Способ получения производных пиразинкарбоксамида или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1991 года по МПК C07D241/28 A61K31/495 

NH2-t-N-C(NH2 CA-N-C -С(ОНМЧСН2УWr ( C %-CRf CRrCZ C-OH

Изобретение касается гетероциклических вепестн, п частности получения произподньгх ииразннклрбокгамнда общей ф-лн

где R, - С,-С}-алкил; А - Cl, Br; Z - Cl, Br, I, CF3 , метилсулыЬонил; Rz - Br, трет-С,Н9; R3 - H, метокси- грутша; R.J - H, метгксигруппа или R2 - трет-бутил, R, - Cl, R4 - H при условии, что при R2 - Br один или оба и R4-MeTOKCHrpynna, или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают эвкалиемическими диуретическими свойствами, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных вепеств укаИзобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, а именно к способу получения производных пиразинкарбоксамида или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают эвкалиемическими диуретическими свойствами, что предполагает возможность

занного класса Синтез педут реакцией восстановительного апкилиропания соответствующего пиразинкарбоксамида с помощью соответствующего окснбензаль- дегида в присутствии восстанавливающего агента - боргидрида щелочного металла. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде нужной соли обработкой кислотой, содержащей фармацевтически приемлемый анион. Новые соединения более активны и по экскреции Na4 превосходят амиларид. 3 табл.

§

(Л

применения этих соединений в медицине в качестве эвкалиемических диуретиков при лечении отека, гипертонии.

Цель изобретения - получение новых производных ряда пиразинкарбоксамида, обладагачих улучшенной евкалиемической диуретической активностью при повышенной экскреции натрия.

ш

При осуществлении предлагаемого способа операции осуществляют при комнатной температуре или температуре окружающей среды, т.е. при 18 - 25°С. Упаривание растворителя осуществляют с использованием роторного испарителя при пониженном давлении (600- 4000 Па; 4,5-30 мм рт.ст.) при температуре бани до 60°С. Флеш-хромато- J графию осуществляют на Merch Kiesel- gel (Art 9385) и колоночную хроматографию на Merch Kieselgel 60 (Art 7734); эти материалы получены из Е.Merch, Дарммтадт, ФРГ; тонкослойную ( хроматографию осуществляют на ппас- тинках GH1 F силикагепя 0,25 мм Anal- tech (Art 21521), получаемых из Anal- tech, Ньюарк, Лелавэр, CI lA. Протекание реакций сопровождается тонкослой- 2 ной хроматографией (ТСХ). Точки плавления не откорректированы, даны те, которые получены в процессе осуществления способа, полиморфизм может привести к выделению материалов с раз- 2 личными точками плавления у некоторых препаратов. Все конечные продукты являются чистыми по данным ТСХ и микроаналитическим данным. Пониженные давления приведены как абсолютные -J давления в паскалях, другие давления даны как манометрические давления в барах. Отношения растворителей приведены в объемном отношении. В систему растворителей ТСХ (система раствори- , телей А) входят метанол:триэтиламин: :метиленхлорид 25:5:70. Высушивание органической фазы осуществляют сернокислым натрием.

Пример 1. 3,5-Диамино-Н- 2- 4 2- 3-бром-5-(1,1-диметилэтил)-2- гидрохсифенил метил aMHHOj этил метил- амино этил -6-хлорпиразинкарбоксамид формулы (I), где А - С1, R$ ,i ГЦ -Н, R, - СНЭ, г - Br, R2- С(СН3)3.д

Раствор 1,52 г (3,74 ммоль) 3,5- диамино-Х-р-(2-аминоэтил)метиламино этил -6-хлорпиразинкарбоксамидтригид- рохлорида в 100 мл 95%-ного водного 1 этанола нейтрализуют 1,7 г (20,0 ммоль) бикарбоната натрия. К этой суспензии прибавляют 1,15 г (4,5 ммоль) 2-гидро- кси-3-бром-5-(1,1-диметилэтил)бензаль- дегида. После перемешивания в течение 18 ч при температуре окружающей среды 0,23 г (5,0 ммоль) боргидрида натрия прибавляют в раствор. Через 2 ч упаривают растворитель. Остаток разделяют между водой и метиленхлоридом. Органическую фазу сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (50 г) с использованием в качестве элюента метанола и метиленхлорида (4:96). Получают 1,18 г (2,23 ммоль, 59%) указанного соединения в виде светло-желтого твердого вещества, т.пл. 131,5-132вС.

Найдено, %: С 47,72; Н 6,03; N 18,52.

С21НЭ|ВгС1Ы702

Вычислено, %: С 47,69; Н 5,91; N 18,54.

Исходное вещество получают следующим образом.

