Способ получения гетероциклических кислот или их солей Советский патент 1990 года по МПК C07D209/14 C07D231/56 

1

(21)3970050/23-04

(22)17.10.85

(31)8426474; 8507305

(32)19.10.84; 21.03.85

(33)GB

(46) 23.02.90. Бюл. К 7 (71) Ай-Си-Ай Америказ Инк. (US) (ТЕ) Фредерик Джеффри Браун, Петер Роберт Бернштейн и Йинг Квонг Йи (US)

(53)547.759.07(088.8)

(56)Мищенко Г.Л., Вацуро К.В. Синтетические методы органической химии. - М.: Химия, 1982, с. 120.

Krell Prostaglondins, 1983, v. 25, 9 2, p. 171-178.

(54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

(57)Изобретение касается гетероциклических кислот или их солей и, в частности, получения соединений общей

I

формулы I: CH CH-CH CH-C C-N Z-С(0) 1t где X - CR4; CHR4 iwiON-;1 R. - Н или С ,-С4-ал- кил; R, - Н, С,-С4--лкил, галоген или С -С -алканоил, или CR,+CR4 образуют бензольное или циклогексано- вое кольцо, не- или замещенное С,-С,- алкилом; Y - -C(0)NH-, -NH-C(O)-, -0-C(0)-NH-, -NHCONH- или -NH-C(S)- -NH- в положении 4,5 или 6 гетероциклического кольца; Z - g,Qg2 g, СНа, (СН7),; Q - М- или 1,3-фенилен, не- или замещенный С(-С4-алкок- силом, С,-С4-алкилом или галогеном, ди-С1-С„-алкоксифенилен, 2,5-фуран- диил или 4,7-бензо(Ь)фурандиил; g - винилен или связь с Q; или Z - гек- саметилен или 3-пентен-1,5-диил; Н; С С алкил или галоген, причем когда R.J/H, то R3Y находится в положении 6; R3- С ,-С,0-алкил, С3-С,- циклоалкил, тетрагидрофурил, Сг-С4 алкенил, C3-Ck-алкинил, перЛтор- С, -Сь-алкил, дифенилметил, С, кил, не- или замещенньй С -С -цикло- алкилом, тиенилом, djeHmioM, не- или замещенным CF3 галогеном, С,-С4-ал- килом, или - фенилуреидо, не- или замещенный в фениле СГ Ь, или 2-(С -Сь-циклоалкил)-2-фенилацетами- до-, 2-(С,-С 4-алкокси)-2-фенилацет- амидо- или 1-фенилциклопентиламидо- группа, или их солей, которые могут быть использованы в медицине в качестве антагонистов к леикотриенам. Цель изобретения - создание новых, активных в другом спектре, веществ указанного класса. Синтез ведут гидролизом С С -алкилового эфира соответствующего соединения формулы I с помощью щелочи в водно-спиртовой среде с последующим выделением основания или соли целевого продукта.Новые вещества по активности превосходят известный антагонист леикотриена FP 55712 по защите от спазм (с 62 до 83%). 1 табл.

§

(Л

ел

4 СП

СО 4ь

см

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, а именно гетероциклических кислот общей формулы

R-OT

де X R

R.

Y группа -CR4-, -CHR4- или -N-; водород или С,-С4-алкил; водород, С,-С4-апкил, галоген или С -С -алканоил, или R, и R4 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют бензольное или цик- логексановое кольцо, незамещенное или замещенное ,,- алкилом;

группа -CONH-, -NHCO-, -OCONH- -NHCONH- или -NHCSNH- в по20

10

-

59404

Целью изобретения является разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. Перемешиваемый раствор 0,45 г метилового эфира 4-(6- аминоиндол-1-илметил)-3-метоксибен- зойной кислоты (А) в 10 мл хлористого метилена охлаждают до 0°С и обрабатывают 0,3 мл триэтиламина, а затем 0,22 мл хлористого гексаноила, Полученный раствор перемешивают 15 мин при 15°С и затем 30 мин при комнатной температуре. Смесь разбавляют этилацетатом и выливают в холодную воду. Органический слой промывают последовательно 10%-ной (об/об) соляной кислотой, водой и рассолом, сушат над MgS04 и испаряют. Остаток очищают вытеснительной хроматографией на колонке размером см, заполненной силикагелем, с применени20

ИЗОБРЕТЕНИЕ КАСАЕТСЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ И, В ЧАСТНОСТИ, ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ ОБЩЕЙ ФОРМУЛЫ I: CH≠CH-CH≠CH-C=C-N[Z-C(O)OH]-X.ИН..CR₁, где X-ΣR₄-,ΣHR₄, *98N-

R₄-Н или C₁ - C₄ -алкил

R₁ - H, C₁ - C₄-алкил, галоген или C₂ - C₆-алканоил, или CR₁+CR₄ образуют бензольное или циклогексановое кольцо, не-или замещенное C₁ - C₄-алкилом

Y--C(O)NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)- NH-, -NHCONH- или -NH-C(S)-NH- в положении 4, 5 или 6 гетероциклического кольца

Z-G₁QG₂

G₁-CH₂, (CH₂)₂

Q-1,4-или 1,3-фенилен, не-или замещенный C₁ - C₄-алкоксилом, C₁ - C₄-алкилом или галогеном, ди-C₁ - C₄-алкоксифенилен, @ 2,5=фурандиил или 4,7 =бензо (в) фурандиил

G₂ - винилен или связь с Q

или Z - гексаметилен или 3-пентен-1,5-диил

R₂-H, C₁ - C₄-алкил или галоген, причем когда R₂≠H, то R₃Y находится в положении 6

R₃ - C₂ - C₁₀-алкил, C₃ - C₈-циклоалкил, тетрагидрофурил, C₂ - C₆-алкенил, C₃ - C₆-алкинил, перфтор-C₁ - C₆-алкил, дифенилметил, C₁ - C₆-алкил, не-или замещенный @ C₃-C₆=циклоалкилом, тиенилом, фиенилом, не=или замещенным CF₃, галогеном, C₁ - C₄ - алкилом, или R₃Y-фенилуреидо, не-или замещенный в фениле CF₃, или 2-(C₃ - C₆-циклоалкил)-2-фенилацетамидо-, 2-(C₁ - C₄-алкокси)-2-фенилацетамидо-или 1-фенилциклопентиламидогруппа, или их соле

еусуке кацураметноD oF pRoDUcING охотнIаZоLIDINе сомроUNDSJр - японияJр - япония

Jp - японияИзобретение относится к гетероциклическим соединениям и, в частности, к получению оксотиазолидиновых соединений формулы CH₂-Y-CH₂-C(O)-N(R¹), г

Z Pi

ческого кольца; группа g.,Qg,; метилен или этилиден;

8i или Z

35

R, R ложении 4,5 или 6 гетероцикли-25 ем ДОЯ вытеснения 35% (об/об) этил- ацетата в гексане, с получением 0,36 г (61%) метилового эфира 4-(6- гексанамидоиндол-1-метил)-3-метокси- бензойной кислоты в виде белого ве- щенный или замещенный С1-С4 JQ щества.с

алкоксилом, С ,-С 4-алхилом или ЯМР: 0,9 (т, ЗН, СН3СН,,); 1,4 (м,

4Н, СН3СН СН7); 1,7 (м, 2Н, СО, ); 2,3 (т, 2Н, СОСН.,); 3,9 (с, ЗН, OCHj); 4 (с, ЗН, ОСН3); 5,3 (с, (2Н, NCH); 6,5 (д, 1Н, Н3-индо- ла); 6,6 (д, 1Н, м-МеО. С6Н3); 6,9 (д, 1Н, Н5-индола); 7,1 (д, 1Н, Н2- индола); 7,2 (шс, 1Н, NH); 7,5 (д, 1Н, n-MeO-CfrHb); 7,6 (м, 2Н); 8 (гас, 1Н, Н7-индола).

Аминэфир (А) получают следующим способом.

а) Раствор 4 г 6-нитроиндола и 6,71 г метилового эфира 4-бромметилдифенилметил или С,-С,.-алкил, 45 3-метоксибензойной кислоты (Б) в незамещенный или замещенный 125 мл сухого ацетона обрабатывают С3-С4-циклоалкилом, тиенилом, 4 г безводного карбоната калия, после чего смесь кипятят 48 ч. Мутную смесь испаряют, остаток суспендируют в этилацетате и твердое вещество удаляют фильтрованием. Фильтрат испаряют, а маслянистый остаток очища- щают вытеснительной хроматографией на колонке размером 6 v 30 см, заполненной силикагелем, используя

Q - 1,4- или 1,3-фенилен, незамегалогеном или ди-С,-С4-алкокси- фенилен, 2,5-фурандиил или 4,7-бензо-(Ь)фурандиил; винилен или связь с Q; гексаметилен или 3-пентен- 1,5-диил;

водород, С -С -алкил или галоген, причем когда R отличен от водорода, то группа находится в положении 6; Cj-Cg-циклоалкил, тетрагидро- фурил, Са-С Ј-алкенил,Сз-С6- алкинил, перфтор Cf-C -алкил,

40

фенилом, незамещенным или замещенным трифторметилом, галогеном или 4-алкилом, Q или RjY - Фенилуреидо, незамещенный или замещенный трифторметилом в фенильном радикале, или 2-(С5-С4-циклоалкил)

2-фенилацетамидо, 2-(С,-С4- ,.

алкокси)-2-фенилацетамидо или для вымывания 50% (об/об) хлористого

метилена в гексане. Получают 8 г (95%) метилового эфира З-метокси-4- (6-нитроиндол-1-илметил) бензойной

1-фенилциклопентиламидо или их солей, которые обладают свойствами антагониста к лейкотриенам.

35

-

40

кислоты (В) и нпде ярко-желтого порошка .

ЯМР: 3,9 (с, ЗН, OCHJ; 4 (с, ЗН, ОСИ,); 5,4 (с, 2Н, NCH2); 6,7 (дд, 1Н, Н -индола); 6,8 (д, 1Н, м- MeO-CfcHj); 7,4 (д, 1Н, Н -индола) 7,5-7,7 (м, ЗН); 8 (дд, 1Н, Н5-индо- ла) ; 8,3 (шс, 1Н, Н7-индола).

б)Раствор 1,38 г соединения В в 15 мл этилацетата, содержащего 2 капли 20%-ной (об/об) уксусной кислоты

в этилацетате, добавляют к суспензии 0,34 г предварительно восстановленного 10% (мае./мае.) палладия на угле в 5 мл этилацетата. Смесь встряхивают под давлением водорода 3,45 бар в течение 24 ч, после чего фильтруют через диатомовую землю. Остаток промывают горячим хлороформом, объединенные фильтраты и промывные растворы испаряет с получением 1,19 г (95%) метилового эфира 4-(6-аминоиндол-1-илметил)-3-метокси бензойной кислоты (А) в виде коричневого порошка.

ЯМР: 3,6 (ш, 2Н, NH.,); 3,9 (с, ЗН, ОСН); 4 (с, ЗН, ОСН3); 5,3 (с, 2Н, NH,); 6,4 (д, 1Н, Н3-индола); 6,5 (с, 1Н, Н-индола); в,6 (м, 2Н); 6,9 (д, 2Н, Н -индола); 7,5 (м, ЗН).

Исходное бромметилпроизводное получают следующим способом.

в)Раствор 3 г 3-метокси-4-метил- бензойной кислоты в 120 мл метанола обрабатывают 6 мл хлористого ацетила, после чего перемешивают 36 ч.

Пропил

100

Гептил

96

Нонил

70

51 ,3-Пента- диенил 60

6Бензил 79

После испарения растворителя остаток растворяют в 100 мл метанола, и растворитель испаряют. Операцию повторяют и получают 6,34 г (98%) метилового эфира З-метокси-4-метилбензойной кислоты (Г) в виде бесцветного масла.

ЯМР: 2,2 (с, ЗН, СН3); 3,9 (2с, 6Н, ОСН3); 7,1 (д, 1Н, M-MeO CtHj); 7,5 (м, 2Н).

г) Перемешиваемый раствор 121,2 г в 1,4 л четыреххлористого углерода нагревают до слабого кипения от вольфрамовой лампы 350 Вт и продуяают

5 воздухом с помощью Т-образной трубочки, присоединенной к водяному аспиратору. Затем по каплям прибавляют в течение 4 ч раствор 107,2 г брома в 500 мл четыреххлористого углерода.

0 После испарения растворителя получают светло-желтое твердое вещество, которое промывают 500 мл 10%-ного (об/об) эфира в гексане. Твердое вещество собирают фильтрованием, и полу5 чают 111,7 г (64%) метилового эфира 4-бромметил-З-метоксибензойной кислоты (Б) в виде светло-желтого вещества, т.пл. 87-90°С.

