Способ получения производных гризеоловой кислоты Советский патент 1990 года по МПК C07D473/00 A61K31/7076 A61P7/02 C07D473/30 C07D493/04 

Изобретение относится к способу получения производных гризголовой . кислоты - новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения - способ получения новых производных гризеоловой кислоты, обладающих высокой фосфо- диэстеразной ингибиторной активностью, относящихся к практически нетоксичньш соединениям.

Пример 1. 6-Двзамино-б-ле- токсигризеоловая кислота (соединени

)2 7

408 мг диметил О , О -диацетил- 6-хлор-6-дезаминогризеолата суспендируют в 16 мл безводного метанола и смесь охлаждают до температуры (-20) - (-10) С. Затем добавляют 1 и. метанольный раствор метилата натрия и смесь перемешивают при поддержании температуры ниже в течение 2-2,5 ч. Растворитель отгоняют и добавляют 4 мл воды, СМесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, а затем его рК до- водят до 2 с помощью 3 н. соляной кислоты. Вьтавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием, получают 151 мг (79,7%) целевого соединения,

Спектр ультрафиолетового поглощения (вода), ,, нм (); 246 (12600). Спектр ЯМР (гексадейтерирован- ный диметилсульфоксид) 5, § , млн.дол. 4,53 Он, синглет) ; 4,63 (1К, дублет, J 6,0 Гц); 5,13 (Ш, дублет, J 3,0 Гц); 6,03 (Ш, дублет, дублетов, J 3,0 и 6,0 Гц); 6,60 (1Н, синглет); 8,61 (1Н, синглет); 8,63 (1Н, синглет).

П р и м е р 2. 6-Дезамино-6-мер- каптогризеоловая кислота (соедине- ««е 2). ,,

1,О г 0,0 -диацетил-6-хлор-6- дезаминогризеоловой кислоты растворяют в 30 мл диметилформамида. Воздух в реакционной емкости вытесняют азотом, а затем к раствору добавляют 1,5 г гидросульфата натрия. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь при потоке азотного газа подкисляют концентрированной соляной кислотой, растворитель отгоняют. К остатку добавляют 20 мл 1 н, водного раствора гидроокиси натрия и смесь оставляют стоять в течение ночи при комнатной температуре. Величину рН раствора затем доводят до 2 с помощью концентрированной соляной кислоты и затем смесь очищают с помощью хроматографии в обратной фазе с использованием предварительно наполненной колонки (Мерк), получают 0,44 г целевого соединения .

Q Спектр ультрафиолетового поглощения (вода) , ; д , нм (): 321 (20300).

Спектр ЯМР (гексадейтерирован- ный диметилсульфоксид), 5, млн.дол.:

5 51 (Ш, синглет); 4,58 (1Н, дублет J 6,0 Гц); 5,14 (1Н, дублет, J 3,0 Гц ; 5,8 (1Н, дублет дублетов, J 3,0 и 6,0 Гц); 6,51 (1Н, синглет); 8,30 (1Н, синглет); 8,50 (Ш,

0 синглет).

Примерз.N -Метилгризеоло- вая кислота(соединение 3).

2,5 г О, 0 -диацетил-гб-хлор-б- дезаминогризеоловой кислоты растворяют в 20 мл метанола. К полученному раствору добавляют 4 мл 40% вес/объем метанольного раствора метиламина и смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. Растворитель , 0 отгоняют и к остатку добавляют 20 мл н. водного раствора гидроокиси натрия. Смесь-оставляют стоять в течение ночи при комнатной температуре. Величину рК смеси доводят до 2 с по- 5 мощью концентрированной соляной кислоты и затем смесь оставляют стоять в течение ночи в холодном месте. Выпавшие в осадок кристаллы собирают с помощью фильтрования, получают 0 1,45 г целевого соединения.

Спектр ультрафиолетового поглощения (вода),/Д нм (е): 265 (17200). I . .

5 Спектр ЯМР (гексадейтерирован- ный диметилсульфоксид), S, млн.дол.: 4,52 (Ш, синглет); 4,60 (Ш, дублет, J 6,0 Гц); 9,0 (Ш, дублет, J 3,0 Гц); 6,09 (.Ш, дублет дублетов, 0 J «3,0 и 6,0 Гц); 6,53 (Ш, синглет); 8,31 (1Н. синглет); 8,35 (Ш, синглет).

Процедуры, описанные в примере 3, повторяют за исключением того, что метиламин заменяют другим аминрм и получают соединения примеров .

