C ON«C--CONH CH -SRCHiCOHN, где X имеет указанные значения; R - атом хлора, брома или йода и карбоксигруппа может быть в защищенном виде, отщелляют -галогенацетильную аминозащитную группу и, в соответствующем случае, если карбоксигруппа защищена, отщепляют карбоксизащитную группу путем обработки тиомочевиной в водном или безводном растворителе 6 кислой, нейтральной или щелочной среде и, в случае необходимости, це левой продукт в виде свободной кисл ты и/или в виде енола переводят в его сложный эфир, простой эфир или соль, или в его гидрат или гидрат ег сло)1(ного эфира, простого эфира или соли. Целевой продукт может быть в синили антиформе или в виде смеси этих двух форм. Предпочтительна синизомерная форма или смеси, в которых преобладает синформа. Предпочительным продуктом, получаемым предлагаемым способом, является {6R, 7R)-7-Г2-(2-aминo-4-тиaзoлил)-2- (Z- метоксиимино)ацетамидо -3- f(2,5-ДИГидро-6-оксит,2-метил-5-оксо ас-триазин-3-ил)тио -метил}-8-оксо5-тиа-1-азабицикло(,2,0)окт-2-ен-2карбоновая кислота, а также ее соли или гидраты этого соединения или ее солей. Под простым и сложными эфирами по разумеваются легко гидролизуемые эфиры. Простые эфиры соединений формулы (|) получают, когда X означает 2,5дигидро-6-окси-2-метил-5-оксо-ас-триазин-3-илгруппу. Гидратация свободных кислот и/или енолов формулы (I), а также их эфиров или солей может происходить во способа или при время осуществления хранении безводного гигроскопичного продукта. Исходное соединение формулы (II) можно получить путем N-ацилирования соответствующего 3-триазинилтиометил 7 аминоцефалоспорина 2- (2-галоида,цет амидо- -тиазолил) -2-метоксииминоук 9 4 сусной кислотой или ее реакционноспособным производным. Второй способ получения соединений формулы (II) заключается в том, что 7- 2-(2-галоидацетил-4-тиазолил)-2метоксииминоцетамидо -3-(замещенный отщепляемой группой метил)цефалоспорин подвергают взаимодействию с соответствующим триазинилтиолом. Полученную смесь син-и антиизомеров соединений формулы (I) можно разделить на соответствующие син-и антиформы, например путем перекристаллизации или хроматографическими методами при применении подходящего растворителя или смеси растворителей. Соединения формулы (I) и (I I) , а также соответствующие легко гидролизуемые сложные и простые эфиры и соли или гидраты этих продуктов оказывают биологическое, в особенности бакте-, рицидное действие. Они обладают широким спектром действия против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, включая образующие р-пактамазы стафилококки и различные образующие -лактамазы грамотрицательные бактерии, например Pseudomonas aeruginosa, Haemophifus influenzae, Escherichia coEi, Serratia marcescens, Proteus-и KZebsiettaSpezies, и могут найти применение для лечения и профилактики инфекционных заболеваний. Для взрослого используют суточную дозу приблизительно от 0,1 г до 2 г. Особенно предпочитают парентеральное введение соединений. Для доказательства антимикробного действия упомянутых продуктов испытывают следующие соединения. Продукт А: (6R, 7R)(2-амино4-тиазолил)-2-(2-метоксиимино)ацетамидо -З- (2,5-ДИГидро-6-окси-2-метил5-оксо-ас-триазин-3-ил)тио -метил)-8oкco-5-tиa-1-азабицикло(,2,0)окт-2ен-2-карбоновая кислота. Продукт В: (6R, 7R)-7-b-Г2-(2хлорацетамидо)- -тиазолил -2-(Zметоксиимино)ацетамидо -3- (2,5-Дигидро-6-окси-2-метил-5-.оксо-ас-триазин-3-ил)тио Метил -8-оксо-5-тиа-1азабицикло{А,2,0)окт-2-ен-2--карбоновая кислота. Активность in vitro: минимальная тормозящая концентрация мг/мл. Результаты испытаний приведены в табл. 1.