ЯМР: 3,9 (2с, 6Н ОСН3); 4,5 (с,

0 2Н, ВгСН2); 7,4 (м, ЗН, ароматические Н).

Примеры 2-8. Применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 1, на основе соответствующих хлорангидридов кислот формулы ReCO-Cl получают сложные эфиры, приведенные в табл. 1.

5

Таблица 1

0,9 (т, ЗН, СН2СН3); 2,6 (м, 2Н, СНЭСН2); 2,3 (т, 2Н, СО-СН7)

0,9 (т, ЗН, СН7СН3); 1,2 (м, 8Н): 1,6 (м, 2Н, СО-СН СН,); 2,3 (т, 2Н, СО-СИ.,)

0,9 (т, ЗН, СН2СН3); 1,3 (У, 12Н); 1,7 (м, 2Н, СО-СН,СН3Ч; 2,4 (т, 2Н, CO-CHj)

1,9 (м, ЗН, СНСНЭ); 5,8-6,2 (м, ЗН, винил)

ДМСО, 3,6 (с, 2Н, С(0)СН,)

Ацилхлорид получен in situ в реакции с тионилхлори- дом.

П р и м е р 9. Раствор 0,318 г 2-фенилмасляной кислоты и 0,335 г 1,Г -карбонилдиимидазола в 2- мл хлористого метилена нагревают 30 мин до кипения и затем обрабатывают раствором 0,5 г метилового эфира 4-(6- аминоиндол-1-нлметил)-3-метоксибен- зойНой кислоты (А) в 2 мл хлористого метилена. Смесь кипятят 30 мин, перемешивают 24 ч при комнатной температуре и затем разбавляют этилацета- том. Полученный органический раствор промывают последовательно 10%-ной (об/об) соляной кислотой, водой и рассолом, сушат (MgSO) и испаряют. Остаток очищают вытеснительной хроматографией на колонке 4 18 см, заполненной силикагелем, применяя для вытеснения 60% (об/об) этилацетата в гексане. Получают 0,493 г (74%) метилового эфира 3-метокси-4-6-(2- фенилбутанамидоиндол-1-метил) бензой14 2-Тненилметил4 7

(с,н5)7

3,9 (м, 8Н, 20СН3+СО.СНг)

Пример 15. Применением мето- , метоксибензойной кислоты в виде яндики, зналоГ ичной методике, описанной в примере 1, но на основе б-нит- роиндолина получают метиловый эфир 4-(6-гексанамидоиндолин-1-метил)-3тарного сиропа с выходом 28%.

ЯМР: 0,9 (шт, ЗН, СНьСРг); 1,3 (м, 4Н, СНзСЬЦСЩ); 1,7 (м, 2Н, СО СН7СН7); 2,3 (т, 211, СО СН,) ; 3

15459408

Продолжение т;)бл,

ной кислоты в виде белого твердого вещества.

ЯМР: 0,9 (т, ЗН, СН2СН3); 2 (м, 2Н, CH3CHt); 3,4 (м, Н, PhCK); 3,9 (с, ЗН, ОСН3); 4 (с, ЗН, ОСИ,); 5,3 (с, 2Н, NCH,); 6,5 (д, 1Н, Н3-индо- ла); 6,7 (м, 24); 7, (д, 1Н, Н7-ин- дола); 7,2 (ш, 1Н, NH); 7,4 (м, 8Н, ароматические Н); 7,9 (шс, 1Н, Н - индола).

Примеры 10-14. Применение методики, аналогичной методике, описанной в примере 9, на основе соответствующих карбоновых кислот формулы Re-CO H получают сложные эфиры формулы

30

UecONH

(D

приведенные в табл. 2. Таблица 2

сн3о со2сн3

тарного сиропа с выходом 28%.

ЯМР: 0,9 (шт, ЗН, СНьСРг); 1,3 (м, 4Н, СНзСЬЦСЩ); 1,7 (м, 2Н, СО СН7СН7); 2,3 (т, 211, СО СН,) ; 3

(м, 2Н, NCH;CH,); 3,5 (м, 2Н, НСН,СН2); 3,9 (с, 6Н, ОСН3); А,3 (с, 2Н, NCH,); 6,6-7 (м, ЗН, ароматические Н); 7,3-7,7 (м, ЗН, ароматичес- кие Н).

Пример 16. Раствор 2,5 г метилового эфира 4-(6-аминоиндол-1- илметил)-3-метоксибензойной кислоты (А) в 20 мл хлористого метилена сме- шивают с 0,92 мл бутилизоцианата, после чего пер емешивают 72 ч. После исггарения получают масло, которое затвердевает после промывания этил- ацетатом с получением 3,3 г (100%) метилового эфира 4-(6-N -бутилуреидои дол-1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты.

ЯМР: 0,9 (м, ЗН, ); 1,3 (м, 4Н, СН3СНгСНа); 3,2 (ш, 2Н, NHCH г);

трет-Бутил О

Гексил

Бензил

Бутил

А6 1,3 (с, 9Н, трет-Bu); А,6 (шс, 1Н, трет-ВиМН)

85 0,9 (м, ЗН, CHiCHj); 1,3 (м, 8Н,); 3,2 (шк, 2Н, NHCH,); 5 (шт, 1Н, CH,NH)

100 А,А (д, 2Н, PhCH,); 5,1 (шт, 1Н, )

68 0,9 (м, ЗН, CHtCHj); 1,4 (м, АН, СН3СН,); 3,6 (шк, 2Н, NHCH,); 5,9 (шт, CH7NH)

П р и м е р 21. Применением мето- дики, аналогичной методике описанной в примере 9, но с использованием циклопентанкарбоновой кислоты вместо 2-фенилмасляной кислоты с выходом 56% получают метиловый эфир А-(6-цик- лопентакарбоксамидоиндол-1-метил)-3- метоксибензойной кислоты в виде твердого вещества, i

Частичный ЯМР: 1,5-2 (шм, 8Н, ( 2,5-2,8 (шм, 1Н, (СН)4СН)); 7,2 (шс, 1Н, NH).

П р и м е р 22. Раствор 3 г метилового эфира А-(6-аминоиндол-1-илметил) -3-метоксибензойной кислоты (А) в А8 мл хлористого метилена охлаждают до О С и обрабатывают 2,02 мл триэтиламина и затем 1,35 мл бутил- хлорформата. Полученный раствор пе

3,9 (с, ЗН, OCHj); 4 (с, ЗН, ОСН); 4,9 (шт, 1Н, СН7Ш); 5,3 (с, 2Н, NCH5); 6,А (шс, Ш, ANH); 6,5 (д, 1Н, Нэ-индола); 6,7 (д, Ш, м-МеОС Н 6,8 (дд, 1Н, Н5-индола); 7,1 (д, 1Н, Н3-индола); 7,5 (м, АН).

Примеры 17-20. Применением методики, аналогичной методике, приведенной в примере 16, но на основе соответствующих изоцианатов или иэо- тиоцианатов получают сложные эфиры формулы

IIL Ч Т

ReN-C-NН Н

s

(и)

СН30 С02СН3

приведенные в табл. 3. Таблица 3

ремешивают 15 мин при 0СС и затем 2А ч при комнатной температуре. Выпавший осадок удаляют Фильтрованием. Фильтрат испаряют, остаток подвергают вытеснительной хроматографии на колонке размером 6 х 25 см, заполненной силикагелем, с применением для вытеснения 35% (об/об) этилацета- та в гексане. Получают 1,96 г (45%) метилового эфира (М-бутоксикар- бонил)аминоиндол-1-илметилJ-3-мет- оксибензойной кислоты в виде твердого вещества цвета слоновой кости.

ЯМР: 0,9 (т, ЗН, СН7СН3); 1,5 (м, АН, ); 3,9 (с, ЗН, ОСН3); 4 (с, ЗН, ОСН3); А,2 (т, 2Н, ОСНJ 5 6,5 (дд, 1Н, Н3-индола); 6,7 (м, 2Н); 6,9 (дд, 1Н, Н5-индоля); 7,1 (д, Ш, Н7-индола); 7,5 (м, АН).

11

П р и м е р 23. К перемешиваемой взвеси 24 мг гидрида натрия (промыт гексаном) в 1 мл сухого диметилформ- амида (ДМФА) прибавляют раствор 230 мг 6-гексанамидоиндола (Д) в 8 мл ДМФА. Потемневшую смесь перемешивают 30 мин, после чего обрабатывают раствором 275 мг метилового эфира 4-бромметилбензойной кислоты (Е) в мл ДМФА и перемешиваютгв течение суток. Реакционную смесь промывают добавлением насыщенного водно154

Исходный бром-эфир (Е) получают

го раствора хлористого аммония, выливают в воду и экстрагируют этилаце- следующим способом.

татом. Объединенные экстракты про-а) К охлажденному до 0°С метанолу

мывают водой, сушат (MgS04) и испа-(200 мл) добавляют в течение 20 мин

ряют с получением 300 мг (79%) метилового эфира 4-(6-гексанамидоиндол- 1-ил-метил) бензойной кислоты в виде темного масла.

ЯМР: 0,9 (м, ЗН, СНаСН3); 1,4 См, 4Н, CHjCH CH,,); 1,7 (м, 2Н,СОСН7СН2) 2,3 (т, 2Н, СО-СН,); 3,9 (с, ЗН, ОСИ,); 5,3 (с, 2Н, NCH,,); 6,5 (д, 1Н, Н.з- индола) ; 6,9 (дд, 1Н, Н5-индола);

7,8 (м, 8Н).

i

Исходное соединение (Д) получают следующим способом.

а)Желтый раствор 5,2 г 6-нитро- индола в 150 мл этилацетата прибавляют к 1,25 г 10% (мае/мае) палладия на угле в 50 мл этилаиетата. Смесь встряхивают в течение суток под давлением водорода в 3,45 бар, после чего фильтруют через диатомовую землю. Остаток промывают 150 мл горячего хлороформа и бесцветный фильтрат вместе с промывным раствором испаряют с получением 6-аминоиндола в виде темного масла.

ЯМР: 3,5 (шс, 2Н, NH3); 6,4 (м, 1Н, Н3); 6,5 (м, 2Н, Н5+Н7); 7 (дд, Ш, Н1); 7,4 (д, 1Н, Н); 7,8 (ш, IH, NH).

б)К охлажденному до 0°С перемешиваемому раствору 4,24 г 6-аминоиндола в 300 мл хлористого метилена прибавляют 5,4 мл триэтиламина и затем 4,2 мл хлористого гексаноила. Темную смесь перемешивают 1 ч, после чего фильтруют с удалением белого осадка. Фильтрат разбавляют хлористым метиленом, промывают последовательно 10% (мае./об.) гидросульфата натрия, водой и рассолом, сушат (MgS04) и испаряют. Остаток перекрис- таллизовывают из этилацетата с полу20

30

35

при перемешивании 48,4 г хлористого 4-метил-бенэоила. После окончания при бавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Метанол отгоняют, а остаток перегоняют с получением 43 г метилового эфира 4-метилбензойной кислоты в виде бес- 25 цветной жидкости, т.кип. 103-108 С при 20 мм Hg.

г) Бромированием метилового эфира 4-метилбензойной кислоты по методике, приведенной в части г примера 1, с выходом 97% получают метиловый эфир 4-бромметилбензойной кислоты (Е) в виде масла, т.кип. 88-95 С при 0,16 мм Hg, который после перегонки кристаллизуется.

П р и м е р 24. Использованием методики, аналогичной методике, приведенной в примере 23, но при замене бром-эфира (Е) метиловым эАиром 5-хлорметилфуран-2-карбоновой кислоты с выходом 34% получают метиловый эфир 5-(6-гексанамидоиндол-1-илметил) фуран-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.

Частичный ЯМР: 3,9 (с, ЗН, ОСН3); 5,3 (с, 2Н, КСНг); 6,2 (д, 1Н, Н4- фурана).

Пример 25. Исходя из 2,3,5- триметил-6-нитроиндола (Ж) и применяя методики примера 1,с выходом 40% получают метиловый эфир 4-(6-гексан- амидо-2,3,5-триметилиндол-1-илметил)- 3-метоксибензойной кислоты в виде светло-зеленого твердого вещества.

ЯМР: 0,9 (м, ЗН, СН,СН,); 1,3 (м, 4Н, СН3СН2СН,); 1,7 (м, 2К, СОСН7СН7) 2,2-2,4 (11Н, 3CH3-t-CC-CH-); 3,9 (с, ЗН, ОСН3); 4 (с, ЗН, ОСН3); 5,3 (с, 2Н, NCH7); 6,3 (д, 1Н, м-МеОСД,);

40

50

55

594012

чением 6-гексаамидоиндолп (Д) в виде белого твердого вещества. Частичным испарением маточного раствора получают вторую фракцию твердого вещества, что дает его общий выход 4,5 г (65%).