П р и м е р 4. К,Н -Диметш1гризе- оловая кислота (соединение 4). Выход 65,7%.

5 1604

Спектр ультрафиолетового поглощения (вода),, , нм (): 273 (19800).

Спектр ЯМР (гексадейтерирован- ный диметилсульфоксид),й, млн.дол.: 4,52 (1Н, синглет); 4,58 (Ш, дублет), J 6,0 Гц); 5,11 (1Н, дублет, J 3,0 Гц); 6,02 (Ш, дублет дублетов,J 3,0 и 6,0 Гц); 6,58 (1Н, синг- д лет); 8,30 (Ш, синглет); 8,38 (1Н,

синглет).

Пример5, N -Бензилгризеоловая кислота (соединение 5).

Спектр ультрафиолетового поглоще- 5 ния (50% объем/объем водного метанола) Д ««к. ) 267 (22000).

Спектр ЯМР (гексадейтерирован- ный диметилсульфоксид),О, млн.дол.:

58

НИИ раствор 1,0-1,2 ммоль диазомета- на в 1 мл диэтилового эфира до тех пор, пока смесь не приобретает желтоватый цвет.

Смесь оставляют реагировать в течение 10 мин. По завершении реакции к продукту реакции добавляют уксусную кислоту до тех пор, пока продукт реакции не потеряет свою окраску. Затем смесь упаривают досуха при пониженном давлении. Высушенньй продукт растворяют в метаноле и полученный раствор фильтруют. Фильтрат упаривают досуха при пониженном давлении. Высушенный продукт перекристаллизовы- вают из воды, получают 540 мг целевого соединения.

Ъ) С помощью смешанных ангидри4,5 зТш, синглет); 4,бГ (Ш, дублет, 20 Дов кислоты 1,14 г гризеоловой кисло- J 6 О Гц): 5,10 (1Н, дублет, J ты суспендируют в 20 мл метанола. При 3 ); 6,07 (Ш, дублет дублетов, охлаждении льдом к раствору добавля- J 3,0 и 6,0 Гц); 6,54 (1Н, синглет); ют 1,39 мл бензоилхлорида и раствор 8,30 ОН, синглет); 8,40 (1Н, синг- ,оставляют стоять при комнатной темпе.

25

лет).

Получение исходных продуктов.

Дибензгидршт гризеолат.

10 г гризеоловой кислоты суспендируют в смеси 400 мл ацетона и . 50 мл воды. К полученной смеси добавляют раствор 15,4 г дифенилдиазо- метана и 100 мл ацетона и смесь перемешивают в течение .16 ч при комнатной температуре, продукт реакции добавляют по каплям к 2 л гексана. Полученное порошкообразное вещество собирают путем фильтрации, промывают 500 мл гексана и сзпиат при 55- в течение 10 ч при давлении 1-2 мм Hg (100-250 Па). Получают 17,95 г (выход 95,6%) целевого соединения в виде белого порошка.

Спектр ультрафиолетового поглощения (метанол) , Лд,д(., нм (Е) s 258 (11200).

Спектр ЯМР (гексадейтерированный диметилсульфоксид),0, млн. дол.: 4,68 (1Н, дублет, J 6,0 Гц); 4,93 (1Н, синглет); 5,27 (Н, дублет, J 3,0 Гц); 6,35 (1Н, дублет дублетов, J 3,0 и 6,0 Гц); 6,58 (1Н, синглет); 8,18 (Ш, синглет); 8,37 (Ш, сйнглет)

Диметил гризеолат.

а). Использование диазометана.

700 мг гризеоловой кислоты растворяют в 100 мл охлажденного льдом диметилформамида. К полученному раствору затем добавляют при переме шива35

ратуре в течение 16 ч. Затем раствори тель упаривают при пониженном давлении и полученный остаток обрабатывают диэтиловым эфиром, получают белое твердое вещество, которое собирают фильтрацией и растворяют в неболь- щом количестве воды, рН этой смеси доводят до 7. Полученную в результате смесь оставляют в холодильнике на всю ночь. Выпавщие в осадок кристаллы собирают фильтрацией, при этом получают 1,08 г желаемого соединения. Спектр ультрафиолетового поглощения (метанол), , ко ™ (15600).