Таблица 1 Активность in vivo. Группы, в каждой из которых имеется пять мышей, заражают водной суспензией Escherichia coti, которую вводят внутрибрюшинно. Три раза, т.е. через 1 ч, 2,5 ч и 4 ч после заражения вводят подкожно испытуемое вещество в физиологическом раст93 воре поваренной соли. На четвертый день определяют число животных, оставшихся в живых. Применяют различные дозировки и путем интерполяции определяют ту дозу, при остаются в живых 50 подопытных животных (ЭДзо. мг/кг) . Результаты приведены в табл. 2. Таблица 2
Внутривенно
Подкожно
Перорально Продукты могут найти применение в качестве лекарственных средств, например в виде фармацевтических пре паратов, которые содержат эти продукты или их соли в смеси с подходящим для энтарального или парентераль ного введения фармацевтическим органическим или неорганическим инертным наполнителем таким, как например вода, желатина, аравийсйая камедь, лактоза, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные масла, полиал- / киленгликоли, .вазелин и т.п. Фармацевтические препараты могут быть в твердом виде, например в виде таблеток, драже, суппозиториев, капсул ил .в жидком виде, например в виде раств ров, суспензий или эмульсий. В соответствующем случае они являются стерилизованными и/или содержат .вспомогательные вещества, например консер.вэнты, стабилизаторы, смачиватели или эмульгаторы, соли для изменения осмотического давления, анестезирующие средства или буферы. Однако они могут содержать еще и другие терапевтические ценные вещества. Соединения формулы (1) или их соли или гидраты применяют преимущественно ДЛЯ:.парентерального введения. Для этого их приготовляют преимущественно в виде лиофилизатов или сухого порошка для разбавления
0,16
0,005
250-500 2000- 000 Т5000 обычными агентами,/например водой или изотоническим раствором поваренной соли. Легко гидролизуемые сложные и простые эфиры соединений формулы (1) и их соли или гидраты можно применять и для энтерального введения. Пример 1. Получение динатриевой соли (6R, 7Л)-7- 2-{2-амино- тиазолил)-2-(Л-метоксиимино)ацетамидо -3- (2,5-Дигидpo-6-oкcи-2мeтил5-oкco-ac-тpиaзин-3-ил) тио -метил)-8оксо-5-тиа-1-азабицикло(,2,0)окт-2ен-2-карбоновой кислоты. 15,3 г (6R, 7R)-7-|2-Г2-(2-xлopaцeтaмидo) - -тиазолил1-2-(г-метоксиимино ацетамидо}-3- (2,5-Дигидро-6-окси2-метил.-5-оксо-ас-триазин-3-ил)тио1метил -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (i,2,0)окт-2.-ен-2-карбоновой кислоты (фракция I, см. ниже) суспендируют вместе с 5 г тиомочевины в 150 мл воды. При пропускании азота и перемешивании доводят рН насыщенным раствором бикарбоната натрия до 6,8-7,0, причем образуется оранжевый раствор. При помощи автотитратора и при прибавлении раствора бикарбоната натрия выдерживают |эН реакционного раствора в течение 6 ч постоянно при 6,8. Затем прибавляют еще 2,5 г тиомочевины и раствор перемешивают еще 3 ч, причем рН выдерживают прибавлением
992711
насыщенного раствора бикарбоната натрия при 6,8. Затем красный раствор помещают на ночь в холодильник, где он становится более темным. рН этого ра.створа доводят прибавлением 5 муравьиной кислоты до 2,02,5, причем выделяется вещество. Это вещество отсасывают на нутче и промывают 100 мл муравьиной кислоты. Маточный раствор выбрасыва- Ю ют. Коричневый остаток на нутче суспендируют в 200 мл воды и рН доводят триэтиламином до 7, причем образуется коричневый раствор. Этот раствор перемешивают в течение 30 мин с 2 г 15 активного угля, отфильтровывают от угля и рН все еще коричневого фильтрата доводят 100%-ной муравьиной кислотой при хорошем перемешивании до3,5. Выпавшее при этом вещество отса- 20 сывают на нутче, промывают 50 мл 10%-ной муравьиной кислоты и выбрасывают, рН темно-желтого фильтрата доводят муравьиной кислотой до 2-2,5, причем выделяется вещество 25 Это вещество отсасывают на нутче, промывают ледяной водой и высушивают. Полученную цефалоспориновую кислоту суспендируют в целях перевода в динатриевую соль в смеси 0 мл 30 ацетона и tO мл воды и прибавляют 20 мл 2 н. раствора натриевой соли 2-этилкапроновой кислоты в уксусном Эфире. К образовавшемуся при этом оранжевому раствору прибавляют 50 мл 35 ацетона, причем выделяется коричневая смола, которую отделяют путем фильтрации. Желтый фильтрат перемешивают в течение 30 мин, причем кристаллизуется динатриевая соль. 40 К смеси прибавляют по порциям 50 мл ацетона и помещают ее на ночь в холодильник. Крйсталлизат отсасывают на нутче, промывают по очереди смесью ацетона и воды (85:15), чистым аце- 45 тоном и низкокипящим петролейным эфиром и высушивают всю ночь в вакууме при ijOC. Получают 3,5 г () предлагаемого вещества в виде бежевых кристаллов, содержа111их но моль веще- 50 ства, 3,5 моля . (с 0,5 в воде).
