(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРИДИНА Целевой продукт выделяют или переВодятг в аддитивную сель взаимодействием с неорганической или органической кислотой. В качестве акцептора кислоты наиболее пригодными являются третичные органические основания, на.лример, триэтиламин, пиридин,симм. коллидин и прежде всего этилдииэопропиламин, или неорганические основные вещества например, карбонат натрия или калия, и в качестве растворителя пригодными являются, например, низшие алканолы, например, метанол, этанол, изопропанолили бутанал, эфирообразные соединения например, диоксан, тетрагидрофуран или 2-метокси- этанол,- низшие алифатические кетоны, например, метилэтилкетои, и Н--заме11и: 11.чые амиды кислоты, например, диметилформамид или триамид N,N,N,N,N,N, -гексаметилфосфорной кислоты, В пределах указанного диапазона температур от ко «1натной до необходимые взаимодействия со сложными эфирами первичных оксисоединений проводят в большинстве случаев у нижнего предела температур, в то вре мя, как взаимодействие со сложными эфирами непервичных оксисоединений следует осуществлять при повышенных температурах и соответственно в ряде случаев в закрытых реакционных со судах с применением особенно эффективного акцептора кислоты, например, этилдиизопропиламина. Пример 1, 10,0 г 4-(2-бензо фуранил)-пиперидина и 6,0 г 3-бром пропина растворяют в 200 мл метанола и после прибавления 50 г карбоната калия перемешивают 30 час при комнатной: температуре. Реакционную смес отсасывают на нутче,.остаток на Путч промывают 500 мл хлороформа, объединенные фильтраты упаривают в вакууме Остаток растворяют в небольшом количестве метиленхлорида и хроматографи руют на 30.0 г окиси алюминия (активность 11, нейтральная). Первые фракции, элюированные метиленхлоридом, содержат 1-(2-пропинил)-4-(2-бенэофуранил)-пиперидин, Основание перекрис таллизовывают из гексана, т.пл. 75П°С, Приготовленный при помощи раствора хлористого водорода в этилацета те гидрохлорид перекристаллизовывают из этилацетата, т.пл. 203-205 С. Аналогично получают взаимодействием 10,0 г 4-(2-бензофуранил)-пиперидина с.7,8 г этилйодида 1-этил-4-{ -бёнзофуранил)-пиперидин и его гидро хлорид, т.пл. -(из этилсщетата) Взаимодействием 6,8 г циклопропилм тилбромида получают. 1-(цикло11ропилметил)-4-(2-бёнзофуранил)-пиперидин, т.пл. .(из гексана) и его гидрохлорид с т.пл. 223-225 (из этилаце тата) . Из 8,6 г бензилбромида получают 1-бензил 4-(2-бензофуранил)-пиперидин, т.пл.77-79°С (из гексана) и его гидрохлорид с т.пл, 217-218° (из этилацетата). 13,1 г 3,4,5-триметоксибензилбромида палучают 1-( 3, 4 ,5-триметоксибензил)-4-(2-бензофуранил) -пиперидин и его гидрохлорид ст.пл. (из этилацетата). Применяемый в качестве исходного вещества 4-(2-Оензофуранил)-пиридин можно получить следующим образом:а)146,4 г салицилового альдегида, 196,8 г 4-(хлорметил)-пиридингидрохлорида, 750 г карбоната калия и 2 г йодида калия нагревают в 3 л диметилформамида с переме111иванием в течение 15 час до ВО-90°С. Отфильтровывают на нутч-фильтре, промывают 1 л хлороформа. Объединенные фильтраты угТаривают в вакууме и растворяют в 1 л хлороформа. Органическую фазу промывают 1 л 2 н. гидроокиси i.атрия и потом 1 л воды, сушат сульфатом натрия, отсасывают на нутч-фильтре и упаривают. Сырой о-(4-пиридил)-метокси -бен3альдегид перерабатывают дальше без очистки, б)290 г о-(4-пиридил)-метокси -бензальдегида нагревают 30 мин при в атмосфере азота,охлаждают, растворяют остаток в небольшом количестве метиленхлорида и хроматографируют на 3 кг окиси алюминия (активность 11,нейтральная). Первая фрак- ция, элюированная 4 л метиленхлорида, 4-(2-бензофуранил)-пиридин, после перекристаллизации из этанола т.