Способ получения аминопропанольных производных 3-(2-оксифенил)-1-пропанона или их фармакологически приемлемых солей Советский патент 1991 года по МПК C07C217/72 C07D295/88 

Изобретение относится к способу получения новых производных 3-(2-ок- сифенил)-1-пропанона и их солей, обладающих антиари кическим действием.

Целью изобретения является разработка способа получения новых алка- коламинов, обладающих более высокой антиаритмической активностью.

Пример 1. 1-(3,4 -Диметокси- фенил)-3-Ј2 -(2-окси-З-н-пропиламинопропокси)-фенил -1-пропанон гидрохлорид.

11,3 г (0,033 моль) 1-(3,4-диМето- ксифенил)-3- l,2-эпокси-З-пропокси (фенил)-1-пропанена и 5,9 г (0,099 моль) н-пропиламина растворяют в 100 мл метанола и в течение 3,5 ч нагревают в колбе с дефлегматором. Растворитель и избыточное количество амина удаляют при пониженном.

см

давлении. Маслянистый остаток растворяют в 150 мл изопропанола и добавляют к нему концентрированную соляную кислоту. После нагревания и охлажде- ния раствора образующиеся кристаллы отделяют, высушивают и перекристалли- зовывают из изопропанола. Выход 8,2 г (56%). т.пл. 126°С.

Аналогичным способом были получены

следующие соединения (примеры 2-49):

2)1-(3,4-диметоксифенил) -(2 окси-3-трет.-пентиламинопропокси)-фенил -1-пропанон гидрохлорид. Т.пл. 151-152°С;(

3)1-(3,4-диметоксифенил)-3-.2 -(2 окси-3-морфолинопропокси)-фенил -1 - пропанон гидрохлорид. Т. пл, 150- 151°С;

4)1-(3,4 HMeTOKCH$eHKn)-3-L2 - (2-окси-З -изопропиламинопропокси)- фенил -1-пропанон гидрохлорид. Т.пл. 135-136°С;

5)1-(3,4-диметоксифенил) - (2-окси-З-трет.бутштаминопропокси). фенил -1-пропанон гидрохлорид. Т.пл. 164-165°С;

6)1-(3,4-диметоксифенил) (2-окси-З-пиперидинопропокси)-фенил - -1-пропанон гидрохлорид. Т.пл. 124- 125V,;

7)1-(3,4-диметоксифенил) - 2-окси-3-(2-оксиэтиламйно)-пропокси фенил}-1-пропанон гидрохлорид. Т.пл.

109-110°С;

8) 1-(3,4-диметоксифенил)-3-Ј2 - 2-окси-З- ( 2-оксиэтиламино) -пропокси } - фенил)-1-пропанон гидрохлорид. Т.пл.

146-147,5°С;(

9)1-(3,5-диметоксифенил)-З-р - { 2-окси-3-(1-оксибут-2-илами но)-пропокси -фенил J-1-пропанон оксалат. Т.пл. 195-197°С;

10)1-(3,4,5-триметоксифенил)-3- Г. -(2-окси-З-трет.- пентиламинопропокси) -фенил |-1- пропанон гидрохлорид т.пл. 179-180°С;

11)1-(3,4,5-триметоксифенил)(2-окси-З-н-пропиламинопропокси)- фенил -1-пропанон. т.пл. 140-142°С;

12)1-(3,4,5-триметоксифенил)-3f2 -(2-окси-З-изопропиламииопропокси) фенил -1-пропанон гидрохлорид. Т.пл. 161-162°C;

13)1-(3,4,5-триметоксифенил)-3- 2-(2-окси-3-трет-бутиламинопропок- си)-фенил -1-пропанон гидрохлорид. Т.пл. 178,5-179,5°;

14)1-(3,4,5-триметоксифенил)-3L 2 -(2-окси-З-пиперидинопропокси)-фенил - -пропанон гидрохлорид. Т.пл.

148.5-.150t;

15)1-(3,4,5-триметоксифенил)-3- Ј. - (2-окси-З-морфолинопропокси) -фенил -1-пропанон гидрохлорид. Т.пл. 166,5-167,5°С;

I 16) 1-(3,4,5-триметоксифенил)-3- 2 -(2-окси-З- циклогексиламинопропок- си)-фенил }-1-пропанон гидрохлорид. Т.пл. 158,5-159,5°С;

17)1-(3,4,5-триметоксифенил)-3- 7. -(2-окси-З-пиперидинопропокси)- феншт -1-пропанон гидрохлорид. Т.пл. 133-134°С;

18)1-(2,4,6-триметилфенил) - (2-окси-З-н-пропиламинопропокси) - фенил }-1-пропанон оксалат. Т.пл. 184-185°С;

19)1-(2,4,6-триметилфенил) -(2-окси-З-третбутиламинопропокси) фенил)- 1-пропанон оксалат. Т.пл. 148 150°С;

20)1-(2,4,6-триметилфенил) ( 2-окси-З-тр ет. -пентиламинопропокси) - фенил {-1-пропанон гидрохлорид. Т.пл. 118-1.0°С;t

21)1-(2,4,6-триметилфенил) - (2-окси-З-изопропиламинопропокси)- фенил -1-пропанон гидрохлорид. Т.го. 111-112вС;

| 22) 1-(2,4,6-триметилфенил) - (2-окси-З-морфолинопропокси)-фенил - 1-пропанон гидрохлорид. Т.пл. 132- 1ЧЧ°Г

IJJ Ъ,.

