Способ получения производных бензазепина или их кислотно-аддитивных солей с неорганическими кислотами Советский патент 1985 года по МПК C07D223/16 

где G, Rg, R и Rg имеют указанные значенияJ V - атом галогена или группа -NH, где R имеет указанное значение. «ь . причем V отлично от U, -с последующим вьиелением целевого продукта всвободном виде или в виде соли., 2. Способ ПОП.1, отличающ и а с я тем, что реакцию проводят в среде растворителя.1163.Способ по ПП.1 и 2,отличающийся тем, чтореакцию проводят в присутствииоснования. 4.Способ по пп.1-3, о т л и чающийся тем, что реакцию проводят при температуре в пределах от температуры кипения используемого растворителя до .

1. Способ получения производных бензазепина общей формулы КНз л и 1 х-Xs т где А - группа -СН -СНг-, , Р -NH-CO- или , в которой R ал-кильная группа с числом атомов углерода 1-3; В - метиленовая или карбонильная группа} Е - этиленовая или и-пропиленовая группа; G - этиленовая группа, R и R, - одинаковые или различные означают гидроксил, алкильные, алкокси- или фенилалкоксигруппы, в коSU,,,, 1160935 А 4

Изобретение относится к области получения новых произ,водньгх бензазе пина общей формулы Ж А Нб 3 .N-E-N-G где А - группа -CH -CHg-, , -NH-CO- , или , в которой R7 5 5 алкильная группа с числом.атомов уг лерода 1 -3; В - метиленовая или карбонильная группа j Е - этиленовая, н-пропиленовая группа; G - этиленовая группа; R и R.- одинаковые или различные, означают гидроксил, алкильные, алкокси- или фенилалкоксигруппы, в которых алкильная часть может содержать 1-3 атомов углерода, или один из этих радикалов может означать также атом водорода или оба ра дикала вместе могут образовать алкилендиоксигруппу с 1 или 2 атомами углерода Rj и R - одинаковые или различные, означают водород или галоген, гидроксил, алкильные или алкоксигруппы соответственно с числом атомов углерода 1-4, трифторметил,циано или один из этих радикалов может означать также нитрогруппу или оба радикала вместе означают алкилендиоксигруппу с 1 или 2 атомами углерода-, Rg - атом водорода, алкокси-, амино-, диалкиламино-, алкоксикарбо ниламино- или трифторзтиламиногрупп Rg - водород, алкил с 1-3 атомами углерода, бензил или аллил, и их кислотноадцитивнык солей, в частности их физиологически усваиваемьрс кислотно-аддитивных солей, с неорганическими кислотами, обладающих фарм кологическими свойствами, а именно понижающим кровяное давление действием, в особенности понижающим частоту сердечных сокращений. . Цель изобретения - разработка, на основе известного метода, способа получения новых соединений, обладаю-, щих ценными и улучшенными фармакологическими свойствами. Пример 1. Гидрохлорид 1-(7, 8-диметокси71,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-{к-метил-Н-С2-(3,4-диметоксифенил)-этил -амино -пропана . А. 1-(7,8-Диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропан. 131,,5 г (0,6 моль) 7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-она суспендируют в 900 мл диметилсульфоксида и размешивая добавляют 80,8 г (0,72 моль) трет-бутилата калия. По истечении 10 мин полученньй раствор) при охлаждении льдом вкапьшшот в 77 мл (0,72 моль) 1-бром-3-хлорпропана, в 300 мл диметилсульфоксида. По истечении 1 ч вливают в ледяную воду. Через короткое время маслянистый осадок кристаллизуется. Осадок отсасьшают, растворяют в ацетоне, осаждают повторно водой, отсасьшают и сушат .Выход 155,5 г (87,3% от теории), т.пл. 101-103С.

Б. Гидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-{N-мeтил-N- 2-(3,4-диметоксифенил)-этил -амино -пропана.

5,9 г (0,02 моль) 1-(7,8-диметок- 5 си-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-Ш1)-3-хлорпропана и 11,7 г (0,06 моль) К-метил-2-(3,4-диметоксифенил)-этиламина нагревают в течение 3 ч до , охлаждают и растворяют 10 в уксусном эфире/воде. Органическую фазу отделяют, три раза промывают 1%-ной уксусной кислотой и два раза экстрагируют 2 н. соляной кислотой путем встряхивания. Солянокислый эк- 15 стракт подщелачивают и экстрагируют хлористым метиленом. Растворитель экстракта удаляют в вакууме, остаток растворяют в ацетоне и гидрохлорид осаждают эфирной соляной кислотой. 20

Выход 6, (70,3% от теории), т,пл. 191-19ГС (разл).

Пример 2. Дигидрохлорид 1- (7,8-димет(экси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3- Ы-ме- 25 тил-Ы- 2-(3,4-диметокси-фенил )-этш13-амино -пропана.

A.1-(7,8-Диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепина-2-он-3-ил)-3-хл орпр о пан.,«

Получают аналогично примеру 1 путем реакции обмена 7,8-диметокси-1.3,

4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-она с 1-бром-З-хлорпропаном (выход 50% от теории) или аналогично примеру 4 путем каталитического гидрирования 1-(7,8-диметокси-1,3-дигидpo-2H-3-бeнзaзeпин-2-oн-3-ил)3-xлopпpoпaнa.

Выход 88% от теории, т.пл. 8483С..

B.Дигидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-З-ил)-3- м-метил-Ы- 2-(3,4-диметокси-фенил ) -э,тил -амино J-пропана.

Получают аналогично примеру 1В путем реакции обмена 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропана с N-метил-2-(3,4-диметокси-фенил)-этилами- 50 ном.

Выход 75,2% от теории, т.пл.135137°С (разл). .