ЯМР: 0,9 (т, ЗН, СН3); 1,4 (м, 4Н, СН,СН,СН7); 1,8 (м, 2Н, CO-CH QL,) 2,4 (т, 2Н, СН-СН,); 6,5 (м, 1Н, Н3); 6,8 (Дд, Ш, Н5); 7,2 (м, 2Н, СО NH+H7); 7,5 (д, IH, Н4); 8,1 (шс, 1Н, Н7); 8,3 (ш, IH, NH).

Исходный бром-эфир (Е) получают

10

следующим способом.

(200 мл) добавляют в течение 20 мин

0

0

5

при перемешивании 48,4 г хлористого 4-метил-бенэоила. После окончания прибавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Метанол отгоняют, а остаток перегоняют с получением 43 г метилового эфира 4-метилбензойной кислоты в виде бес- 5 цветной жидкости, т.кип. 103-108 С при 20 мм Hg.

г) Бромированием метилового эфира 4-метилбензойной кислоты по методике, приведенной в части г примера 1, с выходом 97% получают метиловый эфир 4-бромметилбензойной кислоты (Е) в виде масла, т.кип. 88-95 С при 0,16 мм Hg, который после перегонки кристаллизуется.

П р и м е р 24. Использованием методики, аналогичной методике, приведенной в примере 23, но при замене бром-эфира (Е) метиловым эАиром 5-хлорметилфуран-2-карбоновой кислоты с выходом 34% получают метиловый эфир 5-(6-гексанамидоиндол-1-илметил) фуран-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.

Частичный ЯМР: 3,9 (с, ЗН, ОСН3); 5,3 (с, 2Н, КСНг); 6,2 (д, 1Н, Н4- фурана).

Пример 25. Исходя из 2,3,5- триметил-6-нитроиндола (Ж) и применяя методики примера 1,с выходом 40% получают метиловый эфир 4-(6-гексан- амидо-2,3,5-триметилиндол-1-илметил)- 3-метоксибензойной кислоты в виде светло-зеленого твердого вещества.

ЯМР: 0,9 (м, ЗН, СН,СН,); 1,3 (м, 4Н, СН3СН2СН,); 1,7 (м, 2К, СОСН7СН7); 2,2-2,4 (11Н, 3CH3-t-CC-CH-); 3,9 (с, ЗН, ОСН3); 4 (с, ЗН, ОСН3); 5,3 (с, 2Н, NCH7); 6,3 (д, 1Н, м-МеОСД,);

0

0

5

6,9 (in, IH, NH); 7,3-7,6 (ЗН, ароматические H); 7,7 (me, IH, н -индола).

Исходны индол (Ж) получают следующим способом.

а) Интенсивно перемешиваемую взвесь 4 г распыленного 4 метил-3-нит роанилина в 8,4 мл концентрированной соляной кислоты и 30 мл воды охлаждают до 0°С и обрабатывают добавлением к раствору 2,4 г нитрата натрия в 4 мл воды с таЪой скоростью, чтобы температура реакционной смеси остаченного гидразона смешивают с 50 мл уксусной кислоты и 3,3 мл эфирата трехфтористого бора. Смесь кипятят 2 ч, после чего фильтрованием удаляют осадок. Темно-зеленый Фильтрат испаряют до получения зеленого масла, которое растворяют в этилацета- те. Раствор промывают 10% (мае./об) карбоната натрия и очищают вытесни- тельной хроматографией на колонке ( см), заполненной силикагелем, использованием для вымывания 30% (об/об) этилацетата в гексане. Исвалась ниже 5СС. Быстрым фильтрованием удаляют твердое вещество. Прозрач- щ парением первых фракий получают ный желтый фильтрат быстро добавляют г (16%) 2,3,5-триметил-6-нитро- к интенсивно перемешиваемому и охлажденному до 0°С раствору 9 г сульфита

индола (Ж) в виде оранжевого твердого вещества.

ЯМР: 2,3 (с, ЗН, СН3); 2,5 (с,

натрия и 0,8 гидроокиси натрия в 30 мл воды. Полученную темную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, после чего обрабатывают концентрированной кислотой до посвет- ления раствора и появления осадка. Смесь нагревают до 40°С, подкисляют

до рН 1 и оставляют на сутки при ком-, натной температуре. Оранжевый осадок собирают фильтрованием и растворяют в 50 мл горячей воды с получением

ЯМР: 2,1 (с, ЗН, СНз); 2,4 (2с, 6Н, 2СН3); 6,9 (д, Ш); 7,3 (д, 1Н) 7,9 (ш, IH, NH).

Примеры 26-32. По методике

темно-красного раствора, который филь-30 аналогичной методике, приведенной в

примере 1, получают сложные эфиры Формулы

примере 1, получают сложные эфиры Формулы

ReCONH-{0n(Ra

(III)

N

труют в горячем состоянии и разбавляют концентрированной соляной кислотой до объема 100 мл. После охлаждения получают 2,12 г хлоргидрата 4- метил-3-нитрофенилгидразина (3), за- 35 грязненного некоторым количеством хлористого натрия, в виде светло- коричневого твердого вещества, которое используют без дополнительной очистки.

б) К смеси 4 г соединения 3 и 60 мл безводного этанола, перемешиваемой при 60°С, добавляют 2 мл метил этилкетона, после чего полученный красный раствор кипятят 2 ч. Фильтро- 45 причем последние получают из известCHjO СОгСН-5 на основе соответствующих производных 4- или 6-аминоиндолов формулы

40

H,N

(IV)

СНгО СОгСН}

ванием горячего раствора удаляют небольшое количество белого твердого вещества, фильтрат испаряют. Смо- лообразный оранжевый остаток полученного гидразона смешивают с 50 мл уксусной кислоты и 3,3 мл эфирата трехфтористого бора. Смесь кипятят 2 ч, после чего фильтрованием удаляют осадок. Темно-зеленый Фильтрат испаряют до получения зеленого масла, которое растворяют в этилацета- те. Раствор промывают 10% (мае./об) карбоната натрия и очищают вытесни- тельной хроматографией на колонке ( см), заполненной силикагелем, использованием для вымывания 30% (об/об) этилацетата в гексане. Испарением первых фракий получают г (16%) 2,3,5-триметил-6-нитро-

парением первых фракий получают г (16%) 2,3,5-триметил-6-нитро-

индола (Ж) в виде оранжевого твердого вещества.

ЯМР: 2,3 (с, ЗН, СН3); 2,5 (с,

ЗН, СН3); 2,7 (с, ЗН, СН3); 7,3 (с, 1Н, Н4); 8 (ш, IH, NH); 8,1 (с, 1Н,

н7).

Из последующих фракций получают 0,43 г 2,3,5-триметил-4-нитроиндола в виде оранжевого твердого вещества.

ЯМР: 2,1 (с, ЗН, СНз); 2,4 (2с, 6Н, 2СН3); 6,9 (д, Ш); 7,3 (д, 1Н); 7,9 (ш, IH, NH).

Примеры 26-32. По методике,

аналогичной методике, приведенной

примере 1, получают сложные эфиры Формулы

ReCONH-{0n(Ra

(III)

N

CHjO СОгСН-5 на основе соответствующих производных 4- или 6-аминоиндолов формулы

35

45 причем последн

40

H,N

з изв

(IV)

ие получают

СНгО СОгСН}

ных нитроиндолов применяя методику, описанных в предшествующих примерах. Соединения по примерам 26-32 приведены в табл. 4.

Таблица 4

Пример 33. По методике, описанной в примере 1, но исходя из метилового эфира 4-(6-аминоиндазол-1- илметил) бензойной кислоты, получе н- ного каталитическим восстановлением метилового эфира 4-(6-нитроиндазол-1- илметил) бензойной кислоты (К), получают метиловый эфир 4-(6-гексанами- доиндаэол-1-илметил) бензойной кислоты в виде белого вещества с т.пл. 122,5-123°С.

Исходный нитроэфир (К) получают следующим образом.

Смесь 3,7 г 6-нитроиндазолида натрия, 4,58 г метилового эфира 4- бромметилбензойной кислоты (Е) и 120 мл ацетона кипятят 54 ч в атмосфе ре азота, после чего разбавляют 250 мл этилацетата и 40 мл 50%-ного (мае./об) рассола. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат (MgSO а) и испаряют с получением коричневого твердого вещества. Первые фракции от хроматографии твердого вещества (SiO,, 25% об/об этилацетата в гексане) дают твердое вещество, из ко торого перекристаллизацией из этил- ацетата получают 1,71 г (28%) метилового эфира 4-(6-нитроиндазол-1-илметил) бензойной кислоты в виде светло-желтого вещества, с т.пл. 171- 172,5°С.

Частичный С-ЯМР: 134,1 (С-3) .

20

25

30

35

40

45

П р и м е р 34. Смесь 0,505 г метилового эфира 4-(6-гексанамидо-2,3- диметилиндол-1-илметил)-3-метоксибен- зойной кислоты, 0,29 гидрата гидроокиси лития, 7 мл тетрагидрофурана, 2 мл метанола и 2 мл перемешивают в течение суток. Затем смесь испаряют, полученное белое твердое вещество растворяют в 40 мл воды. Под- кислением полученного однородного щелочного раствора добавлением по каплям 10%-ной (об/об) солйной кислоты получают мелкодисперсный белый осадок, который собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан.

Получают 0,33 г (68%) 4-(6-гексан- амидо-2,3-диметилиндол-1-илметил)- 3-метоксибензойной кисло гы в виде белого порошка, т.пл. 220-222 С (разл.).

Вычислено, %: Н 71,07; Н 7,14; N 6,63

C,5H30N204

Найдено, %: С 7,01; Н 7,14; N 6,38

Примеры 35-66. По общей методике примера 34, гидролизом соответствующих метиловых эфиров могут быть получены кислоты, приведенные в табл. 5, формулы

50

ш

N

Vx

Н)П ОгН

(V)

I /

П р и м е р 49. Аналогично с выхо- 25 ты, приведенные в табл. 6, формулы дом 39% на основе соответствующего метилового эфира (пример 15) получают 4-(6-гексанамидоиндолин-1-илметил)- 3-метоксибенэойную кислоту (пример 49) в виде твердого вещества, т.пл. JQ 145-148°С (разл.).

Аналогично на основе соответствующих метиловых эфиров получают кислоТаблица 6

(VI)

согн

Аналогично могут быть получены кислоты, приведенные в табл. 7, формулы

п-СзНц-СО-шА А

1545940 Продолжение табл. 5

18

мулы

(VI)

согн

(VII)

сг-@-согн

19

i

Аналогично могут быть получены

карбоновые кислоты, приведенные в табл. 8, (примеры 60, 62, 63, 65,

ReCO-NH

Частичный гидрат. еПерекристаллизован из водного метанола.

Пример 67. Раствор 1,1 г 2- фенилмасляной кислоты в 10 мл хлористого метилена обрабатывают 1,09 г 1,11 -карбонилдиимидазола в несколько приемов. После прекращения бурного вскипания смесь нагревают 5 мин до КИ пения, после чего охлаждают до комнатной температуры. К полученной смеси добавляют раствор 0,7 г метилового эфира 4-(6-аминоиндазол-1-илметил) 3-метоксибензойной кислоты (Н) в 10 мл хлористого метилена и затем 0,027 г Ы,И-диметиламинопиридина. Полученную смесь перемешивают 24 ч и затем разбавляют 75 мл этилацетата.

1545940

Таблица 7

20

тилокси, приме метил) формулы

Re-пентил, пример 61 Re - циклопен- тилокси, пример 64 Re - циклопентилч

(VIII)

СН30 С02Н

Таблица 8

Органический слой последовательно промывают 0,5 М соляной кислотой, насыщенным раствором карбоната натрия и рассолом, сушат (MgS04) и испаряют. Остаток очищают вытеснительной хроматографией на 30 г силикагеля с применением для вымывания 30% (об/об) этилацетата в петролейном эфире (т.кип. 60-80°С) и получают 1 г (97%) метилового эфира (2- Ъенилбутан- амидо) индазол-1-илметил1-3-метокси- бенэойной кислоты в виде светло-розового вещества, т.пл. 57-61°с.

Исходный эфир (Н) получают с выхо- .дом 92% в виде твердого вещества с

т.пл. 131,5-IV С по методике, знало гичной примеру 33, но исходя из метилового эфира 4-бромметнл-З-меток- сибензойной кислоты с промежуточным выделением метилового эфира 4-(6-нит роиндазол-1-илметил)-3-метоксибензой ной кислоты, выход 28%, т.пл. 162- 165 С (бледно-желтый порошок).