23)1-фенил-3- 2 -(2-окси-З-трет- пентиламинопропокси)-4-метоксифенилП - 1-пропанон оксалат. Т.пл. 118-120°С;

24)1-(3-метоксифенил) -3-Ј2 -(2- окси-3-изопропиламинопропокси)-фенил 1-пропанон гидрохлорид. Т.пл.

109,5°С;,

25)1-(3-метоксифенил).-(2- окси-3-трет-пентиламинопропокси)-фенил -1-пропанон. Т.пл. 113,5°С:

9.6) 1-СЗ-метоксифенил). (2- окси-3-н-пропиламинопропокси)-фенилJ- 1-пропанон гидрохлорид, т.пл. 105,5°С;

27)1-(3-метоксифенил)-3-С2 -(2- окси-3-третбутиламинопропокси)-фенилТ 1-пропанон гидрохлорид. Т.пл. 110- 111°С;(

28)1-(3-метоксифенил) -(2- окси-3-морфолинопропокси)-фенил }-1 ропанон гидрохлорид. Т.пл. 124,5°С;

29)1-(4-метоксифенил) (2- окси-3-трет-пентиламинопроп окси) -фенил -1-пропанон тидрохггорид. Т.пл. f 114-115,5°С;

30)1-(4-метоксифенил) (2- окси-3-пиперидинопропокси) -фенил -1 - ропанон гидрохлорид. Т.пл. 151°С;

31)1-(4-метоксифенил) -(2- окси-3-н-пропиламинопропокси)-фенил - 1-пропанон гидрохлорид. Т. пл. 115,5- 116,5°С;

32) 1-(4-метоксифенил)(2- окси-3-трет-бутиламинопропокси)-фенил - -пропанон гидрохлорид. Т.пл. 142-143°С;

33 ) - (2-метоксифенид ) -3- . - С 2- окси-3-изопропиламинопропокси)-нфенил |- 1-пропанон гидрохлорид. Т.пл. 147- 148°С;

34)1-(2-метоксифенил)(2- окси-3-трет-пентиламинопропокси)-фе- ншЛ-1 -пропанон гидрохлорид. Т.пл. 146-149°С;

35)1-(2-метоксифенил)-3-fV-(2- окси-3-пиперидинопропокси) -фенил -1 - пропанон. Т.пл. 107,5-109,5°С;

36)1-(2-метоксифенил)-3-( окси-3-(4-метил-1-пиперазинил)-пропоксиЗ-АенилТ-1-пропанон. Т.пл. 172- 175°С;

37)1-(2-метоксифенил)(2- окси-3-н-пропиламинопропокси)-фенил - 1-пропанон гидрохлорид. Т.пл. 125- 128°С;

38)1-(2-метоксифенил)(2- окси-3-трет.бутиламинопропокси)-фенил -1-пропанон гидрохлорид. Т.пл. 145-147°С;

39)1-(2-метоксифенил)(2- окси-3-морфолинопропокси)-фенил -1- пропанон гидрохлорид. Т.пл. 94-96°С;

40)1-(4-метилфенил)-3-р -(2-ок- си-3-изопропиламинопропокси)-фенил - 1-пропанон гидрохлорид. Т.пл. 126,5- 128,5°С;

-.41) 1-(4-метилфенил)(2- окси-3-циклогексиламинопропокси)-фе- нил |-1-пропанон гидрохлорид. Т.пл. 154-156°С;

42),1-(4-метилфенил)-3- 2 -(2-окси- 3-трет-пентиламинопропокси)-фенил)- 1-пропанон гидрохлорид. Т.пл. 120,5- 121,5°С;

43)1 -(4-метилфенил) -(2-ок- си-3-н-пропиламинопропокси)-фенил - 1-пропанон гидрохлорид. Т.пл. 109- 111°С;

44) 1-(4-метилфенил)-3-р -(2-ок- си-3-трет-бут иламинопропокси)-Леншу - 1-пропанон. Т.пл. 132,5-133,5°С, гид- рохлорид;

«45) 1-(фекил-3-)2 -(2-окси-З-изопропиламинопропокси)-фенил-1-пропанон гидрохлорид. Т.пл. 85-90°С;

46)1-фенил-3-Ј2( -С2-окси-3-тщкло- гексиламинопропокси)-фенил |-1-пропанон гидрохлорид. Т.пл. 137-140°С;

47)1-фенил-3- 2(-(2-окси-З-пипе- ридинопропокси) -AeHHnJ-1-пропанон гидрохлорид. Т.пл. 132-133°С;

5 48) 1-фенил-3- 2 -(2-окси-З-трет- бутиламинопропокси)-фенил -1-пропанон гидрохлорид. Т.пл. 108-J09 С;

49) 1-фенил-3-{2 -1;2-окси-3-(-3 - метоксипропиламино)-пропоксиЗ-фенил )0 1-пропанон гидрохлорид. Т.пл. 114- 116°С.