Пример 3. Гидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3- 55 -бензазепин-2-он-3-ил)-3- Ы-метил-N-С2-(4-метоксифеНИЛ)-этил -амино -пропана.

Получают аналогично примеру 1Б путем реакции обмена 1-(7,8-диметокси-1,3-дигидро-2{|-3-бензазепин-2-он -3-ил)-3-хлорпропана с К-метил-2-(4-метокси-фенил) -этиламин.ом.

Выход 76,2% от теории, т.пл. 139142С.

Пример 4. Гидрохлорид 1-(7, 8-метилендиокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-{N-метил-N- 2- (3,4-диметоксифенил )-этил -амино -пропана.

А. 1-(7,8-Мётилендиокси-1,3-дигидpo-2H-бeнзaзeпин-2-oн-3-ил)-3-xлopпpoпaн.

.Получают аналогично примеру 1А путем реакции обмена 7,8-метш1ен-диокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-она (т.пл. (разл) с 1-бром-3-хлорпропаном.

Выход 72,1% от теории, т.пл. 7579С.

В. Гидрохлорид 1-(7,8-метилендиокси-1,3-дигидро-2Н- -бензазепин-2-он-3-ил)-3-{М-метил-М- 2-(3,4-диметоксифенил)-этил З-амино -пропана.

Получают аналогично примеру 1В путем реакции обмена 1-(7,8-метилен.диокси-1,3-дигидро-2Н-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропана с N-метил-2-(3,4-диметоксифенил)-этш1амином.

Выход 77,2% от теории, т.пл. 185187°С.

Пример 5. Дигидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2H-3-6eH3a3enHH-2-oH-3-mi)-3-{N-Meтил-N- 2-(3,4-диметоксифенил)Чэтил -аминоТ)-пропана.

22 г (0,075 моль) (7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-З-ил)-пропил -метиламина с 7,2 г (0,036 моль) 2-(3,4-диметоксифенил)-этилхлорида нагревают в течение 20 ч до 140 С. После растворения реакционного продукта в хлористом метилене раствор промывают один раз 2н. раствором едкого натра и два раза водой, сушат над сульфатом натрия и сгущают. Остаток очищают путем хроматографии на колонне с силикагелем (размер зерен 0,063-0,2 мм; элюат - хлористый метилен/метанол 10:1) Полученный таким образом продукт растворяют в ацетоне и эфирной соляной кислотой осаждают Дигидрохлорид.