Спектр ЯМР (гексадейтерированный диметилсульфоксид),о,млн.дол.: 5,60 (1Н, дублет, J 6,0 Гц); 4,66 (1Н, синглет); 5,12 (Ш, дублет, J 3,0 Гц); 6,06 (1Н, дублет дублетов, J 3,0 и 6,0 Гц); 6,53 (1Н, синглет); 8,33 (Ш, синглет); 8,37 (Ш,

синглет). б 6 2 7

Дибензгидрил N,N,0,0 -тетра- бензоилгризеолат.

17,8 г дибензгидрилгризеолата растворяют в безводном пиридине. К этому раствору при охлаждении льдом добавляют 18,5 мл бензил хлорида и смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 16 ч с предохранением ее от влаги. Затем продукт реакции охлаждают льдом и добавляют 10 мл воды. Смесь перемешивают при комнатной температуре в те45

50

55

8

НИИ раствор 1,0-1,2 ммоль диазомета- на в 1 мл диэтилового эфира до тех пор, пока смесь не приобретает желтоватый цвет.

Смесь оставляют реагировать в течение 10 мин. По завершении реакции к продукту реакции добавляют уксусную кислоту до тех пор, пока продукт реакции не потеряет свою окраску. Затем смесь упаривают досуха при пониженном давлении. Высушенньй продукт растворяют в метаноле и полученный раствор фильтруют. Фильтрат упаривают досуха при пониженном давлении. Высушенный продукт перекристаллизовы- вают из воды, получают 540 мг целевого соединения.

Ъ) С помощью смешанных ангидри0 Дов кислоты 1,14 г гризеоловой кисло- ты суспендируют в 20 мл метанола. При охлаждении льдом к раствору добавля- ют 1,39 мл бензоилхлорида и раствор ,оставляют стоять при комнатной темпе.

5

5

ратуре в течение 16 ч. Затем растворитель упаривают при пониженном давлении и полученный остаток обрабатывают диэтиловым эфиром, получают белое твердое вещество, которое собирают фильтрацией и растворяют в неболь- щом количестве воды, рН этой смеси доводят до 7. Полученную в результате смесь оставляют в холодильнике на всю ночь. Выпавщие в осадок кристаллы собирают фильтрацией, при этом получают 1,08 г желаемого соединения. Спектр ультрафиолетового поглощения (метанол), , ко ™ (15600).

Спектр ЯМР (гексадейтерированный диметилсульфоксид),о,млн.дол.: 5,60 (1Н, дублет, J 6,0 Гц); 4,66 (1Н, синглет); 5,12 (Ш, дублет, J 3,0 Гц); 6,06 (1Н, дублет дублетов, J 3,0 и 6,0 Гц); 6,53 (1Н, синглет); 8,33 (Ш, синглет); 8,37 (Ш,

синглет). б 6 2 7

Дибензгидрил N,N,0,0 -тетра- бензоилгризеолат.

17,8 г дибензгидрилгризеолата растворяют в безводном пиридине. К этому раствору при охлаждении льдом добавляют 18,5 мл бензил хлорида и смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 16 ч с предохранением ее от влаги. Затем продукт реакции охлаждают льдом и добавляют 10 мл воды. Смесь перемешивают при комнатной температуре в те45

50

55

чение I ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток растворяют в смеси 100 мл этилацета- та в 50 мл воды и затем этилацетат- ный слой отделяют. Этот слой промывают разбавленной соляной кислотой, водой, водным раствором бикарбоната I натрия и насьпценным водным раствр- ром хлористого натрия в указанной последовательности. Органический расворитель отделяют и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении до получения бледно-желтоватого остат- ка. Этот остаток растворяют в небольшом количестве метиленхлорида, к которому затем добавляют этанол. Растворитель медленно отгоняют при пониженном давлении с помощью аспирато- ра до получения желтоватого порошкообразного вещества. Это вещество собирают с помощью фильтрации, промывают этанолом и .затем сушат, получают 9,1 г целевого соединения в ви- де желтоватого порошка, выход 92,5%, Пробу для анализа получают путем лиофилизации бензолом продукта, очищенного хроматографией на силикагель- ной колонке, элюированной 10%-ным объем/объем раствором ацетона в бензоле.

Спектр ультрафиолетового поглощения (метанол),)(, нм (): 273 (22000),

Спектр ЯМР (гексадейтерирован- ньм диметилсульфоксид),О, млн.дол,: 5,63 (1Ну дублет, J 3,3 Гц); 6,04 (1Н, дублет, J 6,6 Гц); 6,13 (JH, синглет); 6,63 (1Н, дублет дублетов, J 3,0 и 6,0 Гц); 8,63 (1Н, синглет) 8,89 (IK, синглет).