Спектр ЯМР и микроанализ соответствуют заданной структуре.55 (): прибл. 3,58{2-СНг.)(АВ-кв., 2); 3,62(NCH,,)(c.3); 3,98(ОСН.,)(с.,3); . 4,22(3-CHt), (АВ-кв.,2);
910
5,20(н-6)(д.,1); 5,77(Н-7)(д..1); 6,99 (тиазол-Н){с.,1).
Микроанализ (Св-Нце M40,SjNa2.-3 ,5 НГ)) (Мол. в.661,59)
Вычислено,: С 32,68; Н 3,50; М 16,. S 1, н,о 9,53;
Найдено,%: С 32,89; Н 3,6; N 16,96; S 1if, Hj.0 9,50.
Используемую в качестве исходного продукта (6R, 7R)(2-хлорацетамидо) -i-тиа.золил -2- (Z-метоксиамино)ацетамидо}-3- (2,5-Дигидро-6окси-2-метил-5-оксо-ар-триазин-3-ил) тио -метил -8-оксо-5-тиа-1-азабициклоС ,2,0)окт-2-ен-2-карбоновую кислоту Г1олучают следующим образом.
22,24 г 2-(2-хлорацетамидотиазол -ил)-2-(Z-метоксиаминр)-уксусной кислоты суспендируют в мл хлористого метилена. К этой суспензии прибавляют 13,39 мл триэтиламина, причем образуется светло-коричневый раствор. Этот раствор охлаждают до 0-5 С прибавляют 16,72 г фосфорпентахлорида и перемешивают 5 мин при 0-5°С и 20 мин без охлаждения. Желтый раствор выпаривают в вакууме при 35°С. Остаток после выпаривания встряхивают два раза н-гептаном и последний декантируют. Смолистый остаток обрабатывают 2kO мл тетрагидрофурана и нерастворенный гидрохлорид триэтиламина отфильтровывают.. Желтый, фильтрат содержит хлорангидрид кислоты.
22, г (7R)-7-амино-З-дезацетокси3- (2,5-Дигидро-6-О1 си-2-метил-5 оксо-ас-триазин-3-ил) -тиометил цефалоспорановой кислоты суспендируют в смеси 300 мл воды и 150 мл тетрагидрофурана. К суспензии прибавляют по каплям при хорошем пропускании азота при помощи автотитратора 2н.раствор едкого натра до тех пор, пока не образуется коричнево-красный раствор с рН 8. Этот раствор охлаждают до и прибавляют по каплям в течение 15 мин полученный выше раствор хлорангидрида кислоты в тетрагидрёфуране. Затем перемешивают 2,5 ч при . рН ацилирующей смеси выдерживают прибавлением 2н.раствора едкого натра постоянно при 8. Практически черный раствор освобождают в вакууме от тетрагидрофурана. Затем прибавляют 100 мл 2н.серной кислоты. Выпавшее при этом вещество отсасывают на нутче, промывают водой 11 9 и хорошо отсасывают. Влажный коричне вый остаток на нутче растворяют в 1,5 л ацетона. Темный раствор отфильтровывают через гифло от менее темного нерастворенного материала, прибавляют уголь, перемешивают 30 мин и фильтруют опять через гифло. Оранжево-красный фильтрат высуши вают с помощью сульфата натрия, концентрируют в вакууме и выпаривают с помощью уксусного эфира. При этом выделяется черная смола, которую отфильтровывают и выбрасывают. Двухфазный фильтрат, содержащий еще воду подвергают три раза азеотропии с бензолом в вакууме при . Выпавшее при этом вещество отсасывают на нутче и высушивают в вакууме при 0 С. Его смешивают два раза, применяя по Т л ацетона, причем остаётся коричневая Смола, которую выбрасывают. Собранные оранжевые ацетоновые экстракты концентрируют в вакууме пр kQ°C приблизительно до 1бО мл, приг чем отфильтровывают и выбрасывают