Выход 8,0 г (45% от теории), т.пл 135-136°С (разл). Пример 6. Дигидрохлорид 1- (8-метокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-. -бензазепии-2-он-3-ил)-3-{Ы-метип-Ы-С2-(3,4-диметоксифенил)-этил -амино -пропана. А. 1-(8-Метокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-З-ил)-3-хлорпропан. Получают аналогично примеру 1А пу тем реакции обмена 8-метокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-она (т.пл. 189-190°С) с 1-бром-З-хлорпропаном. .Выход 23% от теории, ИК-спектр (хлористый метилен): 1655 (СО). Б. 1-(8-Метокси-1,3,4,5-тeтpaгидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлор пропан Получают путем каталитического гидрирования 1-(8-метокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензаз.епин-2-он-3-ил)-3-хлор пропана. Выход 67% от теории, ИК-спектр (хлористый метилен): 1645 см (СО). Б. Дигидрохлорид 1-(8-метокси-1,3 4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-{К-метил-Ы- 2-(3,4-диметоксифенил)-этил -амино1|-пропана. Получают аналогично примеру 2Б путем реакции обмена 1-(8-метокси-1, 3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бе.нзазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропана с Н-метил-2(3,4-диметоксифенил)- зтш1амином. Выход 14% от теории, т.пл. 118121 С.; Пример 7. 1-(7,8-Диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-З-ил)-3- Н-метш1-Ы- 2-(4-амино -3-хлорфенил)-этил -амино -пропан. Получают аналогично примеру 5 из N- З-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагид . ро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-пропил -метш1амина и 2-(4-амино-3-хлорфенил)-этилбромида. Масло. ИК-спектр (хлористьй метилен), см-j 3380, 3480 (Шг); 1645 (СО), УФ-спектр (этанол), нм: Л 238 (0,16)-, 280-290 (0,05). П р и ме р 8. 1-(7,8-Диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-Ш1)-3-(н-этил-К- 2-(4-амино-3,5-дихлорфенил)-этил.амино j-npoпан. Получают аналогично примеру 5 из (7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3 ил)-пропил -этиламина и 2-(4-амино-З,5.-дихлорфеннл)-этилхлорида. Масло. ИК-спектр (хлористый метилен), см-: 3390, 3480 (NHj); 1650 (СО). 356 . УФ-спектр (этанол), , нм: 240 (0,13)-, 280-290 (0,05)-. Пример 9. 1-С7,8-Диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил- -3-{N- 2-(4-амино-З,5-дихлорфенил)-этил-амино -пропан. Получают аналогично примеру 5 из Н-СЗ-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-пропила-метиламина и 2-(4-амино-З, 5-дихлорфенш1)-этилхлорида. Т.пл. 94104С. П р. и м е р 10. ,8-Диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил -3-{Ы-метил-Н- 2-(4-амино-3,5-дибромфенил)-этш1 -амино -пропан. Получают аналогично примеру 5 из N- 3- ( 7,8-:диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)- -пропил3-метиламина и 2-(4 амино-3,5-дибромфенил)-этилхлорида. Т.пл. 108-112С. Пример 11. ,8-Диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил -3-{Ы-метил-И- 2-(4-амино-З,5-дихлорфенил),-этил)-аминоЗ-пропан. Получают аналогично примеру 1Б из 1-(7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропана и 2-(4-амино-З,5-дихлорфенил)-N-метилэтиламина. Масло. ИК-спектр (хлористый метилен), см - : 3390, 3480 (NH); 1655 (СО). УФ-спектр (этанол), нм: 238 (плечо,0,25)-, 280 (0,1); 303 (0,12). П р и ме р 12. 1-С7,8-Диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил -3-{Н-этил-Н- 2-(4-амино-3,5-дибромфенил)-этил -амино -пропан. Получают аналогично примеру 2Б из 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бейзазепин-2-он-3-ил)3-хлорпропана и 2-(4-амино-З,5-дибромфенш1)-Н-этилэтиламина. Масло. ИК-спектр (хпористый метилен), см : 3380, 3480 (Ш); 1645 (СО). УФ-спектр (этанол), нм: 240 (плечо, 0,13); 280-290 (0,04). Пример 13. ,8-Диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазеин-2-он-3-ил -3- ы-метил-Ы- 2-(4амино-3,5-дихлорфенил)-этил -амино -пропан. Получают аналогично примеру 2Б из 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетра7, гидро-2Н-3-бензазепин-2- он-3-ил)-3-хлорпропана и 2-(4-амино-3,5-дихлор фенил)-Н-метилэтга1амина. Т.пл. 94104 С. Пример 14. 1- 7,8-Диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазеПИН-2-ОН-3-ИЛ -3-{Н-изопропил-Н- 2т(4-амино-З,5-дихлорфенил)-этилЗ-aминoJ-пpoпaн. Получают аналогично примеру 2Б из ,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагид ро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлор .пропана и 2-(4-амино-З,5-дихлор-фенил)-N-изопропилэтиламина. Т.пл. гид рохлорида меньше (спекание начи ная с . ( ИК-спектр (хлористый метилен), : 3390, 3480 ( 1650 (СО). УФ-спектр (этанол), , нм: 238 (0,13)-, 280-290 (0,05). П р и м е: р 15. Гидрохлорид 1-С7 8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-Ш1 -3-{м-метил-Н- 1 -метил-2 - (4-амино-З, 5-дихлорфенил -этилj-аминоj-пропана. Получают аналогично примеру 2Б из 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропана и 2-(4-амино-З,5-дихлор-фенил)-1-мeтил-N-мeтилэтилaминa. Т.пл. 118-128 0 (разл). Пример 16. Гидрохлорид 1. -(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)(4-амино-3,5-дихлорфенил)-этил J-амино -пропана. Получают аналогично примеру 2Б из 1-(7,8-диме токси-1,3,4,5-те тр агид ро 2Н-3-бензазепин-2-он-3-ш1)-3-хлор пропана и 2-(4-амино-З,5-дихлорфенш1)-этиламина. Т.пл. 236-241°С. Пример 17. 1-(7,8-Диметокси -1,3,4,5- тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-З-ил)-3-{Ы-метил-Н- 2-(4-ами- но-3-хлор-5-метш1фенил)-этш1 -амино| -пропан. Получают аналогично примеру 2Б из 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-Ш1)-3-хлорпропана и 2-(4-амино-3-хлор-5-метилфенил)-К-метил&тиламина. Т.