П р и м е р 68. Раствор 0,7 г метилового эфира ,4-(6-аминоиндазол-1- илме.тил)-3-метоксибензойной кислоты (Н) и 0,33 мл 2,6-лутидина в 10 мл хлористого метилена охлаждают в атмосфере азота до -20СС и обрабатывают добавлением по каплям 0,3 мл н- бутилхлорформата. Полученный раствор перемешивают 2 ч при комнатной температуре и затем разбавляют 75 мл этилацетата. Полученную смесь промывают последовательно насыщенным расг вором карбоната натрия и рассолом, сушат (MgS04) и испаряют. Остаток очищают вытеснительной хроматогра- сЬией на 25 г силикагеля с применением для вымывания 25% (об/об) этил- ацетата в петролейном эфире (т.кип. 60-80°С). Полученное твердое вещество перекристаллияовывают из 50% (об/об) эфира в петролейном эфире (т.кип. 40-60°С) с получением 0,79 г (85%) метилового эфира бутоксикарбонил)-аминоиндазол-1-ил- метил -3-метоксибензойной кислоты в

Аналогично, исходя из метиловоготолько на основе 2,3,5-триметил 6

эфира 4-(6-амино-2,3,5-триметилиндол-нитроиндола (Ж) и 2-фенилмасляной ки1-илметил)-3- метоксибензойной кисло-слоты с выходом 32%, получают метиты, который получают по методике,ловый эфир 3-метокси-4- 2,3,5-триприведенной для А в примере 1, ноМетил-6-(2-фенипбутанамидо) индол-15

10

15

4594022

виде белого вещества т.пл. 112- 112,5°С.

Вычислено, %: С 64,22; Н 6,12; N 10,2.

C2,H25N305

Найдено, %: С 64,16; Н 6,17; N 9,85

П р и м е р 69. По методике примера 34 получают (2 Аенилбутан- амидо) индазол-1-илметил -3-метокси- бензойнуто кислоту в виде белого вещества, т.пл. 244-245 С (разл.), выход 76%.

Вычислено, %: С 70,4; Н 5,68; N 9,47

С г fcH

Найдено, %: С 70,t8; H 5,56; N 9,25

П р и м е р 70. По методике примера 34 получают (бутоксикарбонил) аминоиндазол-I-илметил -3-метоксибен- зойную кислоту в виде белого вещества, т.пл. 213,5-214 С (разл.), выход 25 88%.

Вычислено, %: С 63,45; Н 5,68; N 9,47.

Найдено, %: С 63,11; Н 6,17; 30 N 9,25,

Примеры 71-76. По методике примера 9, но с использованием соответствующих карбоновых кислот фор- мулы Re-CO H получают сложные эфиры, приведенные в табл. 9.

Таблица 9

20

35

илметил бензойной кислоты (пример 76) в виде белого вещества.

ЯМР: 0,9 (т, ЗН, СН2СН3); 1,2 (м, 2Н, ,); 3,4 (т, 1Н, CHPh); 7,3 (с, 5Н, Ph).

П р и м е р 77. Аналогично примеру 16 получают метиловый эфир 4-(6- N -циклогексилуреидоиндол-1-илметил)- 3-метоксибензойной кислоты в виде твердого вещества, выход 51%. г

ЯМР: 1,4 (мм, ЮН); 4,5 (шд, 1Н).

Пример 78. Аналогично примеру 16 получают метиловый эфир 3-метReO-CO-NH

Исходя из 1-ментола.

Аналогично на основе метилового эфира 4-(6-амино-2,3,5-триметилиндол- 1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты и бутилхлороформата с выходом 99% получают метиловый эфир (бутокси- карбонил) амино-2, S, 5-триметилиндол- 1-илметил -3-метоксибензойной кислоты в виде белого вещества.

Частичный ЯМР: 0,9 (т, ЗН, СН2СНЭ); 1,3 (м, 2Н, ); 1,5 (м, 2Н, CHjOCH-jO); 4,1 (т, 2Н, СН20).

П р и м е р 83. Раствор 0,8 г метилового эфира 4-(4-аминоиндол-1-илме- тил)-3-метоксибенэойной кислоты (А) в 13 мл безводного диоксана обрабатывают раствором 0,31 мл трихлорметил- хлорформата в 13 мл диоксана. Реакционный сосуд непрерывно продувают азотом, а отходящие газы пробулькивают через водный раствор гидроокиси калия с целью разрушения выделяющегося фосгена. Образование in situ изоцианата

окси-4-(6-N -0-трифторметилфенилуре- индоиндол-1-илметил) бензойной кислоты в виде твердого вещества, выход 63%.

Частичный ЯМР: 6,3-7,5 (ароматические Н) .

Примеры 79-82.Применением методики, аналогичной методике примера 22, только на основе соответствующих хлороформатов формулы ReO-CO-Cl получают сложные эфиры, приведенные в табл. 10, формулы

(IX)

СН30 С02СН3

Таблица 10

Q с

0

5

А контролируют с помощью ТСХ. Спустя 30 мин в реакционную смесь добавляют 0,75 мл цикпопентанола и каталитическое количество триэтиламина, после чего нагревают 2,5 ч при 80°С и затем испаряют. Полученный остаток очищают вытеснительной хроматографией на колонке (6 х 25 см), заполненной силика- гелем, с использованием для вымывания 7% (об/об) этилацетата в толуоле и получают 0,92 г (84%) метилового эфира 4-Сб-(циклопентилоксикарбонил) аминоиндол-1-илметил ЬЗ-метоксибен- зойной кислоты в риде белого твердого вещества.

ЯМР: 1,7 (м, 8Н, (CH7)f); 3,9 (с, ЗН, ОСН3); 4 (с, ЗН, ОСН3); 5,2 (ш, 1Н, СНО); 5,3 (с, 2Н, СНа); 6,5 (дд, 1Н, Н3-индола); 5,6 (шл, 2Н, ароматический Н, NH); 6,8 (дд, 1Н, Н5- индола); 7,1 (д, 1Н, Н -индола); 7,2 (д, Ш, ароматический Н); 7,4-7,5 (м,

154594026

3 ароматических И); 7,6 (шс, 1Н, Н1-мера 83, но на основе соответствуюиндола).щих спиртов получают сложные эфиры.

Примеры 84-88. Применениемприведенные в табл. 11, Формулы методики, аналогичной методике приReOCONH

86 1-Фенилпро- 31 пил

Пример 89. Применением методики приведенной в примере 83, но с использованием циклопентиламина вместо циклопентанола с выходом 54% получают метиловый эфир 4-(6-N - циклопентилуреилоиндол-1-илметил)-3- метоксибенэойной кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества.

Частичный ЯМР: 1,2-2 (шм, 8Н, (СН,)4); 4,4 (м, 1Н, CHNH); 4,9 (д, 1Н, CHNH).

П р и м е р 90. По методике, аналогичной примеру 22, но используя метиловый эфир 5-(6-аминоиндол-1-ил) фуран-2-карбоновой кислоты и цикло- пентилхлороформат с выходом 53% получают метиловый эфир (цикло- пентилоксикарбонил) аминоиндол-1- илметил уран-2-карбоновой кислоты в виде снежно-белого вещества.

Частичный ЯМР: 1,5-2 Сшм, 8Н, (СН,)«); 6,2 (д, 1Н, СН, ); 6,6 (шс, 1Н, NH).

Исходный аминоиндол получают с выходом 99% в виде твердого вещества применением методики, описанной в ча тях а и б примера 1, на основе метилового эфира 5-хлорметилфуран-2-кар- боновой кислоты.

СН30 С02СНд

1 Т а б л и ц а 1 1

СНО)

0,9 (т, ЗН, СН3); 1,8 (м, 2Н, CHt); 5,6 (т, 1Н, СНО); 7,3 (с, HPh)

30

35

40

45

50

5

Частичный ЯМР: 3,5 (с, 2Н, NH,); 3,9 (с, ЗН, ОСН3); 5,2 (с, 2Н, NCH г).

П р и м е р 9I. Применяют методику примера 23, но с заменой бромэфи- ра (Е) метиловым эфиром 7-бром-геп- тановой кислоты, с выходом 35% получают метиловый эфир 7-(6-гексанами- доиндол-1-илметилгептановой кислоты в виде твердого вещества, т.пл. 61- 63°С.

П р и м е р 92. Применяют методику примера 23, но используют 6-(2- этилгексанамидо) индол (О) вместо 6-гексанамидоиндола (Д), с выходом 32% получают метиловый эфир (2- этилгексанамидо)индол-1-ил метил бен- зойной кислоты в виде белого вещества, т.пл. 139-14ГС.

Исходный индол О получают в виде светло-коричневого порошка, т.пл. 154- 156 С, выход 56% способом, аналогичным приведенному для получения 6- гексанамидоинзола (Д) в части б примера 23, но с использованием хлористого 2-этилгексаноила вместо хлористого гексаноила.

Примеры 93-97. По методике примера 92 на основе соответствующих производных бензоилбромида получают

сложные эфиры (где Rt -метил), приведенные в табл. 12, формулы

CH TO-NH -V, Ш

Не кристаллизуется, частичный ЯМР 6,9 (д, 1 ароматический водород). Не кристаллизуется,

Найдено, %: С 73; Н 8,04; N 5,6

N20+

Вычислено, %: С 72,77; Н 8; N 5,85

Метиловый эфир 4-бромметил-З-бут- оксибензойной кислоты (используемый в примере 97) может быть получен в виде масла с выходом 66% (частичный ЯМР: 3,94 (с, ЗН, С07СН3); 4,1 (м, 2Н, СН,0); 4,58 (с, 2Н, СН,Вг), броми рованием метилового эфира 3-буток- си-4-метилбензойной кислоты (II) по общей методике, описанной для получения Б в части г примера 1, но с очисткой вытеснительной хроматографией на силикагеле с использованием для вымывания 2% (об/об) этилацета- та в петролейном эфире (т.кип. 60- 80°С), исходный эфир (П) может быть получен с выходом 92% в виде бледно- желтого масла (частичный ЯМР: 2,26 (с, ЗН, СН3 С); 3,9 (с, ЗН, СОаСН3); 4,03 (м, 2Н, СНгП) алкилированием

0

5

0

5

метилового эфира З-гидрокси-4-метил бензойной кислоты (Р) бутилбромидом в присутствии карбоната калия в кипящем ацетоне. Эфир получают с выходом 73% в виде твердого вещества с т.пл. 112-114 С, перекристаллнзовыва- ют из смеси эфир-петролейный эфир (т.кип. 40-60°С) в обычной реакции этерификации З-гидроксн-4-метилбен- зойной кислоты, катализируемой кислотами.

Примеры 98-103. Применяют методику примера 1, ацилированием соответствующих сложных эфнров 6-ами- ноиндола формулы IV с помощью соответствующих хлорангидридов формулы Re-X-CO-Cl получают приводимые сложные эфиры. Исходные эфиры формулы IV получают из известных 6-нитроиндолов с применением аналогичных методик, и получением соединений, приведенных в табл. 13, Аормулы

Примечание: В примерах 98, 99 метиленовая связь CH(Et) присоединена с С)-индола, т.е. к Ra.

Аналогично использованием метилового эфира 4-(4-амино-индол-1-илме- тил)-3-метоксибензойной кислоты и хлористого гексаноила с выходом 4% получают метиловый эфир 4,4-гексан- амидоиндол-1-илметил-З-метоксибен- зойной кислоты (пример 103) в виде некристаллического твердого вещества.

JT7

Re-CONH

108

метил

4-Метилбен- 254-255

Выделен в виде частичного гидрата.

Аналогично гидролизом соответству- ты, приведенные в табл. 15 ( Ха - ки- ющих метиловых эфиров получают кисло- слород) Формулы

Частичный ЯМР: 7 (т, IH, Н -индола); 7,1 (д, 1Н, Н -индола); 7,6 (д, 1Н, Н -индола).

Примеры 104-138. По общей методике, приведенной в примере 34, гидролизом соответствующих метиловых, эфиров получают кислоты, приведенные в табл. 14, Формулы

(V)

СгКо соан

Таблица 14

54

(VI)

СН30

31

Д)

Аналогично гидролизом соответству- слоты, приведенные в табл. 16, Лормующих метиловых эбиров получают ки- лы (R , - водород)

Аналогично гидролизом соответству- ты, приведенные в табл. 17, формулы ющих метиловых эфиров получают кислоResxs v Ba

154594032

Таблица 15

тц

СН3

СН3

СН3

Н

Н

Бутил

и

Н

СН3

СН3

Н

С1

СОСИ,l-Et-пентилСНЬ l-Et-пентил

Х является простой связью. Выделен в виде частичного гидрат-а.

Аналогично гидролизом соответствующих метиловых эфиров получают кислоты формулы I.