Смесь 20 г (99,0 ммоль) метил-3,5- диамино-6-хлорпиразин-2-карбоксилата и 17 г (230,0 ммоль) N-метилэтилен- / диамина нагревают с обратным охлаждением в инертной атмосфере в течение 30 ч. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и твердое тело растворяют в 100 мл тет- рагидрофурана. Раствор фильтруют и упаривают. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола. Получают 15,0 г (61,2 ммоль, 61%) 3,5-диамино-6-хлор- N-(2-метиламиноэтил)пира зин-2-кар бок- самида, т.пл. 142,5-143°С.

Найдено, %: С 39,29; Н 5,26; N 34,55.

СЙН13С1Ы60

Вычислено, %: С 39,27; Н 5,35; N 34,35.

I

Спесь 3,6 г (14,7 ммоль) 3,5-ди- амино-6-хлор-М-(2-метиламиноэтил)пи- разин-2-карбоксамида, 3,3 г , (14,7 ммоль) 2-(трет-бутоксикарбонил амино этил бромид а и 2,1 г (14,8 ммоль карбоната калия в 25 мл диметилформа- мида перемешивают в течение 18 ч при температуре окружающей среды. Реакци- онную смесь разбавляют 300 мл воды и твердые вещества фильтруют и сушат на воздухе. Твердый остаток хроматографируют на 50 г силикагеля, элюируя метанолом и метиленхлоридом (.). Получают 3,3 г (8,5 ммоль, 58%7 сложного 1,1-диметилэтилового эфира Ј2- 3,5-диамино-6-хлорпира зинил)карбо- ншт аминоэтилметиламино этил карбами новой кислоты в виде белого твердого вещества после перекристаллизации иэ 2-пропанола, т.пл. 160-160,5°С.

Найдено, %: С 46,36; Н 6,76; N 25,28.

C,5H C1N703

20

5164/08

Вычислено, 7,: С 46,45; Н 6,76; 25,28.

Раствор 2,0 г (5,15 ммоль) сложого 1,1-диметилэтилового эфира 2- 5 ,(315-диамино-6-хлоропиразинил) карбо- ил аминоэтилметиламино этил карба- иновой кислоты в 50 мл этанола насыают хлористым водородом в течение 0 мин. Растворитель упаривают и ос- 10 аток растирают в порошок простым эфиом. Получают 1,5 г (4,21 ммоль, 73%) тригидрохпорида 3,5-диамино-М- Ј2-(2-аминоэтил)метиламине этил-6- хпорпиразинкарбоксамида в виде свет- f о-желтого твердого вещества. ,45, система растворителей А.

Найдено, %: С 30,07; Н 5,36; N 23,01.

С,0н,вс1нл0 3нс1

Вычислено, %: С 30,09; Н 5,49; N 24,08.

К 17,0 г (32,14 ммоль) полученного 3,5-диамино -К- 2- 2- ТСз-бром-5- (1,1-диметилэтил)-2-гидроксиЛенилJ 25 метил амино этил метиламнно этилП -6- хлорпиразинкарбоксамида в 50 мл эта- нола прибавляют 32,14 мл (64,28 ммоть) 2 н. раствора хлористоводородной кислоты. Раствор упаривают и остаток кристаллизуют из этанопа, получая 16,7 г (27,31 ммоль, 85%) соли дихлоргидрата, т.пл. 167-168 С.

Найдено, %: С 41,44; II 5,40; N 16,14.

Сг,Н },BrClN702- 2НС1- 1/211,0

Вычислено, %: С 41,29; II 5,60; N 16,05.

К 10,0 г (18,9 ммоль) 3,5-диамино- .-f 3-6poM-5-( 1,1-диметилэтил)- дц 2-гилроксигЬенил метил амино этил -6- хлорпираэинкарбоксамида, растворенного в 200 мл кипящего этанола, прибавляют 3,65 г (19,0 ммоль) лимонной кислоты. Объем концентрируют до 150млд5 и раствор охлаждают. Получают 12,1 г (16,6 ммоль, 88%) соли цитрата, т.пл. 172-173°С.

Найдию, %: С 44,65; II 5,41; N 13,51.50

С 2) Н j, BrClN-rOj- C4HgO f.

Вычислено, %: С 44,93; Н 5,45; N 13,60.

К 9,62 г (18,18 ммоль) 3,5-диамино- N-f2-f 2- 0;ГЗ-бром-5-(1,1-диметил- 55 этил)-2-гидроксифенил } MeTHnJaMHHoJ этил метиламине этил -6-хлорпиразин- карбоксамида, растворенного в 225 мл кипящего этанола, прибавляют

30

35

0

8

5

ц 5

0

5

0

5

46

(40,0 ммоль) гчявелрвоп кислоты. Ряст- вор охлаждают и получают 10,53 г (14,85 ммоль, ) соли окгя ыгл, . т.пл. 192-1Ч4вС.

Найдено, %: С 42,44; II 4,95; N 14,08.