пл. 60°С (спекание, плавление при 73°С). ИК-спектр (хлористый метштен), см-: 3390, 3480 ( 1650 (СО). УФ-спектр (этанол). Д мйкс нм: 237 (0,14); 280-290 (0,05). Пример 18. Гидхрохлорид 1-(7,8,-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2H-3-бeнзaзeпин-2-oн-3-ил)-3- N-мe5вил-Ы- 2-(3,5-дихлор-4-оксифеннл)этил -аминоj-пропана. Получают аналогично , примеру 2Б З 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидо-2Н-3-бензазепин-2-он-3-Ш1)-3-хлорропана и 2-(3,5-дихлор-4-оксифенил)N-метилэтиламина. Т.пл. 225С. Пример 19. 1-(7,8-Диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазеПИН-2-ОН-3-ИЛ)-3- Н-метил-Ы- 2-(3-хлор-5-фтор-4-/з,/э,Д-трифторэтиламинофенил)-этил -амино -пропан. Получают аналогично примеру 2Б из 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тeтpaгидpo-2H-3-бeнзaзeпин-2-oн-3-ил)-3-хлорпропана и 2-(3-хлор-5-фтор-4-уэ, Я,р-трифторэтиламинофенил)-К-метилэтиламина. м/е 545/547 (С2 Нз1С1Р4КзОз; 546,03). Пример 20. 1-(7,8-Диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бенз азепин-2-он-З-ил)-3- Н-метил-Ы- 2-(4-амино-3-хлор-5-фторфенил)-зтрш J-амино -пропан. Получают аналогично примеру 2Б г13 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетра- . гидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропана и 2-(4-амино-3-хлор-5-фторфенил)-М-метилэтиламина. м/е 463/36 5 (,С1РКзО 463,99). Пример 21. 1-(7,8-ДимеТОКСИ- 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-Ш1)-3-{М-метил-Ы- 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенш1)-этил -амино -пропан. Получают аналогично примеру 2Б из 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпроп-ана и 2-(4-амино-3-хлор-5-три- фторметилфенил)-Н-метш1этиламина. Масло. ИК-спектр (.хлористый метилен), м- : 3410, 3510 ( 1650 (СО) 610, 1520 ()-, 2800 (N-алкил); 830 (ОСНз). УФ-спектр (этанол), Лл(о1к.с нм: 41 (0,33), 285 (0,10), 310 (0,08). Пример 22. 1-(7,8-Диметоки-1,3,4,5-тетрагидро-2 1-3-бензазеин-2-он-3-ил)-3-{М-метш1-Ы- 2-(4амино-3-циан-5-фторфенил)-этил }амино}-пропан. Получают аналогично примеру 2Б з 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тeтpaидpo-2H-3-бeнзaзeпин-2-oн-3-ил)-3xлopпpoпaнa и Н-метил- 2-(4-аминоЗ-циан-5-фторфенил)-этил}-амина. ИК-спектр (.хлористый метилен), 3400, 3490 (NHg); 2830 (OCH,), 2220 (CN); 1650 (СО). Пример 23. Гидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-З-ил)-3-{Ы-бензил-Н-С2-(3.4-диметоксифенил,-этш1 -амино -пропана. Получают аналогично примеру 1Б и 1-(7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-бен зазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропана и 2-(3,4-диметоксифенил)-N-бензилэтил амина. Выход 51% от теории, т.пл. 102с (разл). I П р.и м е р 24. Гидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-{н-метил-N-C2- (3,, 4-нетилендиоксифенил) -этил -амино |-пропана. Получают аналогично примеру 1Б из 1-(7,8-димет.окси-1,3-дигидpo-2H-3-бензазепин-2-он-3 ил)-3-хлорпропана и 2-(3,4-метилендиоксифенил -N-метилэтиламина. Выход 48% от теории, т.пл. 160Пример 25. Гидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бе зазепин-2-он-З-ил) -3- (М-бензилметил амино)-пропана. Получают аналогично примеру 1Б из 1-(7,8-диметокси-1,3-дигидрр-2Н-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропан и N-метил-бензиламина. Выход 92% от теории, т.пл. 208. 209С. Пример 26. Гидрохлорид 1- (7, В-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бе зазепин 2-он-3-йл)-4-{Н-метил-Ы- 2-(3,4-диметоксифенш1)-этш1 -амино -бутана. Получают аналогично примеру 1Б из 1-(7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепии-2-он-3-ил)-4-хлорбутана и Ы-метил-2(3,4 диметоксифенил)-этиламина.. Выход 85% от теории, т.пл. 162164С. Пример 27. Гидрохлорид 1-(8-ПРОПОКСИ-1,3-дигидро-2Н-3-бензазeпин-2-oн 3-ШI)-2-{N-мeтшI-N- С2-(3, 4-диметоксифенил)-этил -амино -этана. Получают аналогично примеру 1Б из 1-(8-пропокси-1 3-дигидро-2Н-3-бенза зепин-2-он-3-Ш1)-2-хлорэтана и N-метил-2-(3,4-диметоксифенил)-этиламина . 510 Выход 31% от теории, т.пл. 155isy c. . . Пример 28. Изомерная смесь 1-(7,8-диметокси-1,3-ДИГИДРО-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-{Ы-метш1-N- 2(4- и 2-нитрофенил)-этил -амиHoZ-пропана. Получают аналогично примеру 1В из 1 - ( 7,8-диме токси-1 ,.3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропана и Ы-метил-2-(4- и 2-нитрофенил).-этиламина. Выход 70% О.Т теории. ИК-спектр (хлористый метилен), 1655 (CO)i 1510 и 1345 (Шг). Спектр ЯМР (CDClj/DjO) сЛ ,ч./млн., 8,10 (с1( Гц), 2Н (аром.), 4-нитросоединение), 7,83 (о1( Гц), 2Н (аром.), (2-нитросоединение). Пример 29. Дигидрохлорид 1-(7,8-диметокси-5-метил-Т,3-дигидро-2Н-3,4-бенздиазепин-2-он-3-Ш1)-3-{Н-метил-Н- 2-(3,4-диме1оксифенил)-этил -амино -пропана.. . Получают аналогично примеру 1Б путем реакции обмена 1-(7,8-диметокси-5-метил-1,3-дигидро-2Н-3,4-бенздиазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропана с М-метил-2-(3,4-диметоксифенил)-этиламина. Вьпход 24,2% от теории, .т.пл. 106°С. Пример 30. 