Используя предыдущую методику, получают следующие соединения,

Диметил , о -диацетилгризеолат,

Спектр ультрафиолетового поглощения (метанол) , А (17100),

Спектр ЯМР (гексадейтерированный диметилсульфоксид),J, млн.дол,: 5,17 (1Н, дублет, J 3,0 Гц); 5,66 (1Н, дублет, J 6,0 Гц);5,73 (1Н, синглет); 6,31 (1Н, дублет дублетов, J 3,0 и 6,0 Гц); 6,89 (1Н, синглет); 8,23 Он, синглет); 8,36,(1Н,

синглет), & 2 Т

Динатрий N-, , О , О -трибензоилгри- зеолат.

Q гJQ 5 о

26,2 г диб.ензгибрил N,N% 0

0

5

г f у 7

О -трибензоилгризеолата растворяют в 52 мл анизола. Затем добавляют 52 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении льдом и смесь пёремешива- ют при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток растворяют в ацетоне. Толуол добавляют к ацетоновому раствору и отгоняют, этот процесс повторяют 3 раза. Остаток растворяют в 150 мл ацетона и - раствор медленно выливают при перемешивании в 2,5 л гексана. Полученный осадок собирают фильтрацией, промывают гексаном и сушат, получают 17 г белого порошка, который раствог ряют в смеси 350 мл этилацетата и 60 мл воды, обрабатывают активированным углем, 8 эквивалентов бикарбоната натрия, растворенных в 90 мл воды добавляют при перемешивании к этому раствору и смесь перемешивают в течение 2 ч. Полученное твердое вещество собирают фильтрацией, получают 17,7 г целевого вещества в неочищенном виде. Его затем перекристалли- зовывают из смеси воды и ацетона в соотношении 1:8 по объему с использованием активированного угля, получают 15,7 г целевого соединения.

Спектр ульрафиолетового поглощения (метанол) , д,., нм (6) : 228 (39800); 277 (24900),

Спектр ЯМР (гексадейтерированный диметилсульфоксид),5, млн,дол,: 5,25 (1Н, дублет, J 3,0 Гц); 5,74 (1Н, широкий дублет, J 6,0 Гц); 6,47 (1Н, синглет); 6,48 (IH, дублет дублетов, J 3,0 и 6,0 Гц); 6,98 (1Н, синглет); 8,85 (2Н, синглет),

, О -Диацетил-б-хдюр-б-дезами- ногризеоло ая ;к;ислота,

1,8 мл зтилацетата, 1,0 мл хлор- окиси фосфора и 5,4 мл К,Ы-диэтил- анилина до бавляют к 18 г дибензгид-: рил 0, 0 -диацетил-6-дезамино-6- оксигризеолата и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 мин при нагревании. Затем растворитель отгоняют и к остатку добавляют этилацетат и воду, Этилацетат- ньй слой отделяют и экстрагируют два раза, каждый раз 20% вес/объем водным рйствором бикарбоната натрия. Величину рК водного слоя доводят до 2 ., и полученный осадок собирают фильтрованием, получают 6,9 г целеГ

вого соединения (выход 63%), Хлористый натрий добавляю т до насьщения к фильтрату, который затем экстрагируют дважды этилацетатом, получая дополнительно 2,4 г целевого соединения . . ,

Спектр ультрафиолетового поглощения (50% объем/объем водного метанола), Дмако , нм (Е): 246,5 (7400); 262 (8700).

Спетр ЯМР ( гексадейтерированный

диметилсульфоксид),о, млн.дол.: 5,23 (1Н, дублет, J 3,0 Гц); 5,68 (1Н, синглет); 5,72 (1Н, дублет, J - 6,0 Гц); 6jJ7 (JH, дублет дублетов, J 3,0 и 6,0 Гц); 6,01,(Ш, синглет); 8,91,(2Н, синглет).

Проведены испытания соединений по изобретению на биологическую активность.

Соединения по изобретению обладают различными видами ценной фармакологической активности. Так, они обнаруживают заметную способность ин гибировать активность РДЕ как с AMP РДЕ, так и с СМР (циклический гуано- зин монофосфат) РДЕ, способность ускорять или промотировать регенерацию или восстановление мозговой функции после повреждений головного мозга, вызванных аноксией (кислородным голоданием), улучшают сахарньй метаболизм и фосфатньш метаболизм высокой энергии в головном мозге крыс с церебральной ишемией, восета- навливают гибкость эритроцитов, кото рая была снижена в результате ацидоза, увеличивают мозговой приток крови у кроликов, ускоряют восстановление функции головного мозга у крыс с церебральной ишемией, а в сочета- НИИ с противораковыми агентами или инсулином усиливают свои эффекты.

