Способ получения 13 @ -метил(этил)-3-метокси-17 @ -ацетокси-гона-1,3,5(10),8,14-пентаена Советский патент 1990 года по МПК C07J1/00 

Изобретение относится к способу получения 13/5-метил (этил)-З-метокси- 17/9-ацетокси-гона-1 ,3,5 (10) ,8,14- пентаена из 13;5-алкил-3-метокси-8,14- секо-гона-1,3,5(10),9,11-тетраен-14- он-17|1-ола одностадийным процессом ацилирования (циклизации), 1Зл-алкил- 3-метокси-17/з-ацилокси-гона-1,3,3(10) , 8,14-пентаен является важным промежуточным продуктом полного синтеза стероидов . .

В разработке полного синтеза рацемических стероидов (Торгов И.В. и др. Tetrahedron Letters. 1963, 1333-1558 (СА.58, 9161), а также Н. Smith и др.

Experientia 20(8), 418-419 (1964), J. Chem. Soc. 1963, 3072; J. Chem.Soc, 1964, 4472-4492) применяют реакции конденсации для превращения производных 13/5-апкил-3 -метокси-8,14-ceкo- гoнa-1,3,3(10), 9(11)-тeтpaeн-14,17 диона в производстве 11-13 -алкш1-3- метокси-гона-1,3,3(10),8,14-пентаен- 17-она кислотами, предпочтительно соляной кислотой, в спиртах и соответственно п-толуолсульфоновои кислотой в бейзоле..

В дальнейшей разработке полных синтезов стероидов используют вместо названных производных 8,14-секо-14,17ел со CD со

sj

диона полученные из этого способом микробиологического восстановления ошически активные производные 8,14- секо--14-он-1 7р-ола с применением кислот в спиртах или бензоле для реакций коиденса1;ии и получают оптически активные производные пентаенола как промежуточные продукты для синтеза естественного 3-метилового эфира эстради- ола (H,Kosmol и др. Liebigs Ann.Chem, 701, 1967, с. 198.

Однако Проведенные исследования (С. Rufer и др. Liebigs Ann. Chem. 701 ,1967 ,с .206 и Liebigs Ann.Chem

702,1967 ,141) показали,что использование этих оптически активных производных 13 -алкш1-3-метокси-гона-1,2,5(10), 9(11)-тетраен-14-он-1 в реакции конденсации связано с дополнительными проблемами, которые, в частности, в 13 этиловом ряду приводят к значительным потерям выхода. Выходы чистого продукта составляют у 1ЗА-этил-3- метоксн-гона-1,3,5(10),8,14-пентаен- только 15%, по сравнению с этим в 13 метиловом ряду достигают такого же выхода, как в синтезе раце мических продуктов.

При превращении оптически активных 8,14-секопроизводных в соответствующие производные 1 7уЗ-ацетокси-14-она и последующей конденса1щи в производные 1 7 -ацетокси-пентаена в 13/ -мети- ловом ряду было достигнуто увеличение вькода до 91%. Значительное увеличени выхода было достигнуто также.в тиловом ряду при превращении в 13|5-мв тил-З-метокси-1 7/5|-ацетокси гона-1 ,3,5 (10),8,14-пентаен по сравнению с не- ацилированными продуктами. Известно, что (С. Rufer и др. Liebigs Ann., Chem 701, 1967, с. 206) общий- выход естественного З-метИиГювого эфира эстрадиола через стадийную конденсацию оптически активного 8,14-секо-14-он-17й ола, последующую гидрогенизацию и восстановление Бирча составляет 37%, а при использовании соответствующих aIfl лиpo- ванных производных 17у -ацетоксй-8,14- секо-14-он может быть увеличен до 55% Ацилирование производных 13 -алкил З-метокси-8,14-секо-гона-1,3,5(10), 9(11)-тетраен-14-ОН-17д-ола проводят с уксусным ангидридом и пиридином в бензоловых растворах при комнатной температуре. После полного ацилирова- ния реакционные растворы подают в во

Q c

0

5

ду, экстрагируют, а смесь пиридин/ i /уксусньш ангидрид удаляют из бензолового экстракта путем промывания в 1 н. соляной кислоте, воде, растворе ЫаНСОз, воде и NaCl растворах. К получаемым бензоловым экстрактам производных 13й-алкил-3-метокси-1 ацетокси-8,14-секо-гона-1,3,5(10), 9(11)-14-она прибавляют п-толуолсуль- фоновую кислоту и для циклизации до тетрациклических производных 13уЗ-ал- кил-3-метокси-.1 7у5-ацетокси-гона- 1 ,3,5(10),8,14-пентаеиа нагревают на обратном потоке. Для вьщеления продуктов реакции охлажденные растворы извлекают встряхиванием с NaHCO раствором и водой, затем концентрируют и кристаллизуют из метанола. Выход 55%.