Пример 134. 4-(6-Этил-2-гек- санамидокарбазол-9-илметил)-3-меток- сибензойная кислота, выход 29%, тпер- дый моногидрат, . 185-186°С.

Пример 135. 4-(3-Этил-7-гек- санамидо-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол- 9-илметил)-3-метоксибензойная кислота, выход 38%, т.гит. 241-242°С.

Пример 136. 4-(4-Гексанамидо- индол-1-илметил)-3-метоксибензойная кислота, выход 78%, т.пл. 204-205°С.

П р и м е р 137. 6-(6-Гексанамидо- индол-1-ил)-гексанов; .я кислота, выход 56%, т.пл. 86-89°С.

Пример 138. (Циклопентил оксикарбонил)аминоиндол-1-илметил - фуран-2-карбоновая кислота, выход 60%, т.пл. 208-209°С.

Пример 139. Применяя методику примера 1, но используя метиловый эфир 4-(6-аминоиндазол-1-илметил)-3- метоксибензойной кислоты и 2-этилгек- саноилхлорид, с выходом 68%, получают метиловый эфир (2-этилгексанами- до)индазол-1-илметил)-3-метоксибен1545940

34 Продолжение табл.17

Н

СП3

Н

Н

Н

- Н

267-268 (разл.) 47

0

5

0

5

0

зойной кислоты в виде белого вещества, т.пл. 135,5-136,5°0.

Найдено, %: С 68,37; Н 7,1; N 9,43.

CJ5HitN30,

Вычислено, %: С 68,84; Н 7,14; N 9,6.

Пример 140. Применяя методику, примера 68, но используя циклопен- тилхлороформат и метиловый эфир 4-(6- аминоиндазол-1-илметил)-3-метоксибен- зойной кислоты, с выходом 73% получают метиловый эфир (циклопентил- оксикарбонил)-аминоиндязол-1-илметил)- 3-метоксибенэойной кислоты в виде бледно-розового вещества с т.пл. 150-151 С.

Найдено, %: С 65,05; Н 5,95; N 9,47.

С7ЪН t#s05

Вычислено, %: С 65,24; Н 5,95; .N 9,92.

П р и м е р ы 141-144. Применяя методику примера 34, гидролизом соответствующих метиловых эфиров получают карбоновые кислоты, приведенные в табл. 18, формулы

Пример IA5. Раствор 0,52 -г трет-бутилового эфира 4-(6-аминоин- дол- 1 -илметил)-3-метоксибенэойной кислоты (ВВ) и 0,31 мл триэтиламина в 8 мл хлористого метилена обрабатывают при 0°С 0,24 мл гептафторбутирил- хлорида. После перемешивания 24 ч раствор разбавляют хлористым метиленом, последовательно промывают 10% (об/об)соляной кислотой, водой и рассолом, сушат (MgS04) и испаряют. Остаток очищают вытеснительной хроматографией на колонке (6 20 см), заполненной силикагелем, с применением для вымывания 5% (об/об) этил- ацетата в гексане и получают 0,41 г (51%) трет-бутилового гептафторбутанамидоиндол-1-илметил)- 3-метоксибензойной кислоты в виде желтого вещества.

ЯУР: 1,6 (с, 9Н, (СН3Х,С); 3,9 (с, ЗН, ОСИ,); 5,3 (с, 2Н, NCH7); 6,5 (д, 1Н, Н3-индола); 6,7 (д, 1Н, Аг) ; 7 (д, 1Н, Н5-индола); 7,4 (д, 1Н, Н -индола); 7,9 (д, 1Н, Н7-индо- ла); 8 (с, 1Н, CONH).

Исходный амин (ВВ) получают следующим способом.

а)Раствор 10 г З-метокси-4-ме- тилбензойной кислоты, 1 мл концентрированной серной кислоты и 200 мл сконденсированного изобутилена в 200 мл хлористого метилена помещают в сосуд под давлением -и перемешивают 16 ч. Полученную жидкость выливают в 150 мл 10%-ного (мае./об) раствора гидроокиси натрия и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают насыщенным рассолом, сушат (MgSO 4) и испаряют. Остаток очищают вытеснптельной хроматографией на колонке (7 1Я см) заполненной силикагелем, с применением для вымывания 10% (об/об) этил- ацетата в гексане и получают 9,1 г (70%) трет-бутилового эфира 3-меток- си-4-метилбензойной кислоты в виде бесцветного масла.

ЯМР: 1,6 (с, 9Н, (СН,),С); 2,27 (с, ЗН, СН,); 3,86 (с, ЗН, ОСИ,); 7,11 (д, 1Н); 7,49 (м, 2Н).

б)Суспензию 8,92 г трет-бутилового эфира З-метокси-4-метилбензойной кислоты, 8,57 г n-бромсукцинимида и О,1 г перекиси бензоила нагревают до кипения и облучают ультрафиолетовой лампой в течение 1 ч в 150 мл четы- реххлористого углерода. После охлаж0

дения до комнатной температуры из суспензии ф 1льтрованием удаляют твердое вещество, фильтрат испаряют. Полученный остаток очищают вытеснительной хроматографией на колонке (7 М8 см), заполненной силикагелем, с применением для вымывания 5% (об/об) этилацетата в гексане и получают

11,52 г (95%) трет-бутилового эфира З-метОкси-4-бромметилбензойной кислоты в виде бледно-желтого масла.

ЯМР: 1,5 (с, 9Н, (СН ,),С); 3,9 (с, ЗН, ОСН3); 4,5 (с, 2Н, СН7Вг);

5 7,15 (д, 1Н); 7,4 (м, 2Н).

в) По методике, приведенной в части а примера 1, в реакции трет-бутилового эфира 3-метс1кси-4-бромме- тилбензойной кислоты и 6-нитроиндо- ла в присутствии карбоната калия с выходом 98% получают трет-бутиловый эфир 4-(6-нитроиндол-1-илметил)-3- метоксибензойной кислоты в виде желтого вещества.

5 ЯМР: 0,6 (с, 9Н, (СНЭ) 3С) 5 -4, 9 (с, ЗН, ОСН); 5,4 (с, 2Н, NCH7); 6,6 (дд, 1Н, Н -индола); 6,8 (д, 1 ароматический Н); 6,8-8 (м, 5Н, Аг); 8,4 (д, Ш, Н7-индола).

0 г) Каталитическим гидрированием по методике, приведенной в части б примера 1, трет-бутилового эфира 4- (6-нитроиндол-1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты с количественным

, выходом получают трет-бутиловый эфир 4-(6-аминоиндол-1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты (ВВ) в виде светло-коричневого вещества.

о Частичный ЯМР: 1,6 (с, 9Н,

(СН3)зС); 4,1 (шд, 211, NH.J); 5,2 (с, 2Н, NCHJ.

д) Раствор 0,25 г трет-бутилового эфира 4-(6-гептафторбутанамидоиндол- с 1-илметил)-3-метоксибензоиной кислоты и 152,3 мкл триэтиламина в 1 мл диок- сана обрабатывают 185 мкл триметил- силилтрифлата, после чего смесь перемешивают 48 ч. После добавления воды ,. выпадает осадок , которыйсобирают фильтрованием и перекписталлизовывают из смеси этилацетат-гексйн с получением 22 мг (10%) 4-(5-гептафторбутанамидо- индол-1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты в виде светло-коричневого порошка, т.пл. 2 13-2 15е С.

Найдено, 7.: С 51,27; Н 3,24; N 5,47.

С21Н 15Ni04F,

17

Вычислено, %: г Ы,23; I 3,07; N 5,69

Пример 146. Раствор 0,5 г З-ацетил-6-(2-этилгексанамидо) индола (ГГ) в 4 мл диметилформамида прибавляют к взвеси 0,072 г гидрида натрия в 2 мл диметилформамида и полученную смесь перемешивают 1 ч. Затем к смеси добавляют раствор 0,518 г метилового эфира 4-бромметил-З-меток- сибензойной кислоты в 2 мл ДМФ и перемешивание продолжают еще 1 ч, в реакционную смесь добавляют насыщенный раствор хлористого аммония, разбавляют водой и экстрагируют этилаце- татом. Объединенные экстракты промывают водой и затем насыщенным рассолом, сушат (MgSO4) и испаряют. Остаток очищают вытегнительной хроматографией на колонке (5 20 см), заполненной силикагелем, с применением 50% (об/об) ттилацетата в гексане, и

154

а) Аналогично способу получения ГГ, приведенному в примере 148, но с использованием диметилформамнда

получают 0,3 г метилового эфира ацетил-6-1 2-этилгексанамидо)-индол-1- 25 вместо N.N-диметилацетамида с выходом 71% получают 6-(2-этилгексанами- до)-3-формилиндол в виде белого вещества.

Частичный ЯМР: 8,7 (д, Ш, Н -ин- 30 дола); 11 (с, IH, СОН); 11,7 (шс, 1Н, NH).

б) 0,239 г литийалюминийгидрида медленно добавляют к раствору 0,9 г 6-(2-этилгексанамидо)-3-формилиндо- -эс ла в свежеперегнанном тетрагидрофура- не. Смесь кипятят 30 мин, затем охлаждают до комнатной температуры и по каплям добавляют 10%-ный

илметил -3-метоксибензойной кислоты в виде вещества.

ЯМР: 0,9 (т, ЗН, 2СН3); 2,1 (т, Ш, СО-СН); 2,4 (с, ЗН, CO-CHj); 3,8 (с, ЗН, ОСН3); 3,9 (с, ЗН, ОСИ 3); 5,3 (с, 2Н, СН); 6,8 (д, 1 ароматический Н); 6,9 (дд, 1Н, Н5-индола); 7,3 (с, IH, NH); 7,48 (дд, 1 ароматический Н); 7,5 (с, 1Н, Н2-индола); 7,6 (с, 1 ароматический Н); 8,2 (д, Ш, Н4-индола); Я,3 (с, IH, H -индола) .

Исходный индол ГГ получают следующим способом.

1,9 г хлорокиси фосфора медленно прибавляют при 0°С к 1,48 г М,И-ди- метилацетамида. Температуру реакционной смеси поднимают до комнатной, по(мае/об),раствор сульфата натри 40 Для прекращения выкипания. Образ вавшийся осадок в виде зерен уда ют фильтрованием. Фильтрат сушат (MgS04) и испаряют. Остаток очищ ют вытеснительной хроматографией

еле чего прибавляют раствор 1 г 6-(2-45 колонке (6 20 см), заполненной

этилгексанамидо)индола в 2 мл N,N- диэтилацетамида.

Через 15 мин реакционную смесь доводят до рН 10 добавлением 20% (мае/об) раствора гидроокиси натрия, подвергают непродолжительному кипячению, охлаждают и экстрагируют этилПример 148. Применяя методи ку, примера 34, с выходом 55% полуацетатом. Объединенные экстракты

промывают водой и затем рассолом, су- „чают 4-(6-циклопентилоксикарбонилшат (MgS04) и испаряют с получениемаминоиндол-1-илметил)-3-метоксибен0,93 г (80%) З-ацетил-6-(2-этилгек-зойную кислоту в виде белого вещесанамидо) индола (ГГ) в виде оранже-ства,т.пл. 237-238°С (гидролиз сового порошка.

5

10

594038

Частичный ЯМР: 2,5 (с, ЗН, СООСН3); 7,7 (д, 1Н, Н2-индолп); 9,8 (гас, 1Н, NH).

Пример 147. Применяя методику примера 146, но используя 6-(2-этил- гексанамидо)-3-метилиндол (ДД) и метиловый эфир 4-бромметил-З-метокси- бензойной кислоты, с выходом 42% получают метиловый эфир (2-этилгексанамидо )-3-метилиндол-1-илметил)-3- метоксибензойной кислоты в виде белого вещества.

Частичный ЯМР: 0,9 (т, 6Н, 2СН.,); ,5 2,3 (д, ЗН, СН3-индола), 3,8 (с, ЗН, ОСН3); 8,9 (с, ЗН, ОСН3); 5,2 (с, 2Н, NCH5); 6,6 (д, 1Н, м-ОСН3); 6;8 (дл, 1Н, Н -индола); 7,2 (с, 1Н, NH); 8 (д, 1Н, Н -индола).

3-Метилиндол ДД получен следующим способом.

а) Аналогично способу получения ГГ, приведенному в примере 148, но с использованием диметилформамнда

20

25 вместо N.N-диметилацетамида с выходом 71% получают 6-(2-этилгексанами- до)-3-формилиндол в виде белого вещества.

(мае/об),раствор сульфата натрия Для прекращения выкипания. Образовавшийся осадок в виде зерен удаляют фильтрованием. Фильтрат сушат (MgS04) и испаряют. Остаток очищают вытеснительной хроматографией на

силикагелем, с применением для вымывания 25% (об/об) этилацетата в гек- .сане и получают 0,01 г (60%) 6-(2- этилгексанамидо)-3-метилиндола (ДД) в виде белого вещества.