пл. 132-133°С. в)81,0 г 4-(2-бензофуранил)-пиридина растворяют в 1,5 л этанола и гидрируют в присутствии 10,Ог палладинированного угля (5%-ного) при температуре между 70 и и исходном давлении 80 бар. После 15 час поглощено 25,8 л водорода. Гидрирование прекращают, катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Остато с подвергают фракционной перегонке в высоком вакууме. Фракция, перегоняющаяся при 122-1ЗЭ С/О,10 торр, представляет собой 4-(2-беизофурил)-пиперидин, изготовленный из него гидрохлорид после перекристаллизации из ацетона имеет т.пл. 228-230°С, Пример 2. 5,8 г 4-(2-бензофуранил) -пиперидина 27 мл N,N -диизопропилэтилаг4ина и 27 г изопропилбромида кипятят в 100 мл изопропанола 15 час с обратным холодильником. Раствор упаривают в вакууме, остаток растворяют в 500 МП хлороформа и органическую фазу промывают сперва 500 мл 1 н. раствора гидроокиси натрия и потом 500 мл воды, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Изготовленыслй из сырого основания при помощи раствора хлористого водорода в этилацетате 1-изопропил-4-(2-бензофуранил)-пиперидин-гидрохлорид плавится после перекристаллизации из этилацетата при ISG-ISS C. Пример 3. 10,0г 4(5,6-диметил-2-бензофуранил)-пиперидина и 6,2 г метилйодида растворшот в 200 ълп метанола и после прибавления 50 г карбоната калия перемешивают .30 час при комнатной температуре. Затем реакционную смесь отсасывают на нутч-фильтре, проглывают 500 мл хл роформа и объединенные фильтраты упг ривают в вакууме. Остаток растворяют в небольшом количест е хлористого ме тилена и хроматографируют на 500 г окиси сшюминия (активность 11, нейтральная). Первые фракции, злюированные общим количеством в 1 л хлористо го метилена, содержат 1-метил-4-(5,6 -диметил-2-бензофуранИл-пиперидин.По ле перекристаллизации из циклогексан т.пл. 122-124 с. Изготовленный из не с помощью хлористого водорода в этил ацетате гидрохлорид перекристаллизовывают из этилацетата, т.пл. 205 С, Диалогично из 10,0 г 4-(5,7-диметил-2-бензофуранил)-пиперидина получают 1-метил-4-5,7-диметил-2-бензофура нил)-пиперидин и его гидрохлорид, т.пл. 210-212°С и из 10,5 г 4(5,6-триметилен-2-бензофуранил)-пипериди на получают 1-метил-4-(5,б-триметилен-2-бензофуранил)-пиперидин и его гидрох.гюрид с т.пл. 254°С. Исходные вещества получают следую щим образом. 58,5 г 4,5-диметилсалицилового ал дегида, 54,0 г 4-(хлорметил)-пиридин -гидрохлорид, 240 г карбоната калия и 2,0 г йодида калиянагревают в 500 МП диметилформамида с перемешива нием в течение 20 час до 150-170 .С. После этого отсасывают реакционную смесь на нутч-фильтре, промывают дополнительно 1 л хлороформа. Объединенные фильтраты упаривают в вакууме, осадок растворяют в 150 мл метиленхлорида и хроматографируют на 2000 г окиси (активность 11 нейтральная). После элюирования 2,8 л метиленхлоридаполучают 4-(5, -диметил-2-(бензофуранил)-пиридин, после перекристаллизсщии из гексана, т.пл.1б8-170°С. Изготовленный из него гидрохлорид после перекристалли зации из этилацетата имеет т.пл.278ZBO C. йналогично получают из 58,5 г 3,5-диметш1салицилового альдегида по лучают 4-(5,7-диметил-2-бёнзофуранил -пиридин, т.пл.107-109 с, т.пл. гидр хлорида 285С и из 62,8 г 4,5-(триме тилен)-салицилового альдегида (6-ок си 5-инданкарбоксиальдегида псшучают ,б-(триметилен)2-6ензофуранил -тгридин, т.