане со смесью лед - мв танол. К этому раствору в течение 15 мин добавляют раствор 0,226 г метахлорнадбензойной кислоты концентрацией 85% в 10 см метиленхлорида. Реакционную смесь выдерживают в течение 20 мин при температуре от -ICfc до +5 С, затем двукратно промывают 20 см насыщенного раствора бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния, фильтруют в присутствии активированного угля и выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.) при 40 С. Остаток подвергают хроматографическому разделению в колонке (диаметром 1,7 см, высотой 21 см), заполненной 26 г силикагеля. Элюирование осуществляют смесями этилацетат циклогексан; 120j 240; 200; 120 см (соответственно 20-80; 30-70; 40-60; 60-40 в объемном отношении) собирая фракции злюата объемом 20 см. Фрак- ции 17-34 выпаривают, получают 0,88 г 2-бензигидрилоксикарбонил-7- 2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолил-4)ацетамидоЗ-8-оксо-5-оксид-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло 4,2,0 J октена-2 (син-изомер, смесь конфигураций Е и Z). 2-БензгидрШ1оксикарбонил-3-метил8-оксо-7- 2-метоксиимино-2-(2-тритш1аминотиазолил-4)-ацетамидоJ-5-тиа-1азабицикло 4,2,0 октен-2, син-изомер, может быть получен следующим образом. К раствору 3,15 г 7-амино-2-бензгидрш1оксикарбонил-3-метил-8-оксо-5тиа-1-азабицикло 4,2,О октена-2 в 31,5 см метиленхлорида добавляют однократно раствор 7,2 г ангидрида 2-(2-тритиламинотиаз олил-4)-2-метоксииминоуксусной кислоты (син-изомер) в 22,5 см метиленхлорида. Температура повьппается с 8 до 14°С. Смесь пере мешивают в течение 15 мин, при этом температура повышается до 20°С, затем ее промывают 10 см 0,5 н. соляной кислоты, 10 см дистиллированной воды, затем 20 см насьщенного раство ра бикарбоната натрия. Образующиеся нерастворимые вещества отфильтровывают, органическую фазу еще раз двукрат но промьшают 20 см дистиллированной воды, высушивают над сульфатом магния фильтруют и выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.) при . Остаток подвергают хроматографйческому разделению в колонке (.диаметр 3 см, высота 33 см), заполненной 125 г силикагеля, осуществляя элюирование смесями этилацетат - циклогексан 1,2 и 1 л (соответственно в объемном отношении 20-80 и 40-60), собирая фракции элюата объемом 50 см. Фракции 31-44 выпаривают и получают 2,8 г 2-бенз,гидрилоксикарбонил-3-метил-8-оксо-7 2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазот лил-4)-ацетамидо -5-тиа-1-аз абицикло 14,2,0 октена-2, син-изомер, в виде твердого б41едно-желтого вещества. Аналогично получают продукты примеров 2-7, приведенные в табл.Т - 3.