Такой способ .работы очень трудоемкий, так как применяемые реакции аци- лирования требуют 48 ч (техническое оборудование используется не оптимально из-за длительного времени пребывания в нем реакционной смеси.

Целью изобретения является упрощение процесса получения производных 13 -алкил-З-метокси-17 -ацетокси-гона- 1 ,3,5(10) ,8,14-пентаена как промежуточных продуктов для синтеза производных гонатриена.

Согласно изобретению 1 3/5 метил- (этил)-3-метокси-17р-ацетокси-гона- 1 ,3,5, (10),8,14-пентаен получают как конечный продукт из 13/ -метил(этил)-. З-метокси-8,14-секо-гона-1,3,5(10), 9(1-1)-тетраен-14-ОН-1 путем аце- тилирования с ангидридом уксусной кислоты через соответствующее 17А- ацилоксисоединение и последующей циклизации таким образом, что указанное исходное соединение сначала ацетили- руют при температуре от до точки кипения уксусного ангидрида и без промежуточного выделения проводят циклизацию ацетилоксисоединения до конечного продукта прибавлением воды к реакционной смеси при 55-90 С. На стадии циклизации добавляют столько воды, чтобы получился 70-90%-ньц1 раствор карбоновой кислоты. Для вьщеления реакционного продукта реакционную смесь охпаждают, прибавляют воды и несколько раз экстрагируют хлороформом. Соединенные хлороформные экстракты про- мьшают до бескислотиости, затем сгущают под вакуумом и остаток перегонки доводят в метаноле до кристалли-

зации. Выделение продукта кристаллизации и очистка маточных растворов дают выход порядка 89-92%.(от теории)

При разложении уксусного ангидрида происходит частично циклизация ацили- рованных 8j 14-секопроизводных до 13уЗ13/5-алкил-3-метоксн-17 -ацетокси-гона- алк1ш-3-метокси-17А-ацетокси-гона 1.3.5(10.8.и-прнт,-, Г«-.„..,,„„,„. 5 Ь3,5(10),8,14-пептаена, которая полностью завершается в течение 1 ч дальнейшей реакцией в пределах температур 40-90 с, предпочтительно 70-85 С. 0 Предлагаемый способ ацилирования и циклизации в однососудном реетше без промежуточной очистки по сравнению с известным сокращает время реакции ацилирования от 4ё ч до максимум 1,5ч, а также не требуется промежуточная очистка для удаления пиридина и уксусного ангидрида или уксусной кислоты перед проведением реакции циклиза15

1 ,3,5(10),8,14-пентаена (относительно использованных производных 13/ -апкил- З-метркси-8,14-секо-гона-1,3,5(10), 9(11)-тетраен-14-он-1 7/з-ола с содержанием чистого продукта 90-94%).

В условиях согласно изобретению в первой фазе реакции в уксусном ангидриде с добавлением кислот происходит только ацилирование используемых продуктов, хотя можно вести работу при повьшенных температурах до точки кипения производных карбоновой кислоты. I

Требуемое для этой фазы реакции время реакции зависит от используемых температур реакции - от комнатной температуры до точек кипения исполь- ;3уемых производных карбоновой кисло- ;ты. Оптимальное время реакции дости- ;гается при температурах реакции 75- 25 130°С, предпочтительно 95-115 С. В этих условиях время реакции по ацили- рованию составляет максимум до ч. По истечении времени реакции ацилирования, которое в общем составляет 30 до 1 ч, прибавлением к реакционной смеси расчетного количества воды непревратившийся уксусньш ангидрид прев- рацаетсп в уксусную кислоту или же устанавливается на водную уксусную с .кислоту. Требуемое количество воды определяется используемым количеством уксусного ангидрида, его, как правило, выбирают таким, чтобы после полного разложения уксусного ангидрида бьша 40 получена 70%-ная водная до 100%-ной уксусной кислоты, предпочтительно 80- 90%-ная уксусная кислота. Прибавление воды к реакционной смеси проводят при температурах реакции , предпоч- 45 тительно 65-90 С. При таких температурах реакции во время прибавления воды происходит немедленное разложение уксусного ангидрида на уксусную кислоту, реакцию удобно регулировать 50 в этих условиях также дополнительным охлаждением. Разложение остаточного уксусного ангидрида не должно происходить при температуре ниже , так

ции

Для выделения продуктов реакции к реакционной смеси прибавляют воду, экстрагируют хлороформом отделенные хлороформные фазы промывают водой до бескислотности, сушат над сульфатом натрия, концентрируют в вакууме, а остаток доводят до кристаллизации прибавлением метанола,

Выход составляет после вьщелеыия и очистки продуктов маточных растворов 89-92% от теории относительно использованного для реакции производного 13/5-алкил-3-метокси-8,14-секо-гона- 1,3,5(10)9(11) -тетраен-14-он-1 7/}-ола с содержанием чистого продукта 90-94%, При использовании специально очищенных исходных материалов получен выход порядка 95-96% от теории.