C2,HZlBrClN70,- 2C211204

Вычислено, /,: с 42,35; Н 4,98; N 13,83.

Смесь 0,53 г (1,0 ммоль) 3,5-ди- амнно-Н-р-СС2- 3-Гфом-5-(1,1-дн- метилэтнл)-2-1 ицрокснфс ил метил ами- но1 этил -метиламине эти i -6-хлорпира- зинкарбокса п да и 2 мл 1 н. раствора серном кислоты в 30 мп этанола нагревают до темперятурм деЛпегмацни и затем охлаждают до температуры окружающей среды. ПолV4ают 0,605 г (0,95 ммоль, 95%) соли сутьфата, т.пл. 210-212°С.

Найдено, %: С 39,53; Н 5,18; N 15,04.

C2(H,,BrClN7(y H2S04-1/2U20

Вычислено, 7: Г, 39,66; II 5,38; N 15,42.

II р и м Р р 2. 3,5-7U«aMHHO-N-f2- f 3,5 дибром-4,б-чимстокги-2-гид- роксиФриил мптнл амин) iтичJМРТИЛамино этил - 6-хлорпира эинка11бокса тд формулы (I), где Л - С,, К - СНз, Z - Кг, К7 - ОС,, 1Ц - ОСИ,, R2 - Вг.

Раствор 1,74 г v6,00 мми-in) 3,5- диамино-М-.- ( - 4NDuto тил) метиламинЗ этил -6-хлорпиразннкарбоксамида и 2,05 г (.6,02 ммоль) 2-гпдрокси-3,5- дибром-4 ,6-димetoкcиfle)Iзaльдeгидa в 50 мл метанола перемачивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Прибавляют боргидрид натрия (0,38 г, 10,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Раствор упаривают и остаток распределяют между водой и метиленхлоридом. Органическую Ъазу сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на 150 г ликагачя, элюируя метанолом и метилен- хлоридом (2:98). Получают 2,25 г (2,68 ммоль, 61%) указанного соединения к виде белого твердого вещества после растирания в порошок смесью простой эфир - гексан, т.пл. 180- 181°С.

Найдено, %: С 34,83; Н 3,85; N 12,59.

С,9Н76ВггСШ7Сч 2CZHZ04. Вычислено, %: С 34,89; ц 3,82; N 12,38.

Первое исходное вещество получают следующим образом.

К перемешиваемому раствору 84,0 г (0,744 ммоль) М-(2-аминоэтнл)-Ы-ме- ,- тил-1,2-этандиамина в 700 мл тетоагип- рофурана прибавляют 88,6 г (0,372 моль) 1-(3,5-диамино-6-хлорпираэиноил)ими- дазола в 10 приемов в 1,5 ч. Через 1 ч при температуре окружающей jg среды реакционную смесь фильтруют и концентрируют до объема 300 мл. Раствор прибавляют по каплям к 1,4 л просн 2,24 г (16,0 ммоль) гексаметилен- тетрамина нагревают с обратным охлаж дением ц 30 мл трифторуксусной кислоты в течение 5 ч. Раствор охлаждают до температуры окружающей среды и разбавляют 200 мл воды. Водный остаток экстрагируют гексаном. Органическую фазу промывают насыщенным раст вором бикарбоната натрия, сушат и упа ривают. Остаток хроматографируют на 100 г силикагеля с использованием гексана в качестве элюента. Получают 1,54 г (6,25 ммоль, 40%) 2-гидроксивещества, т.пл. 56-57,5°С.

Найдено, %: С 58,80; Н 5,47.

.

20

того эфира при тщательном перемешивании. Твердое вещество фильтруют, про- )$ 3-трнфторметил-5-(1,1-диметилэтил) мывают простым эфиром и сушат. Полу-бензальдегида в виде белого твердого

чают 74,3 г (0,258 ммоль, 70%) 3,5-ди- амино-М- 2- (2-аминоэтил) метила мино этилП-6-хлорпиразинкарбоксамида. Образец фильтруют через прокладку силикагеля и элюируют метанолом и мети- ленхлоридом, насыщенным газообразным аммиаком (5:95), т.пл. 138-139,5°С.

Найдено, %: С 41,53; Н 6,15; N 33,72.

C,QH,8C1NTO

Вычислено, 7,: С 41,74; Н 6,31; N 34,07.

Второе исходное вещество получают следующим образом.

Раствор 1,0 г (3,83 ммоль) 2-гид- рокси-З-бром-4,6-диметоксибензальде- гида в 50 мл ледяной уксусной кислоВычислено, %: С 58,54; Н 5,32.

Бенэальдегид, используемый в примере 4, получают так, как описано для примера 3. Из 7,40 г (32,4 ммоль 2-метилсульфонил-4-(1,1-диметилэтил) 25 фенола получают 4,41 г (17,2 ммоль, 53%) 2-гидрокси-3-метилсульфонил-5- (1,1-диметилэтил)бензальдегида, т.пл 133-135е С.