коричневую смолу. К фильтрату прибавляют 1 л уксусного эфира и концен трируют в вакууме при 0 С. Выпавшее при этом вещество отсасывают на нутче, промывают сперва уксусным эфиром и затем простым эфиром. Получают (6R, 7) 12-(2-хлорацетамидо)Ч-тиазолил -2-(2-метоксиимино)ацетам до -3; {(2,5-дигидро-6-окси-2-метил5-оксо-ас-триазйн-3-ид)тио1-метил 8-oкco-5-тиa-i-aзaбициклo(,2,Q)oкt2-ен карбонрвую кислоту (фракция I: бежевая аморфная кислота). Эту фракцию можно применять непосредственно для получения желаемого Целевого про дyктa. Маточный раствор уксусного эфира кoнцeнтpиpyют в вакууме при kO°C, разбавляют простым эфиром и выпавшее вещество отсасывают на нутче. Получа ют (6R, 7РО-7 2- 2-(2-хлорацетамидоУ4 тиазолил -2-(Z7мetoкcииминo)aцeтaмидо}-3 Е (2,5-Дигидро-6-окси-2-метил5 оксо-ас-триазин-3-ил)тио -метил}-8 оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)окт-2ен-2-карбоновую кислоту (фракция I: светло-бежевая аморфная кислота, в тонкослойной хроматографии немного чище, чем фракция I). Полный выход фракции I и И 18,8 г (49,6% от теории). Для получения динатриевой соли растворяют 3,5 г кислоты (фракция 1) 9 в смеси 20 мл ацетона и 11 мл воды. К раствору прибавляют 6 мл 2н.раствора натриевой соли 2-этилкапроновой кислоты -в уксусном эфире, причем кристаллизуется динатриевая соль. Затем прибавляютпо порциям еще 25 мл ацетона и смесь помещают на 2 ч.в низкотемпературный холодильник. Затем кристаллизат отсасывают на нутче, промывают по очереди 25 мл очень холодной смесью ацетона и воды (80:20), чистым ацетоном и низкокипящим петролейным эфиром и высушивают всю ночь в вакууме, при . Получают динатриевую соль (6R, 7R)(2-хлорацетамидо)- ;-тиазолил 2-(г-метоксиимино)-ацетамидо}-3 {(2,5-ДИГидро-6-окси-2-метил-5-оксоас-триазин-3-ил)тио -метил}-8-оксо5-тиа-1-азабицикло ( ,2,0)- окт-2-ен2-карбоновой кислоты в виде светложелтых кристаллов. W ,7 вводе). . Спектр ЯМР и микроанализ соответствуют заданной структуре. (0.0): прибл. 3,6 (2-СНг.) (АВ-кв.,2); 3,63(NCHj)(c.,3); ,05(OCHi)(c.,3); Ч27(3-СНг.)(АВ-кв.2); ,4,3(-СО-СНг-С1)(с.,2); б,.23(Н-6)(д.,1); 5,83(.Н-7) (д. ,Г); 7,«7(тиазол-Н) (с. ,1). Микроанализ, С Н NgOj SgСiMa 2. сод€ эжащйй f,39 воды и 0,2 моля ацетона. Вычислено,%: С 35,59; Н 2, N 16,60; S Й,25;.С1 5,25. Найдено,: С36,03; Н 2,67; 16,32; S 14,01; Сt 5,16. . П р и м е Р: 2. Получение натрие.. (6R, 7R)-7-Г2-(2-aминo-4тиазолил)-г2-{метоксиимино)ацетамидоЗ8-оксо-З-(U,,5,6-тeтpaгидpo-4метил-;5.,6-диоксо-триазин-3-ил)тио метил J-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-окт2-ен-2-карбоновой кислоты. 19 г (6R, 7R)(2-xлopацетамидо)-т-тиазолил -2-(метоксиимино)-ацетамидо -8-оксо-3-(1 ,4,5,,6тетрагидро-4-метил-5,6-диоксо-ас..... триазин-3-ил)-тио -метил -5-тиа-1аза ицикло(4,2,0)окт-2-ен- г-карбоно,вой кислоты суспендируют вместе с 9,5 г тиомочевины в 1.5 мл воды. При пропускании .азота и перемешивании доводят рН 5%-ным раствором бикарбоната .натрия до 6,8, причем образуется желто-оранжевый рас.т(зор. При помощи автотитратора и приприбавле139
