Способ получения 2-ацилокси-/4-аминобензил/-производных или их солей Советский патент 1981 года по МПК C07C235/34 A61K31/138 A61P11/08 C07C211/02 C07C215/30 C07C233/08 

Изобретение относится к способу п получения 2-ацилокси-(4-аминобенэил) производных общей формулы ,----,, атом хлора или брома; где (Ъ, трифторметиловая группа, Rn атом фтора или хлора; разветвленный алкильный остаток или циклоалкильная группа, каждый с 3-5 атомами углерода; алканоилгруппа с 1-5 С-атомами, бензоильная, нитробен зоильная или нафталинкарбонильная группы или водород; Rg - -СО- или CHij -rpynna, или их солей, обладающих бронхолитическим действием. Известно, что некоторые соединени в основе строения которых лежит струк тура 2-окси-2-фенилэтиламина, облада ют бронхолитическим действием Известен способ получения 0-ацильных-производных N-замещенных амидов 2-оксикарбоновых кислот на основе реакции Пассерини, заключающейся во взаимодействии карбонильных соединений с изонитрилами и карбоновыми кислотами 2 1, Цель изобретения - расширение средств воздействия на ж,ивой организм. Указанная цель достигается тем, что согласно способу получения 2-ацилокси-(4-аминобензил)-производных общей формулы (I), где меют вышеуказанные значения, 4-амино-бензальдегид общей формулы где R., и Rn - имеют вышеуказанные значения, вводят во взаимодействие с изонитрило; 1 общей формулы

RJ-N- C-, (1и)

где R-3 имеет вышеуказанное начение, и карбоновой кислотой общей формулы

R - ОН

V

в которой R, имеет вышеуказанное значение,

с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в-виде соли или его восстановлением для получения соединений общей формулы (I), где «4 водород и -Cf+.-rpynпа, и выделением целевогопродукта в свободном виде или в виде соли.

Как правило, процесс проводят в растворителе при температурах между -20 и . Причем процесс проводят при комнатной температуре в течение нескольких часов.

Восстановление полученного соединения проводят гидридами металлов или комплексными гидридами металлов.

Кроме того, в качестве гидрида используют раствор борана в тетрагидрофуране и в качестве растворителя тетрагидрофуран.

Реакцию 4-амино-бензальдегида оби.ей формулы (II) с изонитрилом общей формулы (III) и карбоновой кислотой общей формулы (IV) проводят в основном в растворителях, таких как метиленхлорид, хлороформ, бензол, простой эфир, тетрагидрофуран или диоксан.

Полученные 2-ацилокси-(4-аминобензил)-производные можно переводить в их соли с соответствующей кислотой В качестве кислот пригодны,, например соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, молочная, винная, лимонная, фумаровая или малеиновая, - Используемые в качестве исходных продуктов соединения общей формулы (III) и (IV) общеизвестны.

Используемый в качестве исходного продукта альдегид общей формулы (II) получают, например, посредством восстановления соответствующего ггшогенида или сложного эфира 4-амино-бензойной куслоты и последующего окисления полученного бензилового спирта пиро;шзитом.

Пример 1, 2-ацетокси-2-(4-амино-3,5-дихлорфенил)-ацетил-(N--трет-бутил)-амид,

К раствору 3,8 г (0,02 моль) 4-амино-3,5-дихлорбензальдегида в 50 мл абсолютного метилеихлорида при перемешивании и комнатной температуре в течение 8 ч прикапывают с одинаковой Скоростью 3,32 г (0,04 моль) трет-бутилизонитрила и 4,8 г (0,08 моль) уксусной кислоты из двух отдельно установленных капельных воронок.

Затем полученный раствор упаривают до половины его объема и охлаждают. Вьаделившийся при этом непрореагировавший 4-амино-3,5-дихлорбензальдегид отфильтровывают, фильтрат снова упаривают до половины его объема и добавляют равное количество диизопропилового эфира. Кристаллический целевой продукт отфильтровывают и промывают диизопропиловым эфиром.