Найдено, %: С 56,1 1; Н 6,17.

CUH,604S

Вычислено, %: С 56,23; Н 6,29. . Бенэальдегид, используемый в примере 5, получают аналогично примеру 3

Смесь 50 г (0,39 ммоль) 3-хлорфе- нола в 250 мл гексана и 125 мл 85%-ной фосфорной кислоты нагревают с обратным холодильником. Раствор 43,2 г (0,584 ммоль) 2-метил-2-пропе нола в 25 мл гексана прибавляют в те

30

ты нагревают до 60 С. М-БромсукциниСмесь 50 г (0,39 ммоль) 3-хлорфе- нола в 250 мл гексана и 125 мл 85%-ной фосфорной кислоты нагревают с обратным холодильником. Раствор 43,2 г (0,584 ммоль) 2-метил-2-пропе- нола в 25 мл гексана прибавляют в те35

мид (0,68 г, 3,83 ммоль) прибавляют одной порцией и раствор охлаждают до температуры окружающей среды. Реакционную смесь разбавляют 200 мл воды, твердый остаток фильтруют и сушат на воздухе. Твердое вещество кристал- о чение ч. После прибавления реак- лизуют из этанола. Получают 1,1 гционную смесь нагревают с обратным

(3,24 ммоль, 34%) 2-гидрокси-3,5-ди-холодильником в течение 4 ч. Органибром-4,6-диметоксибензальдегида в виде белого твердого вещества, т.пл.

ческую фазу отделяют и экстрагируют четыре раза 30 мл 1 н. раствора гидро 45 окиси натрия. Объединенные водные

103-104°С.

Найдено, %: С 31,87; Н 2,42.

С,Н8ВггО

Вычислено, %: С 31,80; Н 2,37.

Примеры Зэ- 6. Повторяют методику, описанную в примере 2, с H пользованием бензальдегидов формулы (III), получая при этом продукты Формулы (I), где А - Cl, R4 - СЛЦ, RZ,R3, R и и Z имеют значения, приведенные в табл. 1.

Бензальдегид, используемый в примере 3, получают следующим образом.

Смесь 3,41 г (15,5 ммоль) 2-три- фтормегил-4-(1,1-диметилэтил)фенола

848

н 2,24 г (16,0 ммоль) гексаметилен- тетрамина нагревают с обратным охлаждением ц 30 мл трифторуксусной кислоты в течение 5 ч. Раствор охлаждают до температуры окружающей среды и разбавляют 200 мл воды. Водный остаток экстрагируют гексаном. Органическую фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на 100 г силикагеля с использованием гексана в качестве элюента. Получают 1,54 г (6,25 ммоль, 40%) 2-гидрокси3-трнфторметил-5-(1,1-диметилэтил) бензальдегида в виде белого твердого

вещества, т.пл. 56-57,5°С.

Найдено, %: С 58,80; Н 5,47.

.

3-трнфторметил-5-(1,1-диметилэтил) бензальдегида в виде белого твердого

Вычислено, %: С 58,54; Н 5,32.

Бенэальдегид, используемый в примере 4, получают так, как описано для примера 3. Из 7,40 г (32,4 ммоль) 2-метилсульфонил-4-(1,1-диметилэтил) фенола получают 4,41 г (17,2 ммоль, 53%) 2-гидрокси-3-метилсульфонил-5- (1,1-диметилэтил)бензальдегида, т.пл. 133-135е С.

Найдено, %: С 56,1 1; Н 6,17.

CUH,604S

Вычислено, %: С 56,23; Н 6,29. . Бенэальдегид, используемый в примере 5, получают аналогично примеру 3.

Смесь 50 г (0,39 ммоль) 3-хлорфе- нола в 250 мл гексана и 125 мл 85%-ной фосфорной кислоты нагревают с обратным холодильником. Раствор 43,2 г (0,584 ммоль) 2-метил-2-пропе- нола в 25 мл гексана прибавляют в те

чение ч. После прибавления реак- ционную смесь нагревают с обратным

холодильником в течение 4 ч. ОрганиQ

ческую фазу отделяют и экстрагируют четыре раза 30 мл 1 н. раствора гидро- 5 окиси натрия. Объединенные водные

фракции подкисляют и экстрагируют ме- тиленхлоридом. Органическую фазу сушат и упаривают при 90°С (25 мм). Остаток кристаллизуют из гексана. Получают 0,46 г (2,49 ммоль, 0,6%) 3-хлор-4-(1,1-диметилэтил)фенола в виде белого твердого вещества после кристаллизации из гексана, т.пл. 65- 67°С.

Найдено, %: С 64,90; Н 6,89.