Частичный ЯМР: 2,3 (с, ЗН, СН3 индола).

Пример 148. Применяя методику, примера 34, с выходом 55% полуответствующего метилового эфира).

Примеры 149-151. Применяя методику примера, НА основе соответствующих карбоновых кислот формулы

150 1-Фенилпро- 62

пил

151 1- енилпро- 71

« пил

На основе R-2-фенилмасляной кислоты. Ба основе S + -2-Аенилмасляной кислоты.

Примеры 152-153.Способом хлорирования, описанном в примере 145, использованием метилового эфира 4-Г 5-(N-циклопентилоксикарбонилами- но)-индол-1-илметил1-3-метоксибен- зсфной кислоты с выходом 21% получают метиловый эфир 4- 3-хлор-6-(цик- лопентилоксикарбонил)аминоиндол-1-ил метил -3-метоксибензойной кислоты в виде твердого вещества.

Частичный ЯМР: 1,7-1,8 (шм, 8Н, (СН,)4); 3,88 (с, ЗН,.ОСН3); 3,94 (с, ЗН, ОСН3); 6,6 (шс, 1Н, NH-) ; 7 (с, 1Н, Н1-индола) (пример 152), а также (пример 153) метиловый эфир 4- З-хлор-6-(2-циклопентилацетамидо)циклопентил-2-фенилуксусной кислоты в 15 мл хлористого метилена перемеП.р и м е р 157. Смесь 0,91 г метилового эфира 4-(6-аминоиндол-1-

илметил)-3-метоксибензойной кислоты,, шивают 24 ч. Затем реакционную смесь 0,57 г хлоргидрата 1-(3-диметилами- нопропил)-3-этилкарбодиимида, 0,37 г

4-диметиламинопиридина и 0,61 г 2разбавляют хлористым метиленом и последовательно промывают 10%-ной (об/об) соляной кислотой, подои,

Re.COjH получают сложные эфиры формулы I, приведенные в табл. 19.

0,91 (т, ЗН, СН,СН3); 3,4 (т, 1Н, СНСН7); 7,1 (шс, 1Н, NH)

7,4 (с, 5Н, Ph)

индол-1-илметил J-2-метоксибензойной кислоты, выход 75%, твердое вещество.

Частичный ЯМР: 2,3 (шс, ЗН, СНСН-)); 3,88 (с, ЗН, OCHj); 3,93 (с, ЗН, ОСН3); 7,2 (шс, 1Н, NH); 7 (с, 1Н, Н -индола).

Исходя из метилового эфира (2-циклопентилацетамидо)индол-1-ил- метил 3-3-метоксибензойной кислоты.

Примеры 154-156. Применением методики, аналогичной методике, приведенной в примере 83, на основе соответствующих спиртов получают сложные эфиры формулы IX, приведенные в табл. 20.

Таблица 20

циклопентил-2-фенилуксусной кислоты в 15 мл хлористого метилена перемешивают 24 ч. Затем реакционную смесь

разбавляют хлористым метиленом и последовательно промывают 10%-ной (об/об) соляной кислотой, подои,

20%-ной (мае./об) гидроокисью натрия, водой и рассолом, сушат (MgSO4) и испаряют с получением 0,96 г (66%) метилового эфира (2-циклопентил- 2-фенилацет амидо)индол-1-илме тил J-3- метоксибензойной кислоты в виде светло-коричневого вещества.

ЯМР: 0,9-1,8 (шм, 8Н, (СН,)4); 2,6 (м, 1Н, СН, СНО); 3,87 (с, ЗН, ОСН3); 3,9 (с, ЗН, ОСН3); 5,2 (с,

0,74-1,3 (шм, ЗН, СН2СН3); 1,4-2 40 (шм, 12Н)

59 1,65 (с, 6Н, С(СН3)7)

1601-Фенил- циклопен- 30 тил

161альфа-Мет- 46 оксибензил

1621-Циклопен-34 тилбутил

П р и м е р 163. Применяя методику примера 146, но используя 3-ацетил- 6-(N-циклопентилоксикарбонил)аминоин дол и метиловый эфир 4-бромметил-З- метоксибензойной кислоты и карбонат калия вместо гидрида натрия с выходом 78% получают метиловый эфир 4- З-ацетил-6-(М-циклопентилоксикарбо- ниламино)-индол-1-илмеTRnJ-3-меток- сибензойной кислоты в виде снежно- белого вещества.

ЯМР: 1,6-2 (шм, 8Н, (ОЦ),,); 2,5 (с, ЗН, СО.СН,); 3,88 (с, ЗН, ОСН 5); 3,94 (с, ЗН, ОСК3); 5,2 (м, 1Н, СН-0)

Исходный индол получают применением способа, аналогичного способу плучения индола ГГ в примере 146, но исходя из 6-(N-циклопентилоксикарбонил амино) индол а, выход 31% в виде светло-коричневого порошка.

Частичный ЯМР: 1,5-2 (шм, 8Н, (СНг),); 2,5 (с, ЗН, СО СН 3); 5,2 (м, 1Н, СН-0); 7,3 (д, 1Н, На-индо- ла) .

54594042

2Н, СН-,); 6,5 (д, IH, Н -индола); 6,6 (д, IH, M-MeCjH,); 6,8 (дд, 1Н, Н5-индола); 7,1 (д, 1Н, И -индола); 8 (шс, 1Н, Н7-индола).

Примеры 158-162. Применяя методику примера 157, на основе соответствующих кислот формулы Re.C02H получают сложные эфиры формулы I, приведенные в табл. 21.

Таблица 21

1,5-2,8 (шм, 9Н, (CH.j)4CH); 6,69 (me, IH, NH)

3,4 (с, ЗН, ОСНз); 4,7 (с, 1Н, СНОСНЭ); 8,6 (шс, IH, NH)

0,9 (т, ЗН, ); 1-2,1 (шм, 1Н, (СНг)4СН СН(СН),); 7,1 (тс, IH, NH)

0

5

е

0

6-(N-Циклопентилоксикарбонилами- но)индол получают с выходом 44% в виде белого вещества в реакции 6-ами- ноиндола с циклопентилхлорформатом по методике примера 22.

Частичный ЯМР: 1,5-2 (шм, 8Н, (СН2)4); 5,1-5,4 (м, 1Н, СН-0); 6,4 (м, 1Н, Н3-индола); 6,5 (шс, 1Н, NH); 7,1 (м, 1Н, Н -индола).

П р и м е р 164. Применяя методику примера 157, но используя метиловый эфир А-(5-аминолндолин-1-илметил) 3-метоксибензойной кислоты и 2-цик- лопентилуксусной кислоты, с выходом 26% получают метиловый эфир 4- 6-(2-циклопентилацетамидо) индолин- 1-илметил 3-метоксибензойной кислоты в виде снежно-белого вещества.

Частичный ЯМР: 2,3 (шс, ЗН, СНСН ); 37(т, 2Н, Н3-индолина); 3,4 (т, 2Н, Н -индолина).

П р и м е р 165. Раствор 0,5 г 5-(Н-пентилкарбамоил)индола (ЕЕ) в 7 мл Н,Ы-диметилформамида (ДМФ)добав43

ляют к перемешиваемой взвеси 0,095 г гидрата натрия в 2 мл ДМФ. Через 1 ч прибавляют раствор 0,68 г метилового эфира 4-бромметил-З-метоксибензойной кислоты в 5 мл ДМФ и перемешивание продолжают 24 ч, после чего в реакционную смесь добавляют насыщенный раствор хлористого аммония. Полученную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой и рассолом,сушат (MgSO,, ) и испаряют. Остаток очищают вытеснительной хроматографией на колонке (6 20 см), заполненной сили- кагелем, с применением для вымывания 30% (об/об) этилацетата в гексане. Получают 0,51 г (57%) метилового эфира 3-метокси-4- 5-(N-пентилкарба- моил) индоил-1-илметил бензойной кислоты в виде снежно-белого вещества.

Частичный ЯМР: 0,9 (т, ЗН, (CHt),CHj); 1,2-1,8 (шм, 6Н, СН5(СНг)3); 3,3-3,6 (м, 2Н, (СН7),СН 3,87 (с, ЗН, ОСН3); 3,9 (с, ЗН, ОСИ ,); 5,4 (с, 2Н, NCH,).

v Исходный карбамоилиндол ЕЕ получают следующим способом.

Раствор 0,5 г индол-5-карбоновой кислоты и 0,54 г 1 , 1-карбонилдимида- зола в 10 мл хлористого метилена кипятят 30 мин. После чего добавляют раствор 0,3 г пентиламина в 2 мл хлористого метилена и кипячение продолжают еще 30 мин. Реакционную смесь разбавляют хлороформом, промывают последовательно 10%-ной (об/об) соляной кислотой, водой и рассолом, сущат (MgSO.,) и испаряют, получают 0,51 г (71%) 5-(1 -пентилкарбамоил) индола в виде снежно-белого вещества

Частичный ЯМР: 0,9 (т, ЗН, CHj(CHt)4); 1,2-1,9 (шм, 8Н, СНЧ(СН)„ 6,2 (шс, 1 Н, Н1-индола); 6,6 (м, 2Н, Н3-индола); 8,6 (шс, IH, Ш).

Пример 166. Применяя методику примера 146, но используя 3-бу- тирил-6-циклопентилацетамидоиндола, с выходом 77% получают метиловый эфи 4- З-бутирил-6-(циклопентилацетамидо индол-1-илметил J-3-метоксибензойной кислоты В виде белого вещества.

Частичный ЯМР: 0,94 (т, ЗН, СНгСН3); 2,26 (шс, ЗН, ,); 2,79 (т, , СОСН2); 3,83 (с, ЗН, ОСН3); 3,97 (с, ЗН, ОСН.); 5,42 (с, 2Н, NCH7); 6,8 (д, Ш, м-МеС-С4Н.О; 7-,24 (дд, 1Н, Н -индола); 9,81 (С, 1Н, NH).

10

15

20

25

30

; 45

о

4594044

Пример 167. Применяя методику примера 157, на основе метилового эфира 4-(6-амино-5-броминдол-1-илметил) бензойной кислоты (ЖЖ) и цик- лопентилуксусной кислоты получают с выходом 60% метиловый эфир 4-(5 бром- 6-циклопентилацетамидоиндол-1-илме- тил)-3-метоксибензойной кислоты в виде снежно-белого вещества.

Частичный ЯМР: 1,6 (нм, 8Н,(СН7),); 3,8 (с, ЗН, ОСН3); 3,9 (с, ЗН, ОСН3); 5,3 (с, 2Н, NCH,); 6,4(дд, 1Н, Н3- индола); 7,1 (д, 1Н, Н -индола); 7,7 (ш, IH, NH); 7,8 (с, 1Н, Н 1-индола) ; 8,5 (шс, IH, Н7-индола).

Исходный броминдол ЖЖ получают следующим способом.

а)Раствор 1,21 г 5-бром-6-нитро- индолина и 1,35 г хлоранила в 30 мл ксилола кипятят 4,5 ч. Полученную темную смесь фильтруют, фильтрат дважды промывают 10%-ным (об/об) растворов гидроокиси натрия, затем водой и рассолом, сушат (MgSO,) и испаряют. Остаток очищают вытеснительной хроматографией на колонке (6 у 18 см), заполненной силикагелем, используя для вымывания 20% (об/об) гексана в хлористом метилене, с получением 0,68 г (57%) 5- бром-6-нитроиндола в виде желтого вещества.

ЯМР: 6,6 (шм, 1Н, нЪ; 7,5 (дд, 1Н, Н ); 7,9 (с, IH, H); 8,1 (дд,

IH, н7); 8,6 (ш, ш, NH).

б)По методике, описанной в части а примера 1, З-бром-6-нитроиндол вводят в реакцию с метиловым эфиром 4- бром-метил-3-метоксибензойной кислоты с получением с выходом 65% метилового эфира 4-(5-бром-6-нитроиндол-1 - илметил)-3-метоксибензойной кислоты (33) в виде ярко-желтого вещества.

Частичный ЯМР: 3,89 (с, ЗН, ОСН3); 3,94 (с, ЗН, ОСН3); 5,35 (с, 2Н, NCV,); 6,53 (дд, 1Н, н -индола); 7,38 (д, 1Н, Н7-индола); 7,89 (с, Ш, Н4-индола); 8,03 (шс, IH, H -индола) .