пл.9О-92 С, Аналогично получают: из 21,3 г 4-(5, б-диметил-2-бензофуранил)-пиридина 4-(5,6-димeтил-2-бeнзoфypaнил ) -пиперидин и егогидрохлорид с т.пл. 230-233°С (метанол/этилацетат в качестве гидрата), исходя из 21,3 г 4-(5,7-диметил-2-бензоФуранил)-пиридина 4-(5,7-дймeтил-2-бeнзoфypaнил) -пиперидин и его гидроклорид с Т.П.П.216 и исходя из 22,5 г 4-(5,б-триметилен-2-бензофуранил)-пиридина 4(5,б-триметилен-2-бензофуранил)-пип ридин и его гидрохлорид с т.пл.229230 С, Пример 4. Аналогично примеру 3 получают: применяя 9,4 г 4-(5-метил-2-бензофуранил)-пиперидина 1 -метил-4-(5-метил-2-бензофуранил)-пиперидин, т.пл.88-90°С (из гексана) и его гидрохлорид с т.ш1.180-189°С, применяя 9,4 г 4-(6 метил-2-бензофуранил)-пиперидина 1-меткл-4-(6-метил-2-бензофуранил)-пиперидин и его гидрохлорид, т.пл. 2 2 2° С. Исходные продукты могут быть получены следующим образом. а) 173,8 г 5-метилсалицилальдегида, 210 г 4-(хлорметил)-пиридин-гидрохлорида,, 620 г карбоната калия и (7 г йодида ка.пия нагревают в 1000 мл .ди-метилформамида при перемешивании в течение 20 час до 80-90°С. Затем раствор отсасывают на Нутч-фильтре и упаривают в вакууме с 500 мл димeтилфopмa л дa, остаток растворяют в 1 л хлороформа. Органическую фазу промывают 1 л 1 и.раствора едкого натра и потом 1 л воды, сушат сульфатом натрия, отсасывают на нутч-фильтре и упаривают. Оставшийся маапообразный продукт состоит из 2- (4-пиридил) -метокси -5-метил-бензальдегида и 4-(5-метил-2-бензофуранил)-пиридина, его перегоняют в высоком вакууме, перегоняют при 170-190 с и 0,1 торр, фракцию для дальнейшей очистки растворяют в небольшом количестве метиленхлорида и хроматографируют на 3 кг окиси алюминия (активность 11, нейтральная). Первая фракция, элюированная 4 л метиленхлорида , представляет собой 4-(5-метил-2-бензофуранил)-пиридин. Соединение перекристаллизуют из пентана,т . пл . 1б.р-1бЛ , Аналогично -лз 173,8 г 4-метил-салицилальдегида получают 4-(6-метил-2-бензофуранил)-пиридин. б) 20 г 4-(5-метил-2-бензофуранил)-пиридина растворяют в 350 мл этанола и гидрируют в присутствии одного эквивалента хлористого водорода и 4 г палладинированного угля (5%-ного) при температуре от 70°до 80°С и при исходном давлении 80 бар. Через 15 час поглощено теоретическое количество водорода,Гидрирование прекращают, катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 500 мл 10%-ного водного раст.6 ;вора eтaнcyльфoнoвoй кислоты, кислы раствор экстрагируют эфирог/. Водный раствор доводят до рН 12 прибавление 30%-ного раствора едкого натра и экстрагируют при помощи 1 л хлороформа Хлороформенный раствор сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток подвергают фракционированной перегонке в высоком вакууме. Перегоняющаяся при 120-125С/0,1 торр фрак ция представляет собой 4-(5-метил-2-бензофуранил)-пиперидин, который после перекристсшлиэации из пентана имеет т.пл. 51-53°С,. Изготовленный хлорид имеет т ,Ш1 .158-16l C . Аналогично получают, приме 5яя 20 4-(6-метил-2-бензофуранил)-пиридина 4-(б-метил-2-бензофуранил)-пиперидин и его гидрохлорид т . гш . , П р и м е р 5. йналогичио примеру 3 получаютТ применяя 10,1 г 4-(5-метокси 2-бензофуранил)-пиперидина, 1-метил-4-(5-метокси-2-бензофуранил) .-1гиперидин с т.пл. 6&°С (из гексана и его .гидрохлорид, т.