5

С40н13сю

Вычислено, %: С 65,4; Н 7,10. Из 14,2 г (76,9 ммоль) З-хлор-4- (1,1-диметилэтил)фенола получают

1,90 г (8,9 ммоль, 127) 2-гидрокси- 5-(1,1-диметил)-6-хлорбенэальдегида, т.пл. 69-71&С.

Найдено, %: С 62,13; Н 6,16.

С„Н„С102

Вычислено, %: С 62,12; Н 6,16.

Раствор 1,97 г (9,26 ммоль) 2-гид- рокси-5-О,1-диметилэтил)-6-хлорбенэ- альдегида и .1,98 г (11,1 ммоль) N- бромсукцинимида в 30 мл метипен- хлорида перемешивают в течение 2 ч. Прибавляют 50 мл воды. Органическую фазу супат и упаривают. Остаток хро- матографируют на 150 г силикагеля, элюируя смесью простой эфир:гексан (1:99). Получают 2,69 г (9,22 ммоль, 89%) 2-гидрокси-3-бром-5-(1,1-диме- тилэтил)-6-хлорбензальдегида в виде белого твердого вещества после пере- кристаллизации из гексана, т.пл. 103- 105°С.

Найдено, %: П 45,06; Н 4,15.

С„ RrCl02

Вьгчислено, %: С 45,31; Н 4,15.

Бензальдегид, используемый в примере 6, получают следующим образом.

К перемешанному раствору 2,91 г (16,4 ммоль) 3-метокси-4-(1,1-диме- тилэтил)фенола в 65 мл метиленхлори- да, охлажденному в ванне с ледяной водой, прибавляют 6,12 г (3,54 мл, 32,30 ммоль) хлорида титана (IV) с последующим прибавлением 3,06 г (2,41 мл, 26,64 ммоль) простого 1,1- дихлордиметилового эфира. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин и затем вливают в 16 мл 1 н. раствора хлористоводородной кислоты. Органическую фазу отделяют, сушат

и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (146 г) с использованием смеси простой эфир:гексан (1,5: :98,5) в качестве элюента. Получают 2,92 г (14,01 ммоль, 87%) 2-гидрокси- 4-метокси-5-(1,1-диметилэтил)бензаль- дегида в виде твердого вещества белого цвета после кристаллизации из пентана, т.пл. 75-78°С.

Найдено, %: С 69,22; Н 7,56.

С,2Н1603

Вычислено, %: С 69,21; Н 7,74.

Раствор 2,56 г (12,3 ммоль) °.-гид- рокси-4-метокси-5-(1,1-диметилэтил) бенэальдегида и 2,19 г (12,3 ммоль) N-бромсукцинимида в 20 мл метилен- хлорида перемешивают в течение 6 ч. Прибавляют 50 мл воды. Органическую фазу сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (3Ј г) с использованием смеси простой эфир: :гексан (2:98) в качестве элюента. Получают 2,45 г (8,53 ммоль, 69%) 2-гид роксн-3-бром-4-метокси-(1,1-диметил- этил)бенчальдегида в виде кристаллов после кристаллизации из циклогексана, т.пл. Ш-124°С.

Найдено, %: С 50,10; Н 5,23.

С йН,гВгОз

Вычислено, %: С 50,19; Н 5,27.

Пример 7. 3,5-Диамнно-К- 2- 2- ГСЗ-бром-5-(1,1-диметилэтил)-2- гидроксифенил метил амино пиламиноЗэтил -6-хлорпираяинкарбокса- мид формулы (I), где А - Cl, R3- R. Н, R, - СН2СН,СН, , 7. - Br, R2 - С(СН,Ь.

Раствор 47,31 г (149,8 ммоль) 3,5-диамино-М- р.- (2-амнноэтил)про- пиламино этил -6-хл орпиразинкарбо- ксамида и 38,52 г (149,8 ммоль) 2- гидрокси-3-бром-5-(1,1-диметилэтил) бензальдегида в 400 мл метанола перемешивают в течение ночи при температуре окружающей средн. Прибавляют бор гидрид натрия (2,84 г, 76,1 ммоль). Через 1 ч растворитель упаривают. Остаток распределяют между водой и метиленхлоридом. Органическую фазу сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (470 г) с использованием градиента метанол:мети- ленхлорид (от 1:99 до 5:95) в качест.- ве элюента. Получают 51,36 г (92,2 ммоль, 62%) указанного соединения в виде белого твердого вещества после кристаллизации из 2-пропанола, т.пл. 148-149°С.

Найдено, %: С 49,73; Н 6,25; N 17,58.

CfjH BrClN

Вычислено, %: С 49,60; Н 6,33; N 17,60.

Полученное вещество превращают в соль хлоргидрата и кристаллизуют из 2-пропанола, т.пл. 183-185°С,

Найдено, %: С 43,31; Н 5,73; N 15,30.

C23H,J.BrClN702-2HCl 1/2H20.

Вычислено, %: С 43,24; Н 5,99; N 15,35.