Таким образом, предлагаемый способ технически, простой, работу можно вести в гораздо более высоких концентрациях , 1 кг секостероида можно превратить в 1,5-2 л реакционной среды по сравнению с превращением 1 кг секостероида в 12-15 л реакционной среды. При этом требуется 6-7 ч общего времени реакции до Кристаллизации конечного продукта по сравнению с общим временем реакции не менее 58-62 ч с промежуточной очисткой (после ацилирования) до кристаллизации конечного продукта.

Все это позволяет оптимально загрузить техническое оборудование, а

как при этом имеет место очень медлен-55 также оптимально использовать рабочее ное паз. г, „.. рс1иичее

ное разложение, которое затем при малейшем нагревании может произойти весьма спонтанно и его трудно держать под контролем.

время,

Прим е р. 13; г-Этил-3-метокси- 1 7/э-ацет окси-гона-1,3,5(10) ,8,14-пентаен.

При разложении уксусного ангидрида происходит частично циклизация ацили- рованных 8j 14-секопроизводных до 13уЗалк1ш-3-метокси-17А-ацетокси-гонаЬ3,5(10),8,14-пептаена, которая полностью завершается в течение 1 ч дальнейшей реакцией в пределах температур 40-90 с, предпочтительно 70-85 С. Предлагаемый способ ацилирования и циклизации в однососудном реетше без промежуточной очистки по сравнению с известным сокращает время реакции ацилирования от 4ё ч до максимум 1,5ч также не требуется промежуточная чистка для удаления пиридина и укусного ангидрида или уксусной кислоы перед проведением реакции циклиза5 0

15

ции

Для выделения продуктов реакции к реакционной смеси прибавляют воду, экстрагируют хлороформом отделенные хлороформные фазы промывают водой до бескислотности, сушат над сульфатом натрия, концентрируют в вакууме, а остаток доводят до кристаллизации прибавлением метанола,

Выход составляет после вьщелеыия и очистки продуктов маточных растворов 89-92% от теории относительно использованного для реакции производного 13/5-алкил-3-метокси-8,14-секо-гона- 1,3,5(10)9(11) -тетраен-14-он-1 7/}-ола с содержанием чистого продукта 90-94% При использовании специально очищенны исходных материалов получен выход порядка 95-96% от теории.

Таким образом, предлагаемый способ технически, простой, работу можно вести в гораздо более высоких концентрациях , 1 кг секостероида можно превратить в 1,5-2 л реакционной среды по сравнению с превращением 1 кг секостероида в 12-15 л реакционной среды. При этом требуется 6-7 ч общего времени реакции до Кристаллизации конечного продукта по сравнению с общим временем реакции не менее 58-62 ч с промежуточной очисткой (после ацилирования) до кристаллизации конечного продукта.

Все это позволяет оптимально загрузить техническое оборудование, а

также оптимально использовать рабочее рс1иичее

также оптимально использовать рабочее рс1иичее

время,

Прим е р. 13; г-Этил-3-метокси- 1 7/э-ацет окси-гона-1,3,5(10) ,8,14-пентаен.

К 250,0 г 13/ -этил-3-метокси-8,14- с4ко-гона-1,3,5(10),9(11)-тетраен-14- о4-17р-ола прибавляют 250 мл уксус- нбго ангидрида, смесь устанавливают при перемешивании на температуру 105- llo c, при этой температуре прибав- лйют 1,5 мл соляной кислоты и перемешивают в течение 1 ч. Затем реакци- смесь устанавливают на и в 1 течение 30 мин прибавляют 50 мл вфдьГ и после этого перемешивают еще в течение 1 ч. Затем реакционную смесь о шждают До комнатной температуры, прибавляют 300 мл хлороформа и 1л вЬды и хорошо перемешивают. Хлороформ нЬ1й экстракт отделяют и водную фазу е|це три раза дополнительно зкстраги- ,каждь1й раз используя по 150 мл хлороформа. Хлороформные экстракты соединяют, промывают водой до бескис- лэтности, сушат над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. Остаток П1ерегонки растворяют после полного отделения хлороформа приблизительно В 700 мл хлороформа и этот раствор к|онцентрируют тогда до объема около 4рО мл, причем происходит кристалли- 13д-этил-3-метокси-1 7р-ацетокси r loHa-l ,3,5(10) ,8,14-пентаена. Продукт цставляют на ночь при , затем от- сасьшают, хорошо промывают холодньм йак лед метанолой и всасывают досуха. Выход 242,0 г.