пл. 282-284°С. Исходное вещество можно получить следующим образом: а)65,6 г 5-метоксисалицилового альдегида, 74 г 4-(хлорметил)-пириди гидрохлорид, 280 г карбоната калия и 2 г йодида калия нагревают в 800 мл диметилформамида 20 час до , После этого отсасывают раствор на нутч-фильтре, npOMbiBcUOT дополнительн 1л хлороформа. Объединенные фильтраты упаривают в вакууме и остаток растворяют в 1 л хлороформа. Органи ческую фазу промывают сначала 500 мл 2н.раствора едкого натра, затем 1 л воды, сушат сульфатом натрия,- фильтруют и упарива1от. Получают 4-(5-ме токси-2-бензофуранил)-пиридин после перекристаллизации из этилацетата имеет т.пл. 123°С, Изготовленный при помощи раствора хлористого водорода в этилацетате гидрохлорид перекристаллизовывают из- этилацетата, т.пл.. б)11 г 4 (5-метокси--2-бензофуранил)-пиридина растворяют в 240 мл метанола и гидрируют в присутствии 5 г катализатора родия на угле (5%ного) при температуре между 40 и и исходном давлении 4 бар. После 90 час поглощено 3,3 л водорода, гидрирование прекращшот, катгши затор отфильтровывают и фильтрат упа ,ривают в вакууме. Остаток подверггиот фракционированной перегонке в высоком вакууме, фракция при 120-128С и 0,10 торр представляет собой 4-(5- етокси-2-бензофуранил)-пиперидин. Изготовленный из него при помощи раствора хлороводорода в этилацетате гидрохлорид после, перекристаллизации из ацетона имеет т.пл. 220-222с. Пример 6. Днсшогично примеру 3 получают: применяя 10,3 г 4-(5- ор-2-бензофуранил)-пиперидина 1-м 8 тил-4-(5-хлор бензофуранил)-пиперидин, т.пл. (из гексана) и его гидрохлорид с т.пл. 260°С и применяя 12.2г 4-(4-бром-2-бензофуранил)-пиперидина 1-метил-4-(5-бром-2-бензофуранил) -пиперидин, т.пл.116-И9°С и его гидрохлорид с т.пл.272-275 С. Исходные продукты можно получать следующим образом, а)210 г 5-Хлорсалицилового альдегида, 220 г 4-(хлорметил)-пиридин- гидрохлорид а, 750 г карбоната калия и 3,3 г йодида калия нагревают в 2 л диметилформамида с перемешиванием в течение 20 час до 80°С. После этого отсасывают раствор на нутч-фильтре, промывают 1 л хлороформа. Объединенные фильтраты упаривают в вакууме и оспаток от упаривания растворяют в 1 л хлороформа. Органическую фазу промывают (2x1 л) 2 н.раствора едкого натра и затем 1 л воды, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Оставшийся сырой 2- (4-пиридил -метокси -5-хлорбензальдегид перерабатывают дальше без очистки. б)272 г 2-(4-пиридил)-метокси -5-хлорбензальдегида нагревают в течение 30 №1н в атмосфере азота до 300°С. После охлаждения растворяют остаток в небольшом количестве мети- : ленхлорида и хроматографируют на 2 кг. окиси алюминия (активность 11, нейтральная). Первая фракция, элюированная 5 л метиленхлорида, представляет собой 4-(5-хлор-2-бензофуранил)-пиридин, после перекристаллизации из этанола имеет т.пл. 132-133°С. Изготовленный из него с помощью раствора хлористого водорода в этилацетате гидрохлорид после перекристаллизации из этилацетата имеет т.пл. 265 С, в)Аналогично а) , применяя 269 г 5-бромсалицилового альдегида, получают сырой 2-(4-пиридил)-метокси -5-бромсалидилальдегид, затем, исходя из 320 г сырого продукта, аналогично б), получают 5-(5-бром-2-бензофуранил)-пиридин с т.пл.156-158°С. г)Аналогично примеру 4 б) получают: применяя 22,0 г 4-(5-xлop-2-бeнзoфypaнил) -пиридина, 4-(5-хлор-2-бензофуранил)-пиперидин с т.пл.77-78 С (из гексана) и его гидрохлорид с т.пл.252254С (из этилацетата) и применяя 26.3г 4-(5-6ром-2-бензофуранил)-пиридина 4-(5-бром-2-бензофуранил)-пиперидин и его гидрохлорид с т.пл. 2Б8С. Пример 7. Аналогично примеру 3 получают: применяя 11,0 г 4-(нафтс- 2,1-Ь -фуран-2-ил)-пиперидина, 1-метил-4-(нафто- 2,1-Ь Фуран-2-ил)-пиперидин, с т.