Исходное вещество получают следующим образом.

Смесь 118,6 г 1,67 моль) акрил- амида и 49,3 г (0,083 моль) 1-амино- пропана в 250 мл метанола нагревают , до 80°С в течение 1 ч. Растворитель

упаривают и твердое вещество кристаллизуют из этанола. Получают 162,3 г (0,81 моль, 97%) з,з -(про- пилимино)биспропанамида в виде белого твердого вещества, т.пл. 101- 101,5°С.

Найдено, %: С 53,94; Н 9,18; N 20,77.

C,H,9N,0

Вычислено, %: С 53,71; Н 9,51; N 20,88.

К раствору 2,3 л 5,25%-ного раствора гипохлорита натрия и 580 мл 10 н. раствора гидроокиси натрия, ох лажденному в ванне с ледяной водой, прибавляют 162,3 г (0,81 моль) 3,3- (пропилимино)биспропанамида, растворенного в 75 мл воды. В течение прибавления внутреннюю температуру под- держивают на уровне 5°С. Реакционную смесь затем нагревают до 60 С в течение 3 ч. Раствор охлаждают до температуры окружающей среды и прибавляют 1,084 кг гидроокиси натрия. Водный раствор экстрагируют 2-пропанолом. Органическую фазу сушат и упаривают. Остаток фракционно перегоняют в глубоком вакууме. Получают 72,5 г (0,49 моль, 60%) Ы-(2-аминоэтил)-

М-пропил-1,2-этандиамина в виде бесцветной жидкости, т.кип. 53-73°С при 266 Па. Образец превращают в оксалат ную соль в метаноле, т.пл. 171-172°С

Найдено, %: С 37,44; Н 6,11; N 10,28.

C7H,9Ny .

Вычислено, %: С 37,59; Н 6,07; N 10,12.

Смесь 23,87 г (100,0 ммоль) 1- (3,5-диамино-6-хлорпиразиноил)имида- зола и 58,51 г (300,0 ммоль) N-(2- аминоэтил)-М-пропил 1,2-этандиамина в 250 мл тетрагидрофурана перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворитель и избыточный триамин упаривают и остаток хроматографируют на силикагеле (150 г с использованием метанола и тетрагидрофурана (1,5:98,5), насыщенных газообразным аммиаком, в качестве элюента Получают 24,64 г (78,0 ммоль, 78%) 3,5-диамино-Г}-12-(2-аминоэтил)про- пиламино этил -6-хлорпиразинкарбо- ксамида в виде твердого вещества желтого цвета, т.пл. 91-94°С.

Найдено, %: С 45,57; Н 6,91; N 30,33.

C|2H ZC1N70-1/4CH,OH.

0

5 0 5 0

5

0

45

0

5

Вычислено, %: С 45,44; Н 7,16; N 30,29.

Примерб. 3,5-Диамино-Н-р- L Г -ГССЗ-бром-5-(1,1-диметилэтил)-2- гидроксифенил} метил}амино этил метил- амино.этшц -6-бромпиразинкарбоксамид,. формулы (I), где А - Br, Н, R, - СН}, г - Вг, Иг - С(СН,)5.

Раствор 2,00 г (6,02 ммоль) 3,5-ди- амино-К- 2- (2-аминоэтил) метил амино этшт -6-бромпиразинкарбоксамида и 1,86 г (7,23 ммоль) 2-гидрокси-З-бром- 5-(1,1-диметилэтил)бензальдегида в 100 мл этанола перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Прибавляют боргидрид натрия (0,28 г, 7,2.7 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Растворитель упаривают и остаток распределяют между водой и метиле тхлори- дом. Органическую фазу сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (150 г) с использованием в качестве элюента гидроокиси аммония, метанола и метиленхлорида (от 0,2:3:96,8 до 0,3:5:94,7). Получают 1,98 г (3,45 ммоль, 57%) указанного соединения в виде белого твердого вещества после растирания в порошок простым эфиром, т.пл. 136-137°С.

Найдено, %: С 43,97; Н 5,14; N 17,02.

C21H,,Br2N-,02.

Вычислено, %: С 43,99; Н 5,45; N 17,10.

Исходное вещество получают следующим образом.

Смесь 8,20 г (72,0 ммоль) Ы-(2-ами- ноэтил)-Н-метил-1,2-этандиамина и 6,80 г (24,0 ммоль) 1-(3,5-диамино)- 6-бромпиразиноимидазола в 48 мл тетрагидрофурана перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Раствор упаривают и остаток растирают в порошок простым эфиром. Получают 5,85 г (17,6 ммоль, 73%) 3,5-диамино-Ы- 2-(2-аминоэтил)-ме. тиламино этил -6-бромпиразинкарбокса- мида, т.пл. 148-150°С.

Найд-ено, %: С 35,78; Н 5,36; N 28,80.