1-(7,8-Диметокси-1,3-дигидро-2Н--3-бензазепин-2-он-3-шI)-2-oкcи-3{N-мeтил-N- 2-(3,4-диметоксифенил)-этш1 -амино -пропана. А. 1-(7,8-Диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-2,3-эпоксипропан. Получают аналогично примеру 1А. путем реакции обмена 7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-она с эпихлопздрином. Выход 94,5 % от теории. ИК-спектр (хлористьй метилен), см- : 2830, (COHj)-, 1660 (СО). Б. 1-(7,8-Диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-2-оксиг -3- N-мeтил-N 2- (3,4-диметоксифенил)-этил амино Vnpo пан. 8,25 г (0,03 моль) 1-(7,8-Диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазвпин-2-он-3-ил)-2,3-эпоксипропана растворяют в 100 мл метанола и смешивают с 5,85 г (0,03 моль) Н-метил-2-(3,4-диметоксифенил)-этиламина и кипятят в течение 3 ч с обратным 11 холодильником. Метанол отгоняют в вакууме и остаток очищают на колонне с силикагелем хлористым метиленом +1% этанолом. Выход 7,8 г (55,2% от теории). ИК-спектр (хлористый метилен), 3600 (ОН), 1650 (СО). . . Найдено, %: С 66,16, Н 7,26, N 5,80. С2.,2 (70,6). Вычислено, %: С 66,36, Н 7,28, N 5,95. Пример 31. Гидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бен-зазепин-2-он-3-ил -3-{Ы-метил-N- 2-(4-нитрофенил)-этил -амино -пропана. Получают аналогично примеру 2Б путем реакции обмена 1-(7,8-диметок си-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропана с N-ме тил-2-(4-нитрофенш1)-этиламином. Выход 56,5% от теории. Т.пл. . Пример 32. Дигидрохлорид 1 - ( 7 , 8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бёнзазепин-2-он-3-Ш1)-3-{Ы-метил-Н- 2-(3-нитро-4-ацетиламинофенил)-этил -амина J-пропана. 0,3 г (1,18 ммоль) (7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3.-бензазепин-2-он-З-ил)-пропил -метиламина и 0,34 г (1,3 ммоль) .-(3-нитро-4-ацетиламинофенил)-этш:бромида в 5 мл хлорбензола и 0,1 мп пиридина кипятят в течение 1 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают и вьщеленный пиридингидробромид отсасывают. Фильтрат упаривают в вакууме и остаток очища ют над оксидом алюминия (нейтрально активность II) хлористым метиленом и 0,5%-HBiM этанолом в качестве раст ворителя. Полученное таким образом масло растворяют в ацетоне и эфирно соляной кислотой осаждают дигидрохл Выход 230 мг (57,7% от теории), Т.пл. 170С. Пример 33. Дигидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро -2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил) тил-К- 2-(4-фторфенил)-этил -амино -пропана. Получают аналогично примеру ЗБ п тем реакции обмена 1-(7,8-диметокси -1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин -2-он-3-ш1)-3-хлорпропана с N-метил -2т(4-ф1:орфенил)-этиламином. 3512. . Выход- 68,7%, от теории, т.пл. 203С. П ри м е Р 34. Дигидрохлорид 1 - ( 7,8-диметокси-.1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-Ш1Т-3-{Ы-метил-N-С2-(2,б-дихлорфенил)-этил -аминоЯ-пропана. Получают аналогично примеру 2Б путем реакции обмена 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-нп)-3 хлорпропана с N-метил-2-(2,6-дихлорфенил)-этнпамином. Выход 70,5% от теории, т.пл. . Пример 35. Дигидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ш1)-3-{Ы-Метил-N-C 2-(3,4-дихлорфенил)-этил -амино -пропана. Получают аналогично примеру 2Б путем реакции обмена 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропана с N-метил-2-(3,4-дихлорфенил)-этиламином. Выход 57,6% от теории, т.пл. 16ГС. Пример 36. 1-(7,8-Диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бе.чзазепин-2-он-3-ил)-2-{ы-метил-Ы- 2-(3,4-диметоксифенил)-этил -амино -зтан. А. 1-(7,8-Диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-2-хлорэтан. Получают аналогично примеру 1А путем реакции обмена 7,8-диметокси-1,3- -дигидро-2Н-3-бензазепин-2-она с 1-хлор-2-бромэтаном. Выход 20% от теории,т.пл. . Б. 1-(7,8-Диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-2-{К-метил-К-С2-(3,4-диметоксифенил)-этил -амино j-этан. Получают аналогично примеру 1Б путем реакции обмена 1-(7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-З-ил)-2-хлорэтана с Ы-метш1-2-(3,4-диметоксифенил)-этиламином. Пример 37. Гидрохлорид 1(7, 8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2,4-дион-3-ил)-3-{ К-метил-N- 2-(3,4-диметоксифенил)-этил -амино -пропана. А. 1-(7,8-Диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2,4-дион-З-ил)-3-хлорпропан. Получают аналогично примеру 1А путем реакции обмена 7,8-диметилокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2,4-диона (т.пл. 235°С (разл)) с 1-бром-З-хлорпропаном. Выход 26% от теории, ИК-спектр (КВг): 1660 см- (СО), Б. Гидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3 бензазепин-2,4-диои-3-ил)-3-{К-метил-М- 2-(3,. 4-диметоксифе Шл)-этил -амино1-проПолучают аналогично примеру ЗБ путем реакции обмена 1-(7,8-диметок си-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2,4-дион-3-ил)-3-хлорпропана с М-метил 2-(3,4-диметоксифенил)-этил амином,. Выход 35% от теории т.пл. 163164°С. Пример 38. 1-(7-Бензилокси -8-окси-1,3,4,5-тетрагрщро-2Н-3-бен зазепин-2-он-3-ил).-3-- Ы-метил-Ы 12-(3,4-диметоксифенил)-этил -амино -пропан. А. 1-(7,8 Диокси-1,3,4,5-тетраГ1-щро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропан. 8,9 г (0,03 моль) 1-(7,8-диметок си-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропана раство ряют в 100 мл хлористого метилена и при -60°С смешивают с 2,1 мп трибро мида бора. Реакционную температуру медленно повышают до 20°С и при этой температуре перемешивают еще в тече ние 10 ч. Путем добавки 100 мл воды и перемешивания в течение 1 ч смолис тый осадок переводят в кристаллическую форму. Осадок отсасывают и промывают водой и хлористым метиленом. Для очистки кристаллизат смешивают с ацетоном и отсасывают. Выход 7,3 г (90,2% от теории), т.пл, Г/7-178°С, Б, 1-(7,8-Окси-8-бензилокси-1,3, 4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-. -он-3 ил)-3-хлорпропан и 1-(7,8-бенЗИЛОКСИ-8-ОКСИ-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропан. 