пл. бЗ-ЗЗ С (из гексана), и его гидрохлорид с т.пл, , Исходные вевдества; получают следующим образом: а) 83,4 г 2-окси-нафтальдегида, 79,3 г 4-(хлорметил) -пиридингидро9хлоридс., 300 г карбоната калия и 2, йодида калия нагревают в 800 мл диметилформамида с переманиванием в течение 20 час до 100°С, После этог отсасывают раствор на нутч-фильтре, осадок промывают дополнительно 1 л хлороформа. Объединенные фильтраты упаривают в вакууме и остаток от вы ривания растворяют в 1 л хлороформа Органич-ескую фазу промывают дважды, употребляя по 1 л 2 н.раствора едко натра и затем 1 л воды, сушат сульф том натрия, фильтруют и упаривают. Сырой 2- (4-пиридил) -метокси -1-нафт альдегид перерабатывают дальше без очист ки. б) 93,0 г 2- {4-п-.1ридил)--метокси -1-нафтапьдегида нагревают 30 мин в атмосфере азота до 300°С. После охлаждения остаток растворяют в небольшом количестве метиленхлорида и хроматографируют на 2 кг окиси алюминия (активность 11, нейтральная). Первая фракция, элюированная 3 л метиленхлорида, представляет собой 4-(нафто 2,1- Ь -фуран-2-ил)-пиридин, после перекристаллизации из этилацетата имеет т.пл. 137-139с. Изготовленный из него с помощью раствора хлористого водорода в этилацетате гидрохлорид имеет т.пп. 295ЗОО С. в) Аналогично примеру 4 б), применяя 11,75 г 4-(нафто 2,1 - Ь)-фуран-2-ил)-пиридина, получают 4-(нафто 2,1 - Ы фуран-2-ил)-пиперидин и его гидрохлорид с т.пл. (из этилацетата) . Пример 8. ЙНсшогично примеру 3 получают, применяя 12,35 г 4-(5-циклогексил-2-бензофуранил)-пиперидина, 1-метил-4-(5-циклогексил-2-бензофуранил)-пиперидин, т.пл.8990 0 (из гексана) и его гидрохлорид, т.пл. 238-240с (из этилацетата Исходные продукты получают следую щим образом: а) К раствору 5G г 1-метил-4-(5-бром-2-бензофуранил)-пиридина в 300 МП диэтилового эфира прибавляют каплям в течение 30 мин при -5480 м 1,35 н.раствора .бутиллития в абс.диэтиловом эфире. Во время прибавления выдерживают реакционную температуру внешним охлаждением между -5 и 0°С. После перемешивания раствор еще 90 м при . Потом прибавляют по каплям в течение 30 мин раствор 85 мл циклогексанона в 100 мл абс.диэтилов го эфира, причем реакционную темпера туру, поддерживают внешним охлаждением при О до 5°С. Реакционный раст вор перемешивают 15 час при комнатно температуре, затем выливают на 300 м льда, водную фазу экстрагируют (Зх . х500 мл) этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток растворяют в 300 мл 2 н.сол 110 ной кислоты, и кислый раствор npdi iвают эфиром, водный раствор доводят до рН 12 прибавлением 10%-ного водного раствора едкого натра иэкстрагируют 1000 мл хлороформа, сушат сульфатом натрия,, отфильтровывают, упаривают, получают сырой (1-оксициклогексил) -2-бензофуранил -пигидин . б)20 г сырого (1-оксициклогексил)-2-бензофуранил тпиридина кипятят в 60 мл ледяной уксусной кислоты и 15 мл соляной кислоты 48 час с обратным холодильником. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и упаривают в вакууме, суспендируют в 1000 МП хлороформа и промывают 2 н.раствором едкого натра, органическую фазу сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают, получают сырой (1-циклогексенил)-2-бензофуранил -пиридин. в)Сырой -продукт, согласно б), гидрируют аналогично примеру 46, получают 4-(5-циклогексил-2-бензофуранил)-пиперидин, который очищают путем перевода в гидрохлорид и перекристалл из гиди ей последнего из этилацетата, т.пл.223 С. П р и м е р 9. 