Получаегшй маточный раствор почти полностью концентрируют, к остатку Прибавляют метанол и дают кристаллизоваться. Получаемые из этого продук35

1. Способ получения 13/ -метил- (этил) -З-метокси-1 7у5-ацетокси-гона- 1 ,3,5(10),8,14-пентаена из 1Зр-метил (этил)-3-метокси-8,14-секо-гпиа-1,3 5(10),9,11-тетраен-14-он-17-ола аце- тилированием уксусным ангидридом до соответствующего 17у9-ацетокси-про изводного с последующей циклизацией до конечного продукта, отличаю щ и и с я тем, что, с целью упроще процесса, ацетилирование проводят п нагревании, от 40°С до температуры ки пения уксусного ангидрида в присутс вии каталитических количеств сильно неорганической кислоты, после чего

ты кристаллизации несколько раз пере- Q осуществляют циклизацию непосредст- кристаллизовывают из метанола. Выход

5,3 г.

Общий выход 247,3 (92% от теории). Точка плавления: 76-79 С с/ jj ;

-194° С.45

Пример 2. 13 -Метил-З-меток- си-17д-ацетокси-гона-1,3,5(10),8,14- пентаен.

веннь м добавлением в реакционную см воды до концентрации уксусной кисло 70-90 мас.% при 75-85 С.

2. Способ по п. 1,отличаю щ и и с я тем, что добавление в ре ционную смесь воды ведут до достиже ния концентрации уксусной кислоты 80-90 мас.%.

К 75,0 г 13д-метш1-3-метокси-8,14- секо-гона-1,3,5(10),9(11)-тeтpaeн-14- oн-17/з-oлa прибавляют 100 мл уксусного ангидрида и растворяют при перемешивании и нагревании до 110-125 С. При этой температуре к смеси прибавляют 0,75 гш соляной кислоты, затем перемешивают до 1,5 ч и после этого охлаждают до . При этой температуре в течение 15 мин прибавляют 22м воды, смесь продолжают перемешивать в течение 1 ч и затем охлаждают до 20°С. Дальнейшая обработка производится как описано в примере 1. Выход 71,5 г.

Выделенный из маточного раствора и очиценный продукт имеет выход 2,4 г

Общий выход 73,9 г (91% от теории

Точка плавления: 87-90 С -184 С.

Формула изобретения

1. Способ получения 13/ -метил- (этил) -З-метокси-1 7у5-ацетокси-гона- 1 ,3,5(10),8,14-пентаена из 1Зр-метил- (этил)-3-метокси-8,14-секо-гпиа-1,3, 5(10),9,11-тетраен-14-он-17-ола аце- тилированием уксусным ангидридом до соответствующего 17у9-ацетокси-про- изводного с последующей циклизацией до конечного продукта, отличаю- щ и и с я тем, что, с целью упрощения процесса, ацетилирование проводят при нагревании, от 40°С до температуры кипения уксусного ангидрида в присутствии каталитических количеств сильной неорганической кислоты, после чего

осуществляют циклизацию непосредст-

веннь м добавлением в реакционную смесь воды до концентрации уксусной кислоты 70-90 мас.% при 75-85 С.

2. Способ по п. 1,отличаю- щ и и с я тем, что добавление в реакционную смесь воды ведут до достижения концентрации уксусной кислоты 80-90 мас.%.

Изобретение касается полупродуктов для стероидов, в частности получения 13β-метил-17β-ацетокси-гона-1,3,5(10),8,14-пентаена для использования в полном синтезе стероидов. Цель - упрощение процесса. Последний ведут ацетилированием уксусным ангидридом 13β-метил(этил)-3-метокси-8,14-секо-гона-1,3,5(10),9,11-тетраен-14-он-17-ола при температуре от 40°С до кипения уксусного ангидрида в присутствии каталитических количеств сильной неорганической кислоты с последующим добавлением воды (лучше до достижения концентрации 80-90%) до концентрации уксусной кислоты 70-90 мас.% при 75-85°С (происходит циклизация). Эти условия обеспечивают повышение эффективности процесса за счет исключения необходимости выделения промежуточного продукта ацетилирования. Дальнейшую циклизацию ведут с невысоким количеством воды, что в свою очередь упрощает операции выделения целевого продукта (с чистотой до 90-94%) и сокращает время. 1 з.п. ф-лы.