Различные виды активности соединений по изобретению.

Токсичность.

Испытаниям подвергали гризеоловую кислоту и соединения 1 и 2.В качестве подопытных животных использовали крыс штамма Фишер. Крыс делили на группы по пять крыс..для каждого опыта.

Испытываемые соединения назначали в виде единичных суточных доз 500 мг/кг или 100 мг/кг на протяжег НИИ четырех дней испытания.

При дозе 50 мг/кг все исцытывае- мые соединения показали смертность

604158

10

.

- . т

.

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

0/5 в конце испытания (т.е. из 5 крыс в каждой подопытной группе ни одна не умерла).

При дозе 100 мг/кг смертность, вызванная гризеоловой кислотой, была 3/5 и 0/5 в, первые два дня и 3/5 после 3 дней. Показатели смертности для двух соединений по изобретению при дозе 100 мг/кг были 0/5 к концу испытания, при дозе 200 мг/кг - 0/5, т.е. смертность отсутствовала.

Эти результаты дают основание предположить, -что соединения по изобретению в сравнении с гризеоловой кислотой являются практически нетоксичными.

Фосфодиэстеразная (РДЕ) ингиби- торная актирность.

Испытания осзга1естрляли при использовании метода Пичарда. В качестве источника сАМР РДЕ использовали неочищенньй энзиматический раствор, взятый из мозга крыс.

В качестве субстрата использовали меченый . Его применяли в 0,2 М буферном растворе трис-соляной кислоты (рН 8,0) в количестве, достаточном для получения конечной концентрации 0,14 мкМ. Трис представляет собой трис-(оксиметил)аминоме- тан. Раствор субстрата смешивали с соответствующим количеством испытываемого соединения, растворенного в 2- 5 мкл диметилсульфоксида, с 20 мкл : раствора змеиного яда и 40 мкл неочищенного раствора энзима. Добавляли достаточное количество трис-соля- нокислотного буфера для достижения общего объема 100 мкл. Смеси давали возможность реагировать при 30 С в течение 20 мин. В конце данного периода времени реакционную смесь обра- батьтали смолой Амберлит (торговая марка) IR Р-58 и определяли уровень остаточной радиоактивности аденози- на в продукте. Эксперимент осуществляли при ряде уровней концентрации каждого активного соединения и по этим данным вычисляли величины 50%- ного ингибирования (IPO)

Эксперимент повторяли за исключением того, что рместо сАМР в качестве субстрата;применяли циклический гуано3ИИ-МОнофосфат (сСМР). Также вычисляли сСМР РДЕ.

величину Igg против

11

езультаты показаны в табл,1,

в

160415S

от эр об ис си но

котЬрой величины ,. даны в микро-

SD

молях

т а б л и ц а 1 Фосфодиэкстеразная ингибиторная

активность

Известными соединениями, использу емыми для сравнения,.являются теофилЛИН, который ингибиру.ет как сАМР РДЕ, так с сСМР РДЕ и применяется для данной цели как терапевтическое средство, и гризеоловая кислота. Наименее эфс ективное из испытанных соединений имеет величину Iс которая примерно на порядок кратности ниже, чем соответствующая величина для теофиллина, в то время как наиболее эффективное из соединений, которые были испытаны, имеет величину IJQ примерно на 3-4 , порядка кратности нщсе, это указьта- ет на то, что показатели активности соединений по изобретению в качестве ингибиторов РДЕ достаточно высокие Эти соединения несколько уступают по фосфодиэстеразной ингибиторной активности гризеоловой кислоте, однако относятся к практически нетоксичным соединениям.

Действие на восстановление гибкости эритроцитов, пониженной в результате ацидоза.

В данном эксперименте применяли зрелых самцов крыс в виде групп по пять крыс в каждой. Испытываемое соединение суспендировали в водном растворе карбоксиметилцеллюлозы и вводили орально. Через два часа после введения крыс анестезировали пенто- барбиталом и из сердца брали пробу крови 5 мл, величину рН ее доводили до 5,1 и пробе давали возможность

12

5

0

5

0

5

0

5

0

5

отстояться. Определяли текучесть эритроцитов. Контрольных животных обрабатывали таким же образом за исключением того, что раствор карбоксиметилцеллюлозы не содержал активного соединения

Результаты показывают, что соединения по изобретению увеличивают проток церебральной крови. Это увеличение длится долго. Вводимое соединение не оказывает воздействия на кровяное давление в отличие от известных препаратов.