НИИ раствора бикарбоната натрия выдерживают рН реакционного раствора в течение 6 ч постоянно при 6,8-7,0. К оранжевому раствору прибавляют муравьиную кислоту до тех пор, пока рН не составит 3,5- Выпавшее вещество отсасывают, на нутче и промывают 100 мл муравьиной кислоты. Этот остаток на нутче обозначают Т). рН фильтрата доводят прибавлением муравьиной кислоты до 2,5, причем выделяется опять вещество. Смесь выдерживают 1 ч в ледяной бане, затем выпавшее вещество отсасывают на нутче и промы вают небольшим количеством ледяной воды. Это вещество представляет собо фракцию I. Оранжево-коричневый остаток на нутче (Т) суспендируют в 250 мл воды. рН суспензии доводят 2н, NaOH до 7, примем образуется оранжево-коричневый раствор. К этому раствору прибавляют опять муравьиную кислрту до тех пор, пока рН не составит 3,5. Выпавшее при этом вещество отсасывают на нутче и выбрасывают. рН фильтрата доводят муравьиной кислотой до 2,5, причем выделяется опять вещество. Смесь выдерживают 1 ч в ледяной бане, затем выпавшее вещество отсасывают на нутче и промывают небольшим количеством ледяной воды (фракция II). Фракции I и II суспендируют вместе в 500 мл этанола и выпаривают в ротационном выпарном аппарате с целью удаления воды. После прибавления простого эфира отсасывают на нутче и промывают по очереди простым эфиром и низкокипящим петролейным эфиром. Таким образом получают 7,0 г предлагаемого желтоватого твердого вещества, которое обозначают А.
Маточные растворы и промывную вод фракций I и II концентрируют приблизительно от 1,7 л до 250 мл, рН доводят муравьиной кислотой до 2,5 и раствор помещают на ночь в холодильник, причем кристаллизуется еще раз вещество. Его отсасывают на нутче и промывают небольшим количеством воды. Остаток на нутче подвергают азеотропии с этанолом. Получают твердое, практически бесцветное пред лагаемое вещество, которое обозначают В. В тонкослойной хроматографии 5 чище, чем А.
91Д
Для получения чистого предлагаемого вещества, кислоту В суспендируют в 150 мл метанола и прибавляют при перемешивании Ю мл 2н.раствора натриевой соли 2-этилкапроновой кислоты в уксусном эфире. Приблизительно через 10 мин образуется раствор, к которому прибавляют 100 мл этанола. Смесь концентрируют сильно в вакууме при . После прибавления этанола выделяется натриевая соль в аморфном виде. Ее отсасывают на нутче, промывают по очереди этанолом и ниэкокипящим петролейным эфиром и высушивают 2 ч в высоком вакууме при Получают k, г предлагаемого вещества в виде практически бесцветного аморфного порошка, содержащего, на моль вещества, 0,37 моля- ,9° ( в воде).
Согласно спектру ЯМР предлагаемое вещество имеется в виде Z/E-смеси (90:10). Микроанализ также соответствует заданной структуре..
Спектр ЯМР.
3,(МСНъ)(с.,3); прибл. 3,60() (АВ-кв.,2); г,00(ОСН5)(с.,3); прибл. 4,15(3-СН) (AB-KB.2)i 5,1б(н-6)(д.,1); 5.76 (Н-7)(д.,1); 6,9б(тиазол-Н)(с.,1).