19 г (0,07 моль) 1-(7,8-диокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3 ил)-3-хлорпропана и 10,6 г карбоната калия в 250 мп -диметил-сульфоксида смешивают с 19,5 г (0,154 моль) бензилхлорида. Смесь в течение двух дней размешивают при комнатной температуре, влившот в ледяную воду и несколько раз экстра11гируют уксусным эфиром. Органические экстракты три раза промьшают водои, сушат над сульфатом магния и сгущают в вакууме. Отделение изомеров осуществляют на колонне с силикагелем хлористым метиленом и 3%-ным ацетоном в качестве растворителя. Выход 7-оксисоединения 6 г (23,8% от теории), т.пл, 163:-165 С. Выход 8-оксисоединения 4,5 г (17,9% от теории), т.пл, 185-186°С, В, 1-(7-бензилокси-8-окси-1,3,4,5тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-{N-мeтил-N- 2-(3,4-диметоксифенил ) -этил -амино| -пропан . Получают аналогично примеру ЗБ путем реакции обмена 1-(7-бензилокСИ-8-ОКСИ-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-4-хлорпропана с Ы-метил-2-(3,4 диметоксифенил)-этиламином. Выход 75,4% от теории, т.пл. 128-; . Пример 39. 1-(7-Окси-8-бензилокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-{Ы-метил-Н-С2-(3,4-диметоксифенил)-этил -амино J-пропан. Получают аналогично примеру ЗБ путем реакции обмена 1-(7-окси-8-бензилокси-1,3,4,5-т;етрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-2-ш1)-уЗ-хлорпропана с N-MeTmi-2-(3,4-диметоксифенил)-этиламином Выход 47,2% от теории, т.пл, 157-158°С. Пример 40. Дигидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-{ы-метил-К-С2-(3,4-диметилфенил)-этил -аминоj-пропана. Получают аналогично примеру ЗБ путем реакции обмена 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлор-пррпана с N-метил-2-(3,4-диметйлфенил)-этиламино;. Выход 54,3% от теории, т.п,л. 170172 д. Пример 41. Дигидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-| Н-меТИЛ-N- 2-(4-трет-бутилфенил)-этилJ-амино -пропана. Получают аналогично примеру ЗБ путем реакции обмена 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетраг1адро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропана с М-метил-2-(4-трет-бутилфенил)-этиламином. Выход 49,4% от теории, т.пл. 146149С, Пример 42. 1-(7,8-Диметокс -1,3,4,5-дитетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-{Н-метил-Ы- 2-(4 -бутоксифенил)-этил -амино -пропан. Получают аналогично примеру 2Б п ,тем реакции обмена 1-(7,8-диметокси -1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин -2-он З-ил)-3-хлорпропана с N-метил -2-(4-н-бутоксифенил)-этиламином. Выход 55,3% от теории, т.пл.67(. Пример 43. 1-(7,8,-№1меток си-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазеп -2-он-З-илj-3- Ы-метил-Ы- 2-(2,4,6-триметоксифенил)-этил -амино -пропан. Получают аналогично, примеру ЗБ путем реакции обмена 1-(7,8-диметок си-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропана с N-ме тил-2-(2,4,6-триметоксифенил)-этил амином. Выход 57,8% от теории. ИК-спектр (хлористый метилен), .см- , 1650 (C0)j 1520 (аромат. ) Найдено, %: С 61,75, Н 7,52, N 5,18, С1 7,34. C HjjNjOj- НС1 (523,2): Вычислено, %: С 62,00, Н 7,51, N 5,35, С1 6,77. Пример 44. Гидрохлорйд 1--(7,8-диметил-1,3-дигидро-2Н-3-бенз aзeпин-2-oн-3-ил)-3-{N-мeтил-N- 2-(3,4-димётоксифенил)-этил -амино -пропана. А. 1-(7,8-Диметил-1,3-дигидро-2Н -3-беизазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропан. Получают аналогично примеру 1Б путем реакции обмена 7,8-диметил-1, 3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-она (т.пл. 220-224 0 с 1-бром-З-хлорпропаном. Выход 99% от теории, т.пл. 6264 С. Б.Гидроклорид 1-(7,8-диметш1-1, 3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-З- Ы-метил-Ы-С2-(3,4-диметоксифенил)-этил -амино|-пропана. Получают аналогично примеру 1Б путем реакции обмена 1-(7,8-диметил 1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-Ш1)-3-хлорпропана с Ы-метил-2-(3, 4-диметоксифенш1)-этиламином. Выход 70,9% от теории, т.пл.105107 0. Пример 45. 1-(7,8-Диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он -3-ил)-2-метил-3- Н-метил-Ы-С2- (3, 4-диметоксифенил)-этил -амино}-пропан. А. 1г-(7,8-Диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-Ш1)-2-метил-3-хлорпропан. Получают аналогично примеру 1А путем реакции обмена 7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-она с 1-бром-2-метил-3-хлорпропаном. Выход 97,5% от теории, т.пл. 4547С. Б. 1-(7,8-Диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-2-метш1-3-(Ы-метил-К- 2-(3,4-диметоксифенил)-этилj-амино}-пропаи. Получают аналогично примеру 1Б путем реакции обмена 1-(7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-2- метил-3-хлорпропана с N-метил-2-(3 i 4-дйметоксифенил)-этиламином. 36% от теории, т.пл. 30-32.С. Пример 46. 1-(6,9-Диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-{Н-метил-Н- 2-(3,4-диметоксифенил ) -этил J-амино J-пропан . А. 1-(6,9-Диметокси-1,3-дигидpo-2H-3-бeнзaзeпин-2-oн-3-ил)-3-xлopпpoпaн. Получают аналогично примеру 1А путем реакции обмена 6,9-диметоксй1,3-дигидро-2Н-3.-бензазепин-2-она (т.пл.: 180-191°С) с 1-бром-3-хлорпропаном.. Выход. 27% от теории, т.пл, 9799С. Б. 1-(6,9-Диметокси-1,3-дигидpo-2H-3-бeнзaзeпин-2-oн-3-ШI)-3-{N-мeтил-N-{ 2-(3,4-димeтoкcифeнил)-этшIЗ- I -амине -пропан. Получают аналогично примеру 1Б путем реакции обмена 1-(6,9-диметок.си-, -1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3- . -ил)-3-хлорпропана с М-метш1-2-(3,4-диметоксифенил)-этиламином. Выход 90% от теории. ИК-спектр (хлористый метилен): 1658 см- (СО). Спектр-ЯМР (CDClj/DjO), f , ч,/млн.: 2,2 (синг. ЗН (NCH,)); 3,73,8 (4с, 12Н (ОСНр), 6,25 Гц). 1Н (олефйн) . Пример 47. Гидрохлорид 1-(8,9-димётокси-1,3-дигидрр-2Н-3- . -бензазепин-2-он-3-Ш1)-3- Ы-метш1-N- 2-(3,4-диметоксифенил)-этип 3-а№1но -пропана.