10,0 г 4-(5,6-диметил-2-бензофуранил)-пиперидина и 5,9 г циклопропилметилхлорида растворяют в 200 глл диоксана и после прибавления 50 г карбоната калия перемешивают 1 час при температуре перегонки. Затем реакционную смесь охлаждают и промывают на нутч-фильтре 500 мл хлороформа, а срединенные фильтраты упаривают в вакууме. Остаток растворяют в небольшом количестве хлористого метилена и хроматографируют на 300 г окиси гшюминия (активность 11, нейтральная). Первые фракции, элюированные общим количеством в 1 л хлористого метилена, содержат 1-(циклопропилметил)-4-(5,6-диметил-2-бензофуранил)-пиперидин. Сырое основание растворяют в этилацетате и путем прибавления раствора хлористого водорода в этилацетате осаждают гидрохлорид. Гидрохлорид отфильтровывают и перекристаллизовывают из этилацетата, т.11Л.194с. Пример 10. 1C,О г 4-(2-бензофуранил)-пиперидина и 6,0 г аллилбромида растворяют в 250 мл метанапа и после прибавления 50 г карбоната натрия перемешивают 48 час при комнатной температуре, реакционный раствор отсасывают на нутч-фильтре, промывают 500 мл хлороформа. Объединенные фильтраты промывают 300 мл :2 н.раствора едкого натра, сушат и упаривают. Остаток растворяют в небольшом количестве метиленхлорида и хроматографируют на 500 г огчси алюминия (активность 11, нейтральная). Первые фракции, элюированные 2 л метиленхлорида, содержат 1-аллил-4 (2-бензофуранил) -пиперидин . Иэ.гх)то ленный с помощью раствора лористог водорода в этилацетате гидрохлорид, перекристаллизовывают из этилацетата т.го1.224с Пример 11. палогичнф прим ру 3 получают: из 8,8 г 3 ;-2 бензофуранил)-пиперидина 1-метил-З-(2-бензофуранил)-пиперидин т.кип,108ИО С/ 0,09 торр перекристаллизацие ,из этилацетата получают гидрохлорид Т.пл.193-195°С. Используемый в качестве исходног вещества 3-(2-бензофураиил)-пиперидин с т.кип.160-166°/0,2 торр {гидр хлорид т.пл.216-218°С из этилацета та) можно получать аналогично приме ру 4б), путем гидрирования 3-(2-бен зофуранил ) -пиридина. П р и м е .р 12. Аналогично примеру 3 получают: применяя 10,1 г 4-(7-метокси-2-бензофуранил)-пиперидин (гидрохлорид с т.плЛ74 С). 1-метил-4-(7 метокси-2-бензофура нил)-пиперидин с т.пл .76-78 С (из пентана) и его гидроклорид с т.гт, 172-173 с (из этилацетата) , применяя 10,8 г 4-(5 ,6-диметокси-2-бензо фуранил) -пиперидина (т .пл .)., получают 1-метил-4-(5,6-диметокси-2-бензофуранил)-пиперидин с т.пл, 73-75С (из гексана) и его гидрохло рид с т .пл .228-23lc (из этилацетата) . Исходные продукты можно получать аналогично примеру 5б) путем гидрирования 4-(6-метокси-2-бензофуранил -пиперидина или 4-(5,6-диметокси-2-бензофуранил)-пиперидина. Названны производные пиперидина в свою очередь получают таким образом: а)106,5 Fо-ванилина, 116 г 4-(хлорметил)-пиридин-гидрохлорида, 420 г карбоната натрия и 2 г йодида натрия нагревают в 1000 мл диметилформамида 15 час до 9О-95С смесь отсасывают на нутч-фильтре, промывают 1 л хлороформа. Объ эдиненные фильтраты упаривают в вакууме и остаток растворя эт в 1 л хлороформа, Органическунз фазу промывают 500 мл 2 н.раствора едкого натра и затем 1 л воды, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток от упаривания представляет собой смесь 4-(7-метокси-2-ббнзофуранил)-пириди на и 2-(4-пиридил)-метокси -3-метоксибензальдегт1да и его перерабатывают дальше без очистки. б)140 г получаемой по а) смеси нагревают 4 мин, до и аШосфер азота. После охлаждения растворяют остаток в небольшом количестве мети ленхлорида и хроматографируют на 2000 г окиси алюминия (активность 11, нейтральная).