Микроанализ NgO/ , содержащий 1,,37 моль воды и 0,6 моль этанола (Мол. в,576,55)
Вычислено,%: С 38,17; Н З,; N 18, Na 3,81.
Найдено,: С 38,23; Н 3,2; N 18,61; Na А,Об.
Используемую в качестве исходного соединения (6R, 7R)(2хлорацетамидо)- -тиазолил -2-(меток сиимино)-ацетамидо|-8-оксо-3 { (1 ,,5,6-тетрагидро- -метил-5,6диоксо-ас-триазин-3 ил)тио -метил}5-тиа-1 -азабициклоС ,2,0)окт-2-ен2-карбоновую кислоту можно получить следующим образом.
kk г (7Л)-7 амино-3-дезацет.окси3 (1 ,6-тетрагидро- -метил-5,6диоксо-ас-триазин-3-ил -цефалоспорановой кислоты суспендируют в смеси 600 мл воды и 300 мл тетрагидрофурана. К суспензии прибавляют по каплям при хорошем пропускании азота и при помощи автотитратора 2н.раствора едкого натра до тех пор, пока не образуется коричневый раствор с рН 7,8. Этот раствор охлаждают до 0-5°С и к нему прибавляют по каплям в течение 15 t5 мин раствор хлорангидрида 2-(2 хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-(г-метоксиимино)уксусной кислоты в тетра гидрофуране (получают из ,S г соответствующей кислоты согласно пр меру 1). Затем.перемешивают 2,5 ч при рН 8 и , рН ацилирующей сме си выдерживают прибавлением 2н.рас вора едкого натра при помощи автотитратора постоянно при 7,8-8. Темный раствор освобождают в вакууме при от тетрагидрофурана. Затем раствор разбавляют водой до объема 2 л,рН доводят 2н.серной кислотой до 2. Выпавшее при этом вещество отсасывают на нутче, промывают 1 л воды и высушивают 2 дня в вакууме при 0 С. Выход сырого вещества сос тавляет 60 г. Для очистки вещество растворяют сперва в смеси 100 мл воды и 300 мл ацетона. Темный раствор разбавляют ацетоном до объема 2 л. Выпавшее при этом темное вещество (3,5г) отфильтровывают и выбра сывают, К фильтрату прибавляют 1 л уксусного эфира. В вакууме при kO С упаривают 1л растворителя. Затем раствор разбавляют 2 л уксусного эфира. Выпавшее при этом бежево,коричневое вещество выбрасывают. Фильтрат концентрируют сильно в вакууме , Выкристаллизованную кислоту отсасывают на нутче CJlr). Для перекристаллизации кислоту раст воряют сперва в 800 мл метанола при температуре дефлегмации,- Раствор охлаждают до 25С и отфильтровывают от немножко оранжевого вещества. Желтый раствор перемешивают 1 ,5 ч в ледяной бане, причем кристаллизуется кислота. Ее отсасывают, на нутче, промывают по очереди метанолом и низкокипящим петролейным эфиром и высушивают в вакууме при,, Таки образом получают 19,5 г исходного с динения в виде бежевых кристаллов (ВыхОд 25,8%.от теории). Согласно спектру ЯМР исходное соединение име ется в виде Z/E-смеси (75:25). ,k.-127,9 (с 1 в диметилформамиде)о Спектр ЯМР. (DMSO-dj)(главный компонент Z-изомер):3,30(МСНг,)(с,,3); 3.68(2-CHt) (АВ-КБ.,2); 3,90.(ОСИл)(с.,3); ,13(3-CHg.)(AB-KB.,2); ,37(-CO-CHt-Ct)(c,,2); 5,17(Н-6) (д,,1); 5,83(Н-7),(кв.1); 7,(тиазол-Н)(с,,1); 96 9,б9(-СО-МН-С)(д,,1); 12,55(-CO-NH-C )(с,,1); 13,0(-СООМл (б,. О, &Пример 3, Получение метилен(6R, 7R)-7- 2-(2-амино- -тиазолил)-2(Z-метоксиимино)-ацетамидо -3I (2 ,5-дигидpo-2-мeтил-5-oкco-6(пивaлoилoкcи)нeтoкcи(-ac-тpиaзин-3ил)-тиo -метил -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(,2,0)окт-2-ен-2-карбоксилатпивалата, 1,85 г полученной по примеру 1 динатриевой соли цефалоспорина суспендируют в 50 мл диметилформамида и при пропускании азота при прибавляют 1,35 г пивалоилоксиметилйодида. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 0-5 С и затем ее наливают на 500 мл уксусного эфира. Смесь промывают три раза водой, два раза раствором .бикарбоната натрия и еще раз водой. Раствор высуширают при помощи сульфата натрия и концентрируют сильно в вакууме при , После прибавления простого эфира выделяется предлагаемое вещество а аморфном виде. Его отсасывают на нутче, промывают простым эфиром и НИЗКОКИПЯ14ИМ петролейным эфиром и высушивают всю ночь в высоком вакууме при 25С, Получают t),8 г (Зб,5%) предлагаемого вещества в виде бежевого аморфного порошка. Продукт не содержит воды. Спектр ЯМР и микроанализ соответствуют заданной структуре. Спектр ЯМР. (DMSO-de):1,17(2x(CHj)iCO-)(c.,l8); прибл, 3,6(2-СНг)(АВ-кв. ,2); 3,64(NCHb)(c,,3); 3,83(OCHi)(c.,3); ,28(3-CHt)(AB-KB,,2); 5,18(Н-6) (д.,1); прибл, 5,8(Н-7)(кв.,1); прибл. 5,9(2х-0-СНг.-0-)(м.,А); 6,75 (тиазолил-Н) (с,, 1); 7,17(МН) (б.,2); 9,70(NH)(д.,1). Микроанализ (Мол.в, :782,86) Вычислено,%: С ,03; Н 4,8S; N 14,31: Найдено,: С 5,82; Н А,90; N 14,13, Пример 4. Получение ампулы с сухим стерильным веществом для внутримышечного введения Получают лиофилизат 1 г .чинатриевой соли (6R, 7R)-7-С2-(2-амино-4тиазолил)-2-(2-метоксиимино)ацетамидоЗ -3- (Г(2,5-ДИГидро-6-окси-2-ме.тил5- оксо-ас-триазин-3-ил)тио1метилу8оксо-5-тиа-1 -азабици.кло{4,2 ,0)окт-2 ен-2-карбоновой кислоты и заливают в ампулы. Перед применением к лиофилизату прибавляют 2,5 мл 2 -ного раствора лидокаингидрохлорида. Формула изобретения 1. Способ получения производных цефалоспорина общей формулы.. ;У и снлк-сомнДлх I ТПГ I м .ACH,.-S-X «гН у Тон в которой X - 2,5-ДИГИдро-6-оксо-2метил-5-оксо--ас-триазин-3-ил группа которая находится в таутомерном рав новесии с 1 ,2,5,6-титpaгидpo-2мeтил-5,6-диоксо-ас-триазин-З-илгруппой, или 1 (А.З.б-тетрагидро- метил-5,6-диоксо-ас-триазин-3-илгруппа, или их сложных эфиров, прос тых эфиров или солей, или их гидратов или гидратов- их-сложных эфиров простых эфиров или солей, отли чающийся- тем, что в соединении общей формулы II .C-CONH. In .-s-x . 18 где X имеет указанные значения; R - атом хлора, брома или йода и карбоксигруппа может быть в защищенном виде, отщелляют галогенацетильную аминозащитную группу и, в соответствующем случае, если карбоксигруппа защищена, отщепляют карбоксизащитную группу путем обработки тиомочевиной в водном или безводном растворителе в кислой или нейтральной или щелочной среде и, в случае необходимости , целевой продукт в виде свободной кислоты и/или в виде енола переводят в его сложный эфир, простой эфир или соль или в его гидрат его сложного эфира, простого эфира или соли. .. Способ поп.1,о-тличающ и и с я тем, что получают (6R, 7R) (2-амино- -тиазолил)-2-(гметоксиимино)ацетамидо -3- (1(2,5дигидро-6-окси-2-метил-5-оксо-астриазин-3-ил)тио -метил -8-оксо-5тиа-1-азабицикло(4,2,0)окт 2-ен-2карбоновую кислоту или ее соль или ее гидрат или гидрат ее соли. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент СССР по заявке W 243981.8/23-04, кл. С 07 D 5(11/3, 1976.