Пример 2. 2-Ацетокси-2-(4-амино-3,5-дихлорфенил)-ацетил-(N-трет-бутил)-амид,

К раствору 30 г (0,16 моль) 4-амино-3,5-дихлорбензальдегида в 280 мл метиленхлорчда добавляют 45 мл трет-бутилонитрила и затем при перемешивании при комнатной температуре в течение 16 ч прикапывают 40 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь перемеыивают в течение 4 ч и упаривают в вакууме до выделения первых кристаллов. После охлаждения до отфильтровывают непрореагировавший 4-амино-3,5-дихлорбензальдегид,Фильтрат смешивают с н-гексаном, высадившийся целевой продукт отфильтровывают, промывают н-гексаном и высушивают. Температура плавления 175-176 С.

Пример 3. 1-(4-Лмино-З,5-дихлорфенил)-2-(N-трет-бутиламино)-этанол-1,

К раствору 4,01 г 2-ацетокси-2-(4-амино-З,5-дихлорфенил)-ацетил-(N-трет-бутил)-амида в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана прибавляют 100 мл 1-.молярного раствора борана в тетрагидрофуране, После нагревания в течение двух часов с обратным холодильником реакционную смесь упаривают, добавляют 100 мл воды и подкисляют соляной кислотой до ,Водную фазу промывают этилацетатом, затем подщелачивают аммиаком -и экстрагируют метиленхлоридом. После концентрирования органической фазы получают гидрохлорид целевого продукта в изопропаноле добавлением раствора хлористого водорода в эфире. Температура плавления гидрохлорида 174-175®С.

Пример 4. 2-Ацетокси- -и-амино-З-хлор-5-трифторметилфенил)-ацетил-(N-трет-бутил)-амид.

К раствору 4,47 г (20 ммоль) 4-амино-З-хлор-5-трифторметилбензальдегида в 50 мл метиленхлорида при комнатной температуре при перемешивании в течение пяти часов одновременно прикапывают 3,32 г (40 ммоль) трет-бутилизонитрила и 4,8 г (80 ммоль) уксусной кислоты и затем реакционную смесь перемешивают в течение 65 ч при комнатной температуре После удаления растворителя в вакууме остаток растворяют в диэтиловом эфире, промывают водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния и в вакууме упаривают досуха.

Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем с метиленхлоридом в качестве элюента. Фракции, содержащие целевой продукт, .объединяют,упаривают и остаток кристаллизуют из диэтилового эфира. Т.пл.155-15б С.

Пример 5. Гидрохлорид 1-(4-амине-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-(Н-трет-бутиламино) -этанола-1.

2 г (5,4 ммоль) N-трет-бутиламида 2-ацетокси-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-уксусной кислоты растворяют в 15 мл абсолютного тетрагидрофурана и под азотом добавляют 27 мл 1-молярного раствора борана в тетрагидрофуране. После 4 ч кипячени с обратным холодильником добавляют еще 15 мл 1-молярного раствора борана в тетрагидрофуране и в течение 2 реакционную смесь нагревают с обратным холодильником. Затем избыток борана разрушают ацетоном, комплекс бора разлагают водой и растворитель упаривают в вакууме. Остаток подкисляют 2Н-СОЛЯНОЙ кислотой до значения , подщелачивают аммиаком и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты обрабатывают 0,5 н соляной кислотой, кислый раствор промывают простым эфиром, подщелачивают аммиаком и снова экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты промывают водой, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Маслянистый остаток растворяют в диэтиловом эфире и подкисляют раствором водорода в эфире. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром Т.пл. 192-193°С.

Пример 6. 2-Ацетокси-2-(4амино-3,5-дихлорфенил)-ацетил-(N-трет-бутил)-амид.