Пример 50. 1-(3,4 -Диметокск- фенил) -(2-окси-З-н-пропиламино- пр оп окси ) -феншт -1 -пропанон.

5 4,4 г (0,01 моль) 1-(3,4-димето- ксйфенил)-2-Ј2 -(2-окси-З-н-пропкл- аминопропокси)-фенш -1-пропанон гид- рохлорида растворяют в 50 мл О,1 н раствора NaOH и встряхивают трижды

0 с толудлом, беря каждый раз по 25 мл. Объединенные органические фазы сяпат. над сульфатом натрия. Фильтрат кон- : центрируют в вакууме. Остающееся масло через некоторое время кристаллизус ется. Полученные кристаллы перекрис - таллизовывают из этанола. Выход 3,9 г (97%). Т.пл. 54-56°С.

Аналогично были получены и другие свободные основания вышеописанных

0 соединений.

Эффективность антиаритмического действия соединений в соответствии с изобретением определяли как по результатам электрофизиологических опы5 тов на волокнах Паркинье, взятых из сердца собаки, так и с помощью индуцированной вентикулярной тахикардии у собак. Влияние на контрактивную силу сердца определяли на капилляр0 ном мускуле морской свинки. Гемодина- мические исследования проводили на здоровых собаках и находящихся в состоянии острого инфаркта. Важным критерием является показатель безопас5 ности (S.F), который рассчитывается по отношению эффективности антиаритмического действия (задержка действия С20 Уд,акс ) к показателю отрицательной интропии (C20CF), и специфически

большая эффективность при более высоких частотах (показатель скорости ). Путем сравнения установлено, что основные антиаритмические препараты, такие, как лропафенон и флекаинид, имеют показатель SF 1,5 и 1,7 соответственно, в то время как соединения по изобретению (см. таблицу) имеют этот показатель на уровне 2,1- 14,0. В качестве дополнительного критерия установлен показатель преждевременности. Он характеризует высокую эффективность описываемых соединений в преждевременном коллабировании экст расистол.

Высокое антиаритмическое действие не сопровождается увеличением токсичности по сравнению с пропафеноном (А)

или

c

R. и Re вместе с атомом азота

образуют насыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы: пиперидин, морфолин или пиперазин,

причем пиперидин может быть замещен оксигруппой, а пипераэин - С -Сд-ал- кильной группой;

R, - водород или метоксил;

RX - водород, алкил или Cj-C3алкоксил;

п. х целое число 1-3, или их фармакологически приемлемых солей, отличающийся тем, что феноксипроизводное формулы

Изобретение относятся к алканоп- аминам, в частности к получению амк- нопропанольных производных 3-(2-оксифе- нил)-1-пропанона ф-зш CH2-CH2-COHfj :fy(n) Чо-сн2-сн(оньсн2-щ где R и Rg.- одинаковые или различные Н, C -Cg-алкил, циклоалкил, окси- алкил или низшая алкоксиалкилгруппа или R | и R +N-насыщенное гетероцик(Лическое кольцо, выбранное из группы: пиперидин, морфолин или пиперазин, причем пиперидин может быть замещен оксигруппой, зпиперазин -С -С -алкиль ной группой; 1Ц-Н или метоксил; Р4 Н, алкил или С -Сз-алкоксил; п - t-3, или их фармакологически приемлемых солей, обладающих антиаритмическим действием. Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут из феноксипроизводно- го и амина ф-лы , где R,, и R2 - указано выше, с последующим выделением целевого продукта в виде свободного основания или фармакологически приемлемой соли. 1 табл. 8 (Л О ьр 00 00 СП ел

ормула изобретения

Способ получения аминопропаноль- ных производных 3-(2-оксифенил)-1-про- панона общей формулы25

т-сн,(11)

о-сн2-сн-снгк 7 30

)Н

R и R одинаковые или различные и означают водород, С2- Cg-алкил, циклоалкил,,,

оксиалкил или низшую ал- коксиалкилгруппу;

20

25

5(Г1) сн7-сн7-со-О

0-СН2-СН СН2

где . и п имеют указанные значения,

подвергают взаимодействию с амином формулы

HNR4RS,

где R. и Rg имеют указанное значение, с последующим выделением целевого продукта в виде свободного основания или фармакологически приемлемой соли.

Примечание. С20 CF - концентрация, при которой контерация капиллярного мускула сокращается на 20%; С20 - концентрация, при которой снижается на 20% при длине основного цикла 1000 мс..

Показатель скорости ҐMetuc контроля YA(aKe при длине основного цикла

2000 мс/% контроля Ч макс ПРИ длине основного цикла 500 мс/при С20

Показатель преждевременности Y/Mqkc - % контроля Ч/ноисс при преждевременных экстрасистолах/% контроля макс ПРИ нормальном биении при

YAWKO

SF - показатель надежности, рассчитанный как показатель скорости (С20 CF/C20 ).

162885510

Продолжение таблицы