Д7;

А. 1-(8,9-Диметокси-1,3-дигидро-2Н 3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропан.

Получают аналогично примеру 1А путем реакции обмена 8,9-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-она (т.пл. ISS-ieS C) с 1-бром-3-хлорпропаном.

Выход 45% от теории, т.пл. 677ГС.Б. Гидрохлорид 1-(8,9-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил) -3- N-мeтиЛ-N- С2- ( 3,4-диметоксифенш1)-этил -амино|-пропана.

Получают аналогично примеру.1Б путем реакции обмена 1-(8,9-диметок си-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-он-ил)-3-хлорпропана-с N-метил-2-(3,4-диметоксифенил)-этил амином.

Выход 64% от теории, т.пл. 6468 С.

П р и м е р 48. Дигидрохлорид 1-(7 j 8-диметокеи-1 3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3- М-метил-N- 2-(3,4,З-триметоксифенил)-этилJ-амино j-пропана.

Получают аналогично примеру ЗБ путем реакции обмена 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н.-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропана с N-Meтил-2-(3,4,5-триметоксифенил)-этиламином.

Выход 44% от теории, т.пл. t31°C (разл).

П р и м е. р 49. Изомерная смесь 1-(7,В-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-.2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил) -3-{N-Meтил-Н- 2-(2- и 4-нитрофенил)-этил -амино -пропана

Получают аналогично примеру 1Б из 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-Ш1)-3-хлорпропана и Н-метил-2-(2- и 4-нитрофенил)-этиламина.

Выход 72% от теории, ИК-спектр (хлористый метилен): 1659 (СО).

Пример 50. 1-(7,8- Динетокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-1,2-дион 3-ил)-3- Н-метил-Ы- 2-(4-амино-3,5-дихлорфенил)-этил J-аминоJ-пропан.

Получают аналогично примеру 2Б из .1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3- Ы-метил-N- 2-(4-амино-3,5-дихлорфенил)-этил -амино пропана и двуокиси селена.

Т.пл. 118-130 С. м/е 493/495 (Ci HzeCizNjO ; 494,43).

Пример 51. 1-(7,8-Диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-З-ил)-З-Сы-метил-Н-12-(3-амино-4-хлорфенил)-этил -амино1- 5 -пропан.

Получают аналогично примеру 9 путем реакции обмена Н-СЗ-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3 бензазепин-2-он-3-Ш1)-пропил -метиламина 0 и 2-(3-амино-4-хлорфенил)-этилхлорида. Масло.

УФ-спектр (этанол), нм: 238 (0,26)i 285 (0,13); 304 (0,06).

5 ИК-спектр (дихлорметан) , : 3390 и 3480 (Шг); 1650 (СО); . 2830 (ОСНз) 2795 ( ); 1520 и 1620 ().

П р и м е р 52. 1-(7,8-Диметок0 си-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазеПИН-2-ОН-3-Ш1)-3-{N-мeтил-N- 2-(2-амино-3,5-дихлорфенш1)-этил -амино J-пропан.

Получают аналогично примеру 1Б 5 путем реакции обмена 1-(7,8-диметокси- 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропана с (2-амино-З,5-дихлорфенил)-этил- -метиламином. Масло.

0 УФ-спектр (этанол), ,c 240 (0-,34)V 285-(0,14); 306 (0,10).

ИК-спектр (дихлорметан), см : 2810 (N-aлкил)i 2840 ()-, 1655 ()-, 1520 и 1620 ().

Дигидрохлорид 1-(7,8-диметокси-2, 3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин-3 -ил)-3- Н-метил-Н- 2-(3,4-диметоксифенил)-этил З-амино}-пропана. Т.пл. 0 270-271 с )разл).

Гидрохлорид 1-;(7,8-диметокси-1, 3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-|Ы-метш1-Н-| 2-(4-метоксифенил)-этилЗ-амино -Пропана.. 5 :т.пл. 175-177 С.

Гидрохлорид 1-(7,8-метилендиокси -1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-oн-3-ил)-3- N-мeтил-N- 2-(3,4-диметоксифенил)-этил j-амино -пропана. 0 Т.пл. 210-212°С.

Тидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1,3, . 4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3- N-мeтил-N- 2(3,4-метилендиоксифенил)-этил -aMiiHoV пропана. 5 Т.пл. t91-193C.

Гидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1, ,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2:-он-3-ил)-З-Гы- 2-(3,4-диметоксифенил)-этил -амино -пропана. Т.пл.152154«С,

Гидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1, 3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-ои-3-ил)-3-{Ы-аллил-Н- 2-(3,4-диметоксифенил ) -этил -а.мино j -пропана. Т.Ш1. 153-155° С. Гидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1, 3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2.-он-3-ил)-3- Ы-пропил-Ы- 2-(3,4-диметоксифенил)-этил 3-амино -пропана. Т.пл. (разл).

Гидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1,3, 4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-1,2-дион-3-Ш1)-3-{К-метил-Н-С2-(3,4-диметоксифенил)-этш1Д-амино -пропана. Т.пл. 196-197 С.

Дигидрохлорид 1-(7-бензилокси-8-метокси-1,3,4,5-тетрагидро-211-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-ГЫ-метил-М-{2-(3,4-диметоксифенил)-этил -амино5-пропана. Т.пл. 117-120С.

Пример 53. Гидрохлорид 1-(7-окси-8-метокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-{м-меТИЛ-N- 2-(3,4-диметоксифенил)-этил -амино}:-пропана.