Улучшение вязкости крови. Подопытными животными были самцы крыс Wistar. Их объединяли в группы по пять крыс в каждой. Крыс анестезировали пентобарбиталом и одновременно вводили орально испытываемое соединение в дозе, указанной в табл.2, в виде суспензии в карбоксиметилцеллю- лозе. Быстро производили надрез на шее и из яремной вены собирали пробу крови 0,5 мл. Вяз.кость данной пробы определяли с помощью ротационного вискозиметра. Через 30 мин после орального введения общую сонную артерию перевязывали билатерально. Че- .рез один час после этого (т.е. через 90 мин после орального введения), из яремной вены отбирали еще одну пробу кров и 0,5 мл и ее вязгсость определяли таким же образом.

Вычисляли показатели вязкости крови каждого подопытного живбтного и ее стандартные отклонения для каждой из четырех скоростей или степени сдвига (37,5; 75; 150 и 375 ) ротационного вискозиметра. Значения для каж- каждой группы перед перевязкой и после перевязки (т.е. изменение на протяжении периода 60 мин) анализировали по методу статистического т-испы- тания,

Результаты приведены в табл.2„

Дпя каждой скорости сдвига, когда не отмечалось значительного повьше- ния кровяного давления (,05) между значениями перед перевязкой и после перевязки, печатается единственный знак плюс (-ь), Так, если не было значительной разницы в вязкости между показателями до перевязки и после перевязки при любой из четырех скоростей сдвига, результаты будут ++++. Параллельно с этими экспериментами осзпцествляли идентичный эксперимент за исключением того, что подопытным животным вводили раствор одной карбоксиметилцеллюлозы без активного соединения. Результаты данной подопытной группы показали значительное увеличение вязкости крови при каждой из четьфех скоростей сдвига.

Как видно из .табл.2, значительное улучшение (т.е. стабилизация) вязкости крови достигается при дозах не менее 50 мг/кг.

отличающийся соединение формулы

тем, что.

10

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных гризеоловой кислоты формулы I: @ где R₁-группа: а)OR₂, б)NHR₃R₄, в)SH

R₂-C_1-4-алкил

R₃=H, C_1-4-алкил

R₄=C_1-4-алкил или фенил-C_1-4-алкил, которые как активные вещества могут быть использованы в медицине. Цель - создание новых активных и менее токсичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения ф-лы II с нуклеофильным реагентом ф-лы III: R₁-X, где X=NA или H, в среде растворителя при температуре от комнатной до температуры дефлегмации (лучше в присутствии кислотосвязывающего агента) с последующим гидролизом полученного продукта в присутствии основания при комнатной температуре в течение 1-5 ч в водной среде. Новые соединения обладают фосфодиэстеразным ингибирующим действием, способствуют восстановлению гибкости эритроцитов, пониженной в результате ацидолиза, и улучшают показатели вязкости крови, причем их токсичность меньше, чем у гризеоловой кислоты. 2 табл.

Таким образом, соединения, полученные согласно предлагаемому спосо бу, обладают высокой фосфодиэстераз- ной ингибиторной активностью, при этом ОНИ практически нетоксичны.

Формула изобретения

Способ получения производных гри- зеолрвой кислоты формулы

ti

ноос

Hooc-f o oH он

/ - . .

где Е - группа формулы - OR,, -NHR5R4 или - SH, где Rj(С,-С4.)-алкил;

R ()-алкш1 или водород; R4()-aлкил или фенил-СС,- С,))-алкил,

Составитель Редактор А. Лежнина Техред М.Дид

/ где Z - галоген}

Rg - СО алкил ();

20

R - водород,

подвергают взаимодействие с офильным реагентом

R, - X,

где R, имеет указанные значения| X - традиционный остаток, подходящий реагенту, такой, как натрий или водород, в растворителе при температуре от комнатной до температуры дефлегмации предпочтительно в присутствии кисло тосвязывающего агента с последующим основным гидролизом полученного сое динения формулы ;

35

RI

К

40

КбООС

0.

4S

ЕбООСп о ORg ORs

где R ,, Rj и Rg имеют указанные значения,

СП при комнатной температуре в течение 1-5 ч в водной среде.

Волкова

Корректор Л. Бескид