C10H(8BrN70-1/4H2,0.

Вычислено, N 29,12.

Примеры 9и10. Повторяют методику, описанную в примере 2, с использованием бензальдегидов форму лы (III), получая при этом продукты

С 35,67; Н 5,54;

i.i1627

формулы (I), где А - Cl, Rj - CH&, Re и 1Ц каждый - водород, R2 - трет-бу-- тил, Z имеет значения, приведенные в табл. 2.

Полученные соединения или их соли могут быть использованы при лечении гипертонии или отека, особенно в качестве диуретиков, главным образом эвкалиемических диурегиков. Соедине- ния формулы (I) имеют ценность как фармакологические стандарты при стандартизации новых моделей болезней и анализов для использования при разработке новых терапевтических средств, применяемых для лечения гипертонии.

При использовании в лечении соединения формулы (I) или их соли могут в основном вводиться как фармацевтическая композиция, которая содержит соединение формулы (I) или его соль вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, причем композиция приспособлена для конкретно выбранного пути введения. Она мо- жет быть получена с использованием традиционных методик, а также инертных наполнителей и связующих и может применяться в различных формах дозировки, например в форме таблеток, капсул, растворов ти суспензий для перорального введения, в форме суппозиториев для ректальног о введения, в форме стерильных растворов или суспензий для введения путем гшутривен- ной или внутримышечной инъекшш или вливания, а также в форме порошков вместе с фармацевтически приемлемыми инертными твердыми разбавителями такими, как лактоза. Для перораль- ного введения может быть использована таблетка или капсула, содержащая до 250 мг (как правило, 5 - 100 мг) соединения формулы (I) или его соли. Для внутривенной или внутримышечной инъекции или вливания можно использовать стерильный раствор или суспензию, содержащую до 10 мас.% (как правило, 0,05 - 5 мас.%) соединения формулы (I) или его соли.

Доза вводимого соединения формулы (I) или его соли варьируется в зависимости от пути введения и сложности состояния, а также от веса и возраста пациента. Однако в основном соединение формулы (I) или его соль вводится в дозе, например, 0,05 - 25 мг/кг (обычно 0,5 - 10 мг/кг).

1ч

Диуретические и эвкапиемические свойства соедине гия формулы (I) могут быть продемонстрированы г использованием стандартных тестоя.

Тест А.

Самки собак породы коротконогая гончая выбирают из установленной селекционной колонии (вес каждой 9,0- 13,0 кг), сажают на специальную диету одобренной пищи для собак, пополненную одним бидоном пищи для собак предписанной диеты, и наблюдают на предмет пригодности к тренингу. Собак выбирают из этой группы для тренинга. В течение периода от одной до двух недель собакам позволяют накопить постепенно толерантность к световому ограничению, стоянию или сидению в станке для обследования животных. Максимальное время пребывания в станке Ч ч. Кроме того, в течение процесса тренинга осуществляю процедуру смягченной катетеризации мочевого пузыря. Используют стерильные катетеры Bardex (размеры 8, 10 педиатрические). Нахо- дягчихся п сознании самок собак породы коротконогая гончая со свободным доступом к воде выдерживают голодными в течение ночи. Собак помещают в станки (Alice Kinp, Chatham) и катетеризуют. Короткий период равновесия около 30 мин позволяет остаточной моче вытечь из мочевого пузыря. Спонтанно выделившуюся мочу собирают в 50-мил- липитропые предварительно взвешенные пробирки (Фллкон). Затем следует два одночасовых контрольных периода перорального дозирования желатиновыми капсулами, содержащими испытуемые соединения или стандартные диуретики. Альтернативно некоторые соединения вводят через перорапьные трубки для принудительного откорма в количестве 10 мл. Воду не дают. Спонтанно выделившуюся мочу собирают дополнительные 6 ч, чтобы полный период сбора составил 8 ч. После этого собак возвращают в клетки, кормят и поят. Эксперименты проводят один раз каждые две недели относительно каждой собаки, тем самым гарантируется адекватное восстановление между тестами. Образцы мочи взвешивают и измеряют объем. Анализ мочевых электролитов (натрий, калий, хлорид) осуществляют на следующий день. Результаты анализа аналогичные тем, которые проявляют другие диуре-

пением электролитов базального уровня.,Q анализируют на калий, как описано,

25

35

Перед началом фактического дозирования лекарств получают шесть контрольных проб крови для того, чтобы установить предел для электролитов базального уровня. Контрольные пробы оценивают на консистенцию в уровнях К плазмы, желателен предел менее чем 0,25 мэкв Kf. Получают уровни К4 плазмы в диапазоне 4,00-4,30 мэкв. При уровнях, не приближающихся к этим 0 значениям, собака выпадает из исследования .