в)Раствор 0,66 г соединения 33 в 100 мл 10%-ной (об./об) уксусной кислоты в этнлацетате-гидрируют в присутствии 0,1 г 5% (мае./мае.) платины на угле под давлением водорода 2,76 бар (40 фунтов на кв.дюйм) в течение 4 ч. Катализатор отфильтровывают через датановую землю, а фильтрат последовательно промывают 10 М раствором гидроокиси натрия,

35

40

55

водой и рассолом, сушат (MgSO) и испаряют с получением 0,61 г метилового эфира 4-(6-лмино-5-броминдол-1- илметил )-3-метоксибензойной кислоты (ЖЖ) в виде масла.

Частичный ЯМР: 6,37 (дд, 1Н, Нл- индола); 6,59 (с, IH, Н7-индола); 6,93 (д, 1Н, Н -индола); 7,69 (с, Н, К4-индола).

П р и м е р 168. Применяя методику примера 165, но используя 5-N-(2- метйлпропил) карбамоилиндол, с выходом 4% получают метиловый эфир N-(2-метилпропил)-карбамоилиндол-1 - илметил)-3-метоксибензойной кислоты в виде белого вещества.

ЯМР: 1 (д,бН, (СН3)7СН); 3,31 (т, 2Н, СНСНг); 3,88 (с, ЗН, OCF3); 3,94 (с, ЗН, ОСНЛ); 5,36 (с, 2Н, ШЦ); 5,14 (шс, Ш, NH).

Исходный карбамоилиндол получают по способу, приведенному для получения исходного индола в примере 165, используя изобутиламин вместо пен- тиламина, выход 78 в виде белой пены.

ЯМР: 0,95 (с, ЗН, СН3СН); 1,03 (с, ЗН, СН-СН); 3,32 (т, 2Н, СНСН г); 6,23 (шс, IH, NH); 6,57 (м, 1Н, Нэ- индола); 8,07 (шс, 1Н, Н -индола); 8,73 (шс, IH, NH).

П р и м е р 169. Применяя методик примера 165, но используя 6-М-(цик- лопентилметил)карбамоилиндол (ИИ), с выходом 37% получают метиловый эфи 3-метокси-4- 6-N-(циклопентил)карбамоилиндол- 1-илметил)бензойной кислоты в виде снежно-белого вещества.

ЯМР: 1,41-1,79 (м, 8Н, (СК,)4); 3,39 (т, 2Н, СНгШ); 3,88 (с, ЗН, ОСН3); 3,92 (с, ЗН, ОСН 3) 5 4,24 (с, 2Н, МСНг); 6,17 (т, IH, CH7NH); 6,62 (д, 1Н, НЭ-индола); 6,72 (д,7Ш, M-CHjO-C Hj); 7,91 (с, IH, H -индола) .

I

Исходный индол ИИ получают следующим способом.

а) Раствор 4,46 г метилового эфира 4-метил-З-нитробензойной кислоты в 23 мл ДМФА обрабатывают 8,18 г ди- метилацеталя диметилформамида и затем нагревают 2 ч при 130°С. После испарения ДМФА остаток промывают эфиром с получением 5,58 г (98%) метилового эфира 4,2 (Е)-К,И-диметил- аминовинил-3-нитробензойной кислоты (КК) в виде красного порошка.

0

5

0

5

0

5

0

5

0

ЯМР: 2,98 (с, 6Н, N(CH,),); 5,9 (д, 1Н, СН); 7,14 (д, IH, CH-CHN); 7,45 (д, 1Н, Н3-фенила); 7,9 (дд, 1Н, н -фенила); 8,47 (д, 1Н, Н7-фе- нила).

б)Раствор 5,58 г КК гидрируют

в 100 мл ТГФ под давлением водорода 3,45 бар (50 фунтов на кв. дюйм) в присутствии 10% (мае./мае.) палладия на угле в течение 35 мин. Затем катализатор удаляют фильтрованием через диатомовую землю, а фильтрат испаряют. Остаток растворяют в этил- ацетате и полученный раствор последовательно промывают 10%-ной (об./об.) соляной кислотой, водой и рассолом, сушат (MgS04) и испаряют с получением 3,32 г (85%) метилового эфира индол-6-карбоновой кислоты в виде белого вещества.

ЯМР: 3,92 (с, ЗН, ОСН3); 6,57 (м, 1Н, Н3-индола); 7,32 т, 1Н, Н -индола); 7,1 (д, 1Н, Нч-индола); 7,87 (дд, 1Н, Н -индола); 6,16 (шс, 1Н, Н7-индола).

в)Раствор 3,32 г метилового эфира индол-6-карбоновой кислоты в

48 мл ТГФ и 48 мл метанола перемешивают 2 ч при 50°С с раствором 4,78 г моногидрата гидроокиси лития в 19 мл воды. Растворитель испаряют, остаток растворяют в воде. Полученный щелочной раствор медленно подкисляют (НС1), образующийся осадок собирают с получением 2,8 г (92%) индол-6-карбоновой кислоты в виде коричневого порошка.

ЯМР: 6,51 (м, 1Н, Н3-индола); 8,04 (м, 1Н, Н7-индола); 11,43 (шс, Ш, NH); 12,42 (шс, 1Н, ОН). I

г)По методике, описанной для получения индола ЖЖ в примере 165, индол 6-карбоновую кислоту вводят в реакцию с 1-циклопентилметиламином

и с выходом 42% получают 6-И-(цикло- пентил) карбамоилиндол (ИИ) в виде бледно-розового порошка.

ЯМР: 3,19 (д, 2Н, CH7NH); 6,46 (д, 1Н, Н -индола); 7,91 (д, 1Н, Н7- индола); 8,29 (т, 1Н, ).

Пример 170. Применяя методику примера 92, но используя в качестве алкилирующего средства метиловый эфир.7-(бромметил)бензо(Ь)фуран-4- карбоновой кислоты (ММ) с выходом 23% получают метиловый эфир 7-Г6-(2-этнл- гексанамидо) индол-1-илметил бензо ,

47

(Ь)фуран-4-карбоново и кислоты, т.пл. 164-167°С.

Частичный ЯМР (250 МГц, с -ДМСО); 0,84 (2т, 6Н ); 1-1,6 (м, 8Н); 2,25 (м, IH, СНСО); 3,89 (с, ЗН, ОСН3); 5,75 (с, 2Н, NCH,)..

Исходный продукт ММ получают следующим образом.

а)Смесь 3,46 г карбоната калия, 3,32 г метилового эфира 3-гидрокси- 4-метипбензойной кислоты и 2,16 мл бромистого аллила в 80 мл ацетона кипятят 6 ч. Охлажденную смесь фильтруют, фильтрат промывают ацетоном, промывные растворы объединяют с фильтратом и испаряют с получением 3,85 г (93%) метилового эфира 3-ал- лилокси-4-метилбензойной кислоты в виде прозрачного масла.

Частичный ЯМР: 2,3 (с, ЗН, С-СН3) 3,9 (с, ЗН, ОСН3); 4,6 (м, 2Н, О.СН

б)1,2 г 3-аллилоксипроизводного со стадии а нагревают в атмосфере азота 5 ч при 200°С, охлаждают и очищают вытеснительной хроматографией на колонке диаметром 5 см, заполненной силикагелем, используя для вымывания смесь гексана с этилацета- том (92: 8 об./об.) с получением 0,79 г (66%) метилового эфира 2-ал- лил-З-гидрокси-4-метилбенэойной кислоты в виде белого вещества с

т.пл. 53-56°С, имеющего удовлетворительный ЯМР-спектр.

в)Смесь озона с кислородом про- булькивают через раствор 0,78 г 2- аллилпроизводного со стадии б в

25 мл метанола при -78°С в течение 10 мин. Из реакционной смеси вымыва- ют озон пропусканием в течение 2 мин через раствор азота, после чего прибавляют 1,5 мл диметилсульфида и температуру повышают до комнатной. Через 3 ч растворитель испаряют, остаточное масло очищают вытеснительной хроматографией на колонке диаметром 4 см, заполненной силикагелем, используя для вымывания смесь

ВгСН

получают сложные эфиры формулы X

JQ|20

; ).

25 я - 30

35

40 45ь

48

этилацетата с гексаном (40:60 об.об) с получением 0,33 г (42%) метилового эфира 2-гидрокси-7-метил-2,3-дигид- робенз(Ь)-фуран-4-карбоновой кислоты в виде белого вещества с т.пл. 112- 115 С, имеющего удовлетворительный ЯМР-спектр.

г)0,5 г бенз(Ь)фурана, полученного на стадии в, растворяют в 10 мл толуола и к полученному раствору добавляют 3 мг п-толуолсульфокислоты, после чего смесь кипятят 6 ч. Охлажденную смесь разбавляют эфиром июю- следовательно промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой

и рассолом, сушат, растворитель испаряют с получением 0,43 г (94%) метилового эфира 7-метилбенз(Ь) фуран-4- карбоновой кислоты в виде бесцветного масла.°

ЯМР: 2,58 (с, ЗН, ССН 0; 3,96 (с, ЗН, ОСН3),; 7,1 (д, ,7 Гц, 1Н, НЕ); 7,35 (д, ,1 Гц); 7,9 (д, Л- 7,7 Гц, 1Н, НО.

д)Смесь 0,42 г сложного эфира, полученного на стадии г, 0,409 г N- бромсукцинимида и 5 мг перекиси бен- зоила в 20 мл четыреххлористого углерода кипятят при перемешивании

3 ч при инфракрасном облучении. Охлажденную смесь концентрируют в вакууме, остаток очищают вытеснительной хроматографией на колонке диаметром 4 см, заполненной силикагелем, используя для вымывания смесь эфира с гексаном (2,5:97,5 об./об.),с получением метилового эфира 7-(бромме- тил)бенз(Ь)фуран-4-карбоновой кислоты (ММ) в виде твердого вещества, перекристаллизацией которого из гексана при -20°С получают 0,27 г (47%) бледно-желтого вещества с т.пл. 73-80°С, имеющего удовлетворительный ЯМР-спектр.

П р и м е р ы 171-176. Применяя методику примера 92, на основе соответствующих бромметилпроизводных формулы XIII (R,-CH.)

(XIII)

G -СОгСНг

(R , - СН 5) , приведенные в табл.22,

.

Частичный ЯМР: 5,2 (с, 2Н, CH2N); 3,85 (с, 3,78 (с, ЗН, ОСН3); 2 (м, 1Н, СН-СО). Микроанализ.

Найдено, %: С 67,85; Н 6,94; N 5,62 С,5Н 2эС1Н,,Оз Вычислено, %: С 68,09; Н 6,63; N 6,35

Используемые исходные соединения формулы XIII (R , - СНЛ) получают способом, аналогичным способу, описанному в частях виг примера 1.

Для примера 171. Метиловый эфир З-бромметил-2-метоксибензойной кислоты, выход 72%, масло.

ЯМР: 3,9 (с, ЗН, ОСН3); 4 (с, ЗН ОСН3); 4,6 (с, 2Н, СН,Вг); 7,07-7,8 (м, ЗН).

Получают бромированием метилового эфира 2-метокси-З-метилбенэойной кислоты, который получают в виде масла с выходом 87%, этерификацией соответствующей кислоты.

Для примера 172. Метиловый эфир 5-бромметил-2-метоксибензойной кислоты, выход 47%, белое вещество с т.пл. 78-79°С.

Получают бромированием метилового эфира 2-метокси-5-метилбензойной кислоты, который получают в виде масла этерификацией соответствующей кислоты.

Для примера 173. Метиловый эфир 4-бромметил-2-метоксибензойной кислты получают в виде масла бромированием метилового эфира 2-метокси-4- метилбензойной кислоты, который получают в виде масла этерификацией соответствующей кислоты.

0

5

0

5

0

5

I

Для примера 174. Метиловый эфир 4-бромметил-З-хлорбензойной кислоты получают в виде масла бромированием метилового эфира З-хлор-4-метилбен- зой ной кислоты.

Для примера 175. Метиловый эфир 4-бромметил-З,5-диметоксибензойной кислоты получают бромированием N- бромсукцинимидом по методике, аналогичной методике, описанной в части д примера 170, метилового эфира 3,5-диметокси-5-метилбензойной кислоты. Выход 85%, т.пл. П7-118°С (перекристаллизован из смеси эйир- петролейный эфир, т.кип, 40-60°С). Метиловый эфир 3,5-диметокси-4-ме- тилбензойной кислоты получают кипячением 16 ч в ацетоне 3,6-дигидрокси- 4-метилбензойной кислоты с диметил- сульфатом, выход 71%, т.пл. 98-99°С.

Для примера 176. Метиловый эфир 4-бромметил-З-метилбензойной кислоты получают следующим образом.