-Первая фракция, Гэлюированная 4 л метиленхлорида пре ставляет собой 4-(7-метокси-2-бензо 12 фуранил)-пиридин, после перекристашлизации из простого эфира имеет т.пл, 138-141 С, Изготовленный при помощи раствора хлористого водорода в этилацетате гйдрохлорид имеет т.пл. 240242 С. Аналогично а), исходя из 127,Э г 4,5-диметоксисалицилового альдегида, получают сырую смесь 2-(4-пиридил)-метокси 4,5-диметрксибензапьдегида и продукт циклизации. Смесь аналогично б) полностью переводят в 4-(5 ,6-димeтoкcи-2-бeнзoфypaнил )-пиридин с т.пл,129-133°С, гидрохлорид 241-242 С.. Пример 13. налогично примеру 3, применяя 10,9 г 4(5-хлор-6-метил -2-бензофуранил ) -пиперидина (гидрохлорид т.пл. 190с) , получают 1-метил-4- (5-хлор-6-метил-2-бензофуранил) -- -пиперидин и из него его гидрохлорид, . 227-с (из этилацетата) и применяя 9,6 г 4-(5-фтор-2-бенз6фуранил)-пиперидин (т.пл, гидрохлорида 235°(|, получают 1 метил-4- (5-фтор-2-бензофуранил)-пиперидин и из него его гидрохлорид с т.пл. 227-228°С. Исходные вещества быть получены гидрированием 4-(5-хлор-6-метил-бензофуранил)-пиридина или 4-(5-фтор-2-бензофуранил)-пиридина, аналогично примеру 46), Выиденазванные производные пиридина в свою очередь получают аналогично примеру 6 а) и б) из 4-метил-5-хлорсалицилальдегида или 5-фторсапидилсшьдегида, Пр и м е р .4. 11,4 г 4-v5,6-диметил-2-бензофуранил)-пиперидина (пример За и 36) и 6,0 г 3 бромпропина растворяют в 250 мл метилэтилкетона, прибавляют 50 г карбоната калия, перемешивают 16 час при-ЗО С, Затем реакционную смесь калия перемешивают 16 час при 30°С. Затем ре.акционную смесь промывают на нутчфильтре, остаток промывают 500 мл хлороформа и соединенные фильтраты упгфивают в вакууме. Остаток растворяют в небольшом количестве yjioристого метилена и хроматографируют на 300 г окиси алюминия (активность 11, нейтральная). Первые фракции, элюированные 1 л хлористого метилена, содержат 1-(2-пропинил)-4-(5,6-диметил-2-бензофуранил)-пиперидин. Основание перекристаллизовывают из гексана, имеет т.плЛ04-106°С, перекристаллизованннй из хлористого вс дорода в этилацетате, имеет т.пл.231-233 С. Формул а и 3 обр ет ен и я Способ получения производных пиперидина общей формулы . , ш, Во, о 11 R - низший алкил, аллил, 2-пропинил, циклопропилметил, бензил или 13 триметилоксибензилгруппа, но не мо жет быть метилгруппой, если А - эт лен и В - метилен и одновременно R и Нд каждый означает водород, R - и Н - независимо друг от друга - водород или низший алкил или низший алкоксил или хлор, фтор или бром, и Нд - циклогексил, ..или R и R. вместе - триметилен или, соответственно конденсированному бензольн му кольцу, 1,3-бутадиеиилен, и А этилен и одновременно В - метилен или А - метилен - одновременно В этилен, или их солей, отличающий тем, что соединение общей формулы 1 J, R., ; И В имеют вышеуказангде R ные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Hae-R (III), где НаВ - галоген, а R имеет вышеуказанные значения, за исключением метила, если в формуле II R и R, водород, AV - этилен и В - метилен, при температуре от комнатной до в присутствии связывающего кислоту средства в инертном органическом растворителе, и целевой продукт выделяют или переводят в аддитивную соль взаимодействием с неорганической или органической кислотой. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Вейганд-Хильгетаг, Методы эксперимента в органической химии, М.,1968, 413, и т.д.