Методика отбора проб. Образцы плазмы получают венепункцией предплечья через подкожную вену или яремную вену. Используют шприц 5 см3 с иглой калибра 20 для получения одной пробы 5 см3. Пробу сохраняют посредством 100 мкл гепарина в 1000 единиц. Пробы центрифугируют в течение 10 мин при 2500 об/мин. Затем плазму помещают пипеткой с соответствующим образом меченую пробирку и все образцы замораживают до момента определения электролитов.

Режим и подготовка дозирования лекарств. После того, как контрольные образцы подверглись анализу, собак разделяют произвольно на группы, чтобы в каждой группе было как минимум четыре собаки. Испытуемые соединения дозируются в миллиграммах на килограмм. Используют размер и желатиновых капсул. Некоторые соединения вводят через пероральные трубки для принудительного откорма. Соединения суспендируют в 10 мл физиологического раствора путем ультразвуковой обработки. Вес собаки оп40

45

50

55

анализ не показывает какого-нибудь существенного изменения в сывороточ ном калии.

Испытанные соединения характериз ются как эвкалиемические диуретики

Диуретическая эффективность соед нений формулы (I) выявлялась по мет дике испытания теста, т.е. по изменению (возрастанию или уменьшению) экскреции электролита, вызванному пероральннм введением испытуемого соединения по сравнению с известным диуретиком - гидрохлоотиазидом (ГХТЗ) в дозировке 5 мг/кг. Результаты испытаний, а также данные для амиларида (АМЛ) - аналога по структуре .и действию, приведены в табл.

Испытанные соединения формулы (I не показали никаких признаков токси ности при пероральном введении при дозе, превышающей в несколько раз рекомендуемую терапевтическую дозу.

Испытания показали селективные д уретические свойства соединений фор мулы (I) по отношению к экскреции ионов натрия в предпочтение ионам ка лия, причем по экскреции Na превос ходят амиларид. Формула изобрете.ния

Способ получения производных пира зинкарбоксамида формулы

оRiон

A (CH2)2-N-(CH2VNH-CH2- Y Н2кЧгин.,

N П2

где R4 - С,-Сз-алкил; А - хлор или бром; Z - хлор, бром или йод, трифто метил или метилсульфонил;

Q анализируют на калий, как описано,

5

5

0

0

5

0

5

анализ не показывает какого-нибудь существенного изменения в сывороточном калии.

Испытанные соединения характеризуются как эвкалиемические диуретики.

Диуретическая эффективность соединений формулы (I) выявлялась по методике испытания теста, т.е. по изменению (возрастанию или уменьшению) экскреции электролита, вызванному пероральннм введением испытуемого соединения по сравнению с известным диуретиком - гидрохлоотиазидом (ГХТЗ) в дозировке 5 мг/кг. Результаты испытаний, а также данные для амиларида (АМЛ) - аналога по структуре .и действию, приведены в табл. 3.

Испытанные соединения формулы (I) не показали никаких признаков токсичности при пероральном введении при дозе, превышающей в несколько раз рекомендуемую терапевтическую дозу.

Испытания показали селективные диуретические свойства соединений формулы (I) по отношению к экскреции ионов натрия в предпочтение ионам калия, причем по экскреции Na превосходят амиларид. Формула изобрете.ния

Способ получения производных пира- зинкарбоксамида формулы

оRiон

A (CH2)2-N-(CH2VNH-CH2- Y ZW Н2кЧгин.,

N П2

где R4 - С,-Сз-алкил; А - хлор или бром; Z - хлор, бром или йод, трифтор- метил или метилсульфонил;

14

R - бром или трет-бутил;

RJ - водород или метокси;

R4, - водород или метокси, или R2 - трет-бутил;

хлор;

водород,

при условии, что когда RU бром, то один или оба R4 - метокси, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем что амин формулы,

ОRI

AjLc-NH- CH,)5-N-(CH2),-NH7

. H7NV™7(II)

где A, R. имеют указанные значения, подвергают восстановительному алкилированию альдегидом формулы

У Oh

HcJk.z

«AHi R,

где

R2,R,R 4. и

Z имеют указанные значения,

в присутствии такого восстанавливаю- р(его агента, как боргидрид щелочного металла и целевой продукт выделяют в свободном виде или, в случае необходимости, соединение формулы I подвергают взаимодействию с соответствующей кислотой, содержащей фармацевтически применимый анион, и выделяют целевой продукт в виде фармацевтически приемлемой соли.

Т а б л и ц т 1

Таблица.

19

Примечание. 3 означает повышенную экскрецию более чем 70 ГХТЗ; ,+ - тшвьпченную экскрецию в 30-70 ГХТЗ; 1 - повышенную экскрецию в 10-30 ГХТЗ; 0 - экскрецию в пределах 10 ГХТЗ; -1 - пониженную экскрецию примерно в 40% ГХТЗ; -2 - пониженную экскрецию примерно в 55% ГХТЗ.

1627084

Т а б л и ц а 3

20