1,36 г трифенилфосфина добавляют порциями в течение 35 мин при 0°С, к раствору 722 мг метилового эфира 4-гидроксиметил-З-метилбенэойной кислоты и 1,72 г четырехбромистого углерода в 10 мл хлористого метилена. Через 40 мин дополнительно добавляют к перемешиваемой смеси 118 мг трифе

нилфосфина. Спустя еще 30 мин реакционную смесь абсорбируют силикагелем, и растворитель испаряют. Остаток наносят HI верхнюю часть колонки, заполненной силикагелем, после чего ведут хроматографирование, используя для вымывания смесь гексана с хлористым метиленом (60:40 об/об). Получа ют 0,914 г (94%) метилового эфира 4- бромметил-3-метилбензойной кислоты в виде масла.

Частичный ЯМР: 2,45 (с, ЗН, СН3); 3,9 (с, ЗН, ОСН3); 4,5 (с, 2Н,СН5Вг)

Примеры 177, 178. Применяя методику примера 23, получают следующие сложные эфиры формулы I.

Этиловый эфир (2-этилгексанами до) индол-1-ил 4(Е)-гексеновой кислоты- получают в реакции этилового эфира 6-бром-4-(Е)-гексеновой кислоты с 6-(2-этилгексанамидо)индолом, выход 40%, белое вещество с т.пл. 65-66 С после очистки вытеснительной хроматографией на силикагеле с применением для вымывания смеси этилацетата с тол уолом (1:20 об./об.) (пример 177).

Метиловый эфир (2-цикло- пентилацетамидо)-индол-1-ил этил - бензойной кислоты получают в виде бе- лого вещества с выходом 30% в реакции метилового эфира 4-(1-брометил)бензойной кислоты с 6-(2-этилгексанами- до) индолом (пример 178).

Частичный ЯКР: (d С-ДМСО) ; 1,88 (д, ЗН, СН); 3,81 (с, ЗН, ОСН5); 5,75 (к, Ш, СН).

Метиловый эфир 4-(1-брометил) бензойной кислоты получают следующим способом.

а) 2М раствор соляной кислоты в метаноле добавляют порциями к перемешиваемой суспензии 3,6 г метилового эфира 4-ацетилбензойной кислоты, получают в виде твердого вещества с т.пл. 90-92°С обычной этерификацией

RfCONH N

Ju

179Пиклогексил- 252-253 метил

1801-Циклогек- 277-278 гилпропил

5

0

0

5

5

0

5

соответствующей кислоты и 1,4 г ци- аноборгидрида натрия в метаноле в присутствии единичного кристалла метилоранжа (индикатор) для получения красной окраски. Через 4 ч дополнительно добавляют 173 мг цианобор- гидрида натрия и красную окраску восстанавливают добавлением 2М метаноль- ного раствора соляной кислоты. Через 1 ч после окончательного добавления реактивов растворитель испаряют, остаток растворяют в воде и полученный раствор экстрагируют эфиром. Экстракты высушивают (MgS04) и испаряют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя для вымывания смесь эфира с хлороформом (3:97 об./об.), с получением 2,9 г (80%) метилового эфира 4-(1-гидрок- сиэтил) бензойной кислоты.

Частичный ЯМР: 1,5 (д, ЗН, СН э) J 3,91 (с, ЗН, OCH); 4,94 (к, 1Н, СНОН).

б) Раствор 1,47 метилового эфира 4-(1-гидроксиэтил) бензойной кислоты и 3,61 г четырехбромистого углерода в 25 мл хлористого метилена обрабатывают 2,7 г трифенилфосфина. Через 1 ч растворитель испаряют, а остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя для вымывания смесь хлористого метилена с гекса- ном, с получением 1,52 г (67%) метилового эфира 4-(1-брометил) бензойной кислоты в виде масла.

Частичный ЯМР: 2,04 (д, ЗН, СН3); 3,91 (с, ЗН, ОСНЭ); 5,1 (к, 1Н, СНВг).

Примеры 179-208. Применением способа гидролиза, аналогичного способу, описанному в примере 34, гидролизом соответствующих метиловых эфиров могут быть получены карбоно- вые кислоты, приведенные в табл.23, формулы

N

СН30

Ju

,(V)

С07Н

Табл

67 66

181 182

1-Фенилпро- 230-231

я

17 30 12 54 98

пил

1-Фенилпро- 230-231

пил

1831-Метил-1- 209-210 фенилэтил

1841-Фенилцик- 145-147 лопентил

185альфа-Мет- 193-195 оксибензил

186альфа-Цикло- 236-237(разл.) 39 пентилбензил

1871-Циклопен- 268-69 63 тилбутил

Из R (-) - 2-фенилмасляной кислоты. Из S ( + ) - 2-фенилмасляной кислоты.

Аналогично гидролизом соответст- боковые кислоты, привзденные в вующих метиловых эфиров получают кар- табл. 24, формулы (R - Н)

ReXCO-m V

(XI)

Выделен в виде частичного гидрата. Аналогично гидролизом соответст- карбоновые кислоты, приведенные в вующих метиловых эфиров получают табл. 25, формулы (R , - Н)

П С/1НЭ СН-СО-Ш С1Н5

N 2Rd ffi

(х)

17 30 12 54 98

СН30 С02Н

N 2Rd ffi

(х)

Gg-CO Rj

Аналогично гидролизом соответст- вующих метиловых эфиров получают карбоновые кислоты формулы I (в примере 238 используют этиловый эфир).

Пример 202. (2-Циклопе тилацетамидо) индолин-1-илметил -3- метоксибензойная кислота, выход 14% т.пл. 212-213°С.

П р и м е р 203. 4-15-(И-Изобу- тил) карбамоилиндол-1-илметил -3- метоксибензойная кислота, выход 32% т.,пл. 157-158°С (полугидрат).

Пример 204. (М-Цикло- пентилметил)карб амоилиндол-1-илметил -3-метоксибензойная кислота, выход 50%, т.пл. 245-246°С.

Пример 205. 4-С5-(Ы-Пентил) карбамоилиндол-1-илметил -3-метокси бензойная кислота, выход 86%, т.пл. 142-1 43°С.

Пример 206. (2-Циклопентилацетамидо )-индол-1-ил этил) бензойная кислота, выход 56%, т.пл. 216-217,5°С.

Пример 207. (2-Этил- гексанамидо) индол-1-илметил бенз(Ь фуран-4-карбоновая кислота, выход 60%, т.пл. 249-251°С.

Пример 208. 6-16-(2-Этилгексанамидо) индол-1-ил -4 (Е)-гексенов

кислота, выход 89%, т.пл..I13-114°С

Пример 209. Смесь 306 мг 4- 6-(циклопентилоксикарбонил) аминои дазол-1-илметил -метоксибензойной к

слоты в 4 мл метанола и 6 мл хлористо-со дующем стандартном опыте.

го метилена обрабатывают 0,75 мл 1М раствора гидроокиси натрия. Через 15 мин растворитель испаряют, а остаток перекристаллизовывают из смеси

Полосы трлхеальных ткан разделены на группы по вос дой, четыре использовались троля времени (растворител

эфир- хлористый метилен-метанол с полу- ее гие четыре - для каждого проверяемо- чением натриевой соли (циклопен-ч

тилоксикарбоншОаминоиндазолН-илм е- тил 1-3-метоксибензойной кислоты, выход 78%, т.пл. 7 (разл.).

го соединения). Все полосы подвергли воздействию 840 ч М leukotriene Е. (LTE4) через 50 мин равновесия, после чего зарегистрировали реакцию.

Таблица 25

5

0

Найдено, %: С 59,8; Н 5,06; N 9,2.

С ,7Н27Ы303Ыа 0,5Н70

Вычислено, %: С 59,99; Н 5,26; 0 N 9,54.

Пример210. Применением методики, аналогичной методике, приведенной в примере 157, в р еакции метилового эфира 4(6-аминоиндазол-1-илме- тил)-3-метоксибензойной кислоты и 2- циклопентилуксусной кислоты получают метиловый эфир (2-циклопентил- ацетамидо)индазол-1-илметил -3-мет- оксибензойной кислоты. Выход 79%, т.пл. 195-197,5°С.

Найдено, %: С 68,07; Н 6,37; N 9,57.

С„Н71Ы304

Вычислено, %: С 68,39; Н 6,46; N 9,96.

Пример 21L. Применением методики, аналогичной методике, приведенной в примере 34, получают (2-циклопентилацетамидо)индазол-1- илметил -3-метоксибензойную кислоту, выход 99%, т.пл. 254-256°С.

Найдено, %: С 67,41; Н 6,37;

5

0

Вычислено,

N 10,28С7ЪН „Ы304

%: С 67,79; Н 6,18;

Данные биологического опыта. Биологическая активность соединений формулы I была показана в слеПолосы трлхеальных тканей были разделены на группы по восемь в каждой, четыре использовались для контроля времени (растворителя, а другие четыре - для каждого проверяемо- ч

го соединения). Все полосы подвергли воздействию 840 ч М leukotriene Е. (LTE4) через 50 мин равновесия, после чего зарегистрировали реакцию.

Эта концентрация 1ЛТ, им шиает сжати равное 70-80%, максимального эффек- та в этой ткани. LTE4 вымывали в течение 40-45 мин и чатем процедуру дважды повторяли для получения уверенности, что LTE4 дало реакцию воспроизведения .

После установления воспроизведения ткани в четыре ванны добавили проверяемые соединения с последующей 40-45 мин промывкой. Через 10 мин инкубационного периода с опытным соединением или растворителем добавили 8«Ю ЭМ LTE4 и записали реакцию Были подсчитаны процент торможения опытным соединением или процентное . изменение в регулировании растворителя для каждой ткани, согласно следующего уравнения:

Процент торможения 100 умноженное на (мг увеличение натяжения предыдущей реакции минус мг увеличение натяжения при воздействии соединения деленное на мг увеличение натяжения предыдущей реакции.

Среднее процентное изменение для регулирования растворителя и опытного соединения было подсчитано и оценено для значительных разниц с помо

13 38 77

65 39 24

5

0

5

0

щью Students t-опытя для непарных данных. Ткани, подверженные воздействию опытного соединения, были вновь проверены на восприимчивость к LTE4 с последующим 25 мин промыванием. Если восприимчивость ткани равна восприимчивости до воздействия опытным соединением, то проводили дополнительные опыты. Если промывание не восстанавливало восприим ф- вость, то ткани выбрасывали. При всех определениях присутствовал ингибитор циклооксигеназа, индометацин при 5/1 О4 М.

В Целом, соединения формулы I показывают большую активность по сравнению с LTE4 в при менее.

Данные испь1 аний представлены в табл. 26.

Сравнение активности проводилось с известным .нтагонистом лейкотриена соединением фиэона FPL 55712. Соединения I не юкаэали явного токсического дейсттия в дозах, превышающих в несколько раз требуемые дозы для проявления антагонистического действия.

Т я б л и ц а 26

вышеуказанном опыте концентрации около 5 «10 f M или

111

1 12 1 13 1 14 1 15 116 117 1 18 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129

формула изобретения

Способ получения гетероциклических 50 кислот общей формулы

i - соон

где X - группа СР.,-, -CHR,- или

лерода,

заны, образуют бензольное

или циклогексановое кольцо,

незамещенное или замещенное

С ,-С -алкилом 5

группа -CONH-, -NHCO-,

-OCONH-, -NHCONH- или

-NHCSNH- в положении 4, 5

или 6 гетероциклического

кольца;

группа g,Qg,;

метилен или этилиден;

Ы1543940

1,4- или 1,3-фенилен, незамещенный или замещенный Ст-С4-алкоксилом, С1-С4 ал- килом или галогеном или ди- С.,-С4-алкоксифенилен, 2,5- фурандиил или 4,7-бензо(Ь) фурандиил;

g7

ли Z

R-, R, винилен или связь с Q; гексаметилен или 3-пентен- 1,5-диил;

водород, С,-С,-алкил или галоген, причем когда R отличен от водорода, то группа Р5у находится в положении 6,

Сj-Cj-циклоалкил, тетрагид- рофурил, С7-С4-алкенил, С}-Сь-алкинил, перфтор C1-Ct- алкил, дифенилметил или С,-С -алкил, незамещенный или замещенный С3 Сс-цикло- алкилом, тиенилом, фенилом, незамещенным или замещенным трифторметилом, галогеном или С,-С4-алкилом, или RjY- фенилуреидо, незамещенный или замещенный трифторметилом в фенильном радикале,или

62

2- (С, -С -циклоалкил)-2-фе- нилацетамидо, 2-(С,-С,-алк- окси)-2-фенилацетамидо или I-фенил-циклопентиламидо их солей, о тличающий- тем, что эфир общей формулы

2 Bt

5

0

5

имеют указанные

где X,Y,Z,R,,R7,R3 значения, Р5 - С,-С,-алкил,

подвергают в-заимодействию с гйдрок- сидом щелочного .металла в водно-спиртовой среде и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли. Приоритет по признакам:

21.03.85R, - галоген, Сг-С4-ал- каноил.