К раствору 14,1 г (0,08 моль) 4-аи«1ино-3,5-дихлор-бензальдеГида в 60 мл метиленхлорида при комнатной температуре при перемешивании добавляют 3,6 г (0,06 моль) уксусной кислоты и 2,5 г (0,03 моль) трет-бутилиэонитрила. Затем реакционную смесь нагревают в течение трех часов с обратным холодильником. Вышеуказанную операцию (добавки уксусной кислоты, трет-бутилизонитрила и нагревания с обратным холодильником) повторяют 4 раза подряд, реакционную смесь выливают в холодный раствор 2N едкого натра и отделяют органическую фазу. После промывки водой и высушивания органической фазы над сульфатом натрия растворитель отгоняют в вакууме и остаток кристаллизуют из смеси метиленхлорид/гексан. Т.пл. 175-176°С.

Пример 7. 2-(4-Амино-3,5-дихлорфенил)-2-бензоилоксиацетил-(N-трет-бутил)-амид.

Соединение получают в аналогичных примеру 4 условиях из 4-амино-3,5-дихлорбензальдегида, трет-бутилизонитрила и бензойной кислоты в хлороформе и при температуре кипения растворителя. Т. пл. 189-192°С (спекание начинается с 185°С).

Пример 8. 2-(4-Амино-3,5-дихлорфенил)-2-валероилоксиацетил-(N-трет-бутил)-амид.

Соединение получают из 4-амино-3,5-дихлорбензальдегида, трет-бутилизонитрила и валериановой кислоты в ана/огичных примеру 4 условиях. Т.пл. 95-98с.

Пример 9. 1-(4-Амино-3,5-дихлорфенил)-2-(N-трет-бутиламино)-этанол-1.

Соединение получают из 2-(4-амино-3,5-дихлорфенил)-2-бензоилоксиацетил-(N-трет-бутил)-амида и алюмогидрида лития в тетрагидрофуране в аналогичных примеру 3 условиях, Т.пл. гидрохлорида 174-175°С.

Пример 10. 1-(4-Амино-3,5-дихлорфенил)-2-(N-трет-бутиламино)-этанол-1.

Соединение получают из 4-амино-3,5-дихлорбензальдегида, трет-бутилизонитрила и валериановой кислоты, в условиях, аналогичных примерам 2 и 5 без выделения полученного 2-(4-амино-3,5-дихлорфенил)-2-валероилоксиацетил-(М-трет-бутил)-амида. Т.пл.гидрохлорида 174-175°С.

В условиях, аналогичных примерам, получают следующие соедине ни я:. гидрохлорид 1-(4-амино-3-бром-5-фторфенил)-2-(N-трет-бутиламино)-этанола-1. Т. пл. 207-177с гидрохлорид 1-(4-амино-3-хлор-5-фторфенил)-2-(М-трет-бутиламино)-этанола-1. Т.пл. 206-208°С гидрохлорид 1-(4-амийо-З-хлор-5-трифторметилфенил)-2-(N-циклобутиламино)-этанола-1.Т.пл.177178°С; гидрохлорид 1-(4-амино-3-бром-5-фторфенил)-2-(М-циклобутиламино)-этанола-1. Т. пл. 164-16бС-, гидрохлорид 1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-(N-трет-пентиламино)-этанола-1 « Т.пл. 176-178С (разл.) гидрохлорид 1-(4-амино-3-хлор-5-фторфeнил)-2-(N-изoпpoпилaминo)-этанола-1. Т. пл. 152-154с (разл.)) 1-(4-амино-3-6ром-5-трифторметилфенил)-2-(М-диклопентиламино)-этанол-1. Т.пл. 100-102,5°С (разл.).

Формула изобретения

1. Способ получения 2-ацилокси-(4-аминобензил)-производных общей формулы I

-« .Н

атом хлора или бромаj

где

Кл трифторметильная группа, атом фтора или хлора

R разветвленный гшкильный остаток или циклоалкильная группа, каждый с 3-5 атомами углерода;