I

00 «o

I «-33 «аз

u-i U И cvl

II О I

. soTeS

о «

- TJ n Sо

о CN 33p. CTi

«- v CJ

Si II

«00 XI II

t о 00 о ся -) . o I п v

ui ro«

. o тз

sж тз - «in -о

о - csi vO

го r

O « PQ 1Л

«I «4 «- CO S r

/ C

iо

о и 1Л

in се

о --.,

CO r vO S

n vD Kl- -v

u-i - и vO t- I

«o

.Щ 0 S

.r О и

CM I m св

C4J 1

- «i J

ac

tc «

CO о

M

о 00

f СЯ

A «ъ

r r го r

- о CM

r,

n n r

о I -j

о tx vO «

N «K

I x

csl JJ о O

-4 ж I

s СЯ vr

r о ГС II Z

о in y о t4 m a: о

I-. «fC

и о

я I I CO «- CM in

1. Способ получения З-тиовинилцефалоспоринов общей формулы I lXК И П CONHCHCR-S-Ri, OR 2 COOR3 в виде син-изомеров, где R - низший алкил, фенил, L-2-амино-2-карбоксиэтил, 1,3,4-тиадиазолил5, свободный или замещенный в положении 2 метилом, диметиламинометилом, ацетиламинометилом, трет -бутоксикарбониламино- или аминогруппой, 1-метил-3-карбометокси-1,2,4-триазолил-5, 1 - (-2,2-диметоксиэтил) - 2-карбметокси-: 1,3,4-триазолил-5, 4-метилоксазолил-2, 5-фенил-1,3,4-оксадиазолил-2, тетразолил-5, замещенный в положении 1 метилом, оксиэтилом, формилметилом, ацетиламиноэтилом, диметиламиноэтилом или диметоксиэтилом, 2-пиридш1, 2-пи- ; РИДШ1-1-оксид, 2-пиримидинил, 6-метил-, З-пиридазинил-1-оксид, 6-ацетамидо-Зпиридазинил или 5,6-диоксо-1,4,5,6тетрагидро-1,2,4-триазин-З-ил, монозамещенный в положении 1,2 или 4 или дизамещенный в положениях 1 и 4 низшим алкилом или замещенный в положении 4 бензилом, аллилом, 2,3-диоксипропилом, 2-ФОРМИЛ-2-ОКСИЭТИЛОМ, 3,3диэтокси-2-оксипропилом, диметокси- . этилом или диэтоксиэтилом, или груп-. пой общей формулы R, где R - Ъкси-, метокси-, метилтир-, ацетамидо-, карбамоилокси-, амино-, трет-бутоксикарбониламино-, глициламино-, трет -бутоксикарбонилглициламино-, метилсульфониламино-, метилО) уреидо-, карбметоксиамино-, формилОКСИ-, ацетилокси- или аминоацетилокси-радикал, или группой общей формулы -СН 2. 5 где Ry- ацетил, карбамоил, N,N -диметилкарбамоил, карбэтоксиради4 кал, .2,2-диметилдиоксоланил-Д„ 2-тиазолидинил, формиЛ, окси- оэ со иминометил или метоксииминрметил; СО Rj водород, метил, винил или цианометил; водород или сложноэфирная группа, такая как бензгидрил, . или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы II i «-и t I %Rо --Г - зс cooRi

ir

« M

--f

fzi xfzj-K

t - I

CJ I I

сч чО fC t ЕС Л и ж я - ч. о см ж . . «-ОО I о ,-v t - - f со - VO о r Си .г- со го II я «а к I-J г-ч Д РсС Оч -5 и Г.-- чО «о о II ТЗ д и to т- -nj -, см «ч «Рч t) /-V п | Q fn 4f W « ТЗ СУ1 со ю v r Itffi о го Ж -} Г. /- I vO in « I « я л чО O т) ел IE Г- X-N тчО- « PC Cvl /- и -CM r II ce го и c - WS c; о Ю о S о I я in т M CO a: о rt A«« Q, 2ч /- 33 a (паз - H CJ от PC «- со 0л o - ё и - 10 t-I S II «- W tu CO ) 5 r CM vO го о ъ II «I ««ч «V СЛTJ /-Ч « СЛ /-N in --- 1-3 - I Э I чо ж CO in СЛ о го о vO CO T3 СУ ГВ ft T3 о S ч СЛ CO - vo II a см I и

in

- щ

Ы

Ы

«

X

S u

я о

ж и

еч|

«

-SiJ

CM

S

-f

-f

м,

va

--t

CO CO

rn ж cj 00 СЛ /--. 1 in ce «Ч « о ЕЕ . to CM 4D nJ « m 00 - PC тз -о- со см II ш in -1 г- C3N . ж 1,0 го тЗ S-S го гю см чО Ю « щ го СП «ч ,-s (ОрЗ ЮД г- и о I т «у. m п } ч - ч- ч-X 1-3 о ш Г чО cd PC о Ш 00 ТЗ я g CJ « .тэ Е- I I см го -

td

Ы

ж о

S

u

ж о I

ж и I

g

Vi

«n

vO CO

ГО