Получают аналогично примеру 52 из гидрохлорида 1-(7-бензилокси-8-метокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-{К-метил-Н- ;2-(3,4-диметоксифенил)-этил -амино -пропана путем каталитического дебензилирования. Выход 45,2% от теории.

Найдено, %: С 63,15, Н 7,57, N 5,64.

CjsHj NjOy-HCl (479,0)

Вычислено, %: С 62,69, Н 7,36, N 5,85.

Пример 54. 1-(7-Метокси-8-окси-Ц 3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-{Ы-метил-Н-12-(3, 4-диметоксифенш1)-этилЗ-амино -пропан.

Получают аналогично примеру 52 из 1-(7-метокси-8-бёнзилокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-{N-мeтшl-N-: 2-(3,4-диметоксифенил) -этил 3-амино -пропана путем каталитического дебензилирования.

Выход 29,4% от теории. .

Ж-спектр (хлористый метилен) . 1640 см- (С О).

Найдено, %: С 67,50, Н 7,97,

N 6,18..

(442,56)

Вычислено, %:. С 67,85, Н 7,72, N 6,38.

Дигидрохлорид 1-(7,8-диметил-1,3, 4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-{К-метил-Н-Г2-СЗ,4-диметоксифенил ) -STmiJ -амино}-пропана. Т.пл. 154-157С.

1 - ( 7,8-Диметокси-1, 3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-метш1-3- N-мeтил-N-Г2-(3,4-димeтoкcифeншl)этил -амино -пропан. Т.пл. 30-32 С.

Гидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1,3, 4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ш1)-2-метид1-3-{н-метил-К-С2-(3,4-диметоксифенил)-этил -амино}-проана. Т.пл. 99-101 €. .

1-(6,9-Диметокси-1,3-дигидро-2Н-Зтбензазепин-2-он-3-ил)-3- К-метнпN- 2-(3,4-диметоксифенил)-этилД-амио -пропан.

ИК-спектр (хлористый метилен):

1658 см- (COV , . Спектр-ЯМР СВС1з/0) , ,ч./млн.:

2,2 (синг. ЗН (КСНз)); 3,7-3,8 (4с, 12Н (OCHj)), 6,25 Г( Гц),. 1Н (олефин)J.

Гидрохлорид 1-(6,9-диметокси-1,3, 4,5-тетрагидро-2Н-бензазепин-2-он-3-ил) -3-{1ч-метил-Н-12- (3,4-диметоксифенил)-этилJ-аминоI-пропана. Т.пл, 73-76°С.

Гидрохлорид 1-(8,9-димётокси-1, 3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-{К-метил-К- 2-(3,4-диметоксифенил)-этил -амино1-пропаяна. Т.пл. 64- .

.Гидрохлорид 1-(8,9-диметокси-1,3, 4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-{Н-метил-Ы- 2-(3,4-диметоксифенил) -этилJ-aминoZ-пpoпaнa. Т.пл. ТЗЫЗЗС.

Дигидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1, 3,4,5-тетрагидрО7-2Н-3-бензазепин-2- -он-З-ил)-3-{N-мeтшl-N- 2-(3,4,5-триметоксифенил )-этил -.амино -пропана. Т.пл. (разл).

Пример 55. 1-(7,8-Диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3- Ы-метил-Ы- .2-(4-аминофенил)-этил -амино}-пропан.

4,85 г (0,0107 моль) 1-(7,8-диме токси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3- ы-метил-Н- 2-(4-ацетиламинофеНИЛ)-этил3-амино5 пропана в течение 34 ч при размешивают с 80 млметанольной соляной кислоты.После сгущения раствора остаток растворяют в хлористом метилене, экстрагируют раствором бикарбоната натрия и промывают водой. Органическую фазусушат, сгущают в вакууме и получаемое масло сушат в вакууме при 50°С. 88% от теории. 1 - ( 7,8-Диметокси-1,3,4-, 5-тетраги ро-2Н-1,3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-{н-метил-К- 2-(4-амино-3,5тдихлорфенил)-этил -аминоЗ-пропан, Т.пл.16 . 1-(7,8-Диметокси-1,3,4,5 -тетраги ро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3- Н метил-N-12- (4-диметиламино-З, .5-дихлорфенил)-этилJ-амино V-npgnaH, ИК-спектр (хлористый метилен): 1650 ). УФ-спектр (этанол) , Я мен к с 227 (плечо, 0,16)j 280 (0,12). Гидрохлорид 1-(7-,8-диметокси-1,3 4,5-1тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он -3-ил) 2-(4-амино-3,5-Дихлорфенил)-этил -аминоу-пропана. Т.пл. 236-241 0. 1-(7,8-Диметокси-1,3,4,5-тетрагид ро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-{м-этш1-Ы-Г2-(4-амино-3,5-дибромфенил -этил3-амино -пропан. ИК-спектр (хлористый метилен), м : 3380, 3480 (NHz); 1645 (СО). УФ-спектр (этанол), /1 А,с(кс , нм 240 (плечо, 0,13), 280-2 90 (0,04). 1.-( 7,8-Диметокси-1 ,3,4, 5г тетоагид ро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-Ш1)-3-{н-метил-Ы-С2-(4-амино-3-хлор-5-. -фторфенил)-этилЗ-амино}-пропан. м/е - 463/365 (С24НзлС1РЫзОз ; 463,99). х-.-.. 1-(7,8-Диметокси-1,3,4,5-тетрагид ро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3- Н-метил-Ы-С2-(4-амино-3-хлор-5-метилфенил)-этил -амино гпропан. Т.пл. 60 (спекание, плавление при 73С). ИК-спектр (хлористый метилен), 3390, 3480 см- (Шг); 1650 (СО). УФ-спектр (этанол),Д 237.(О,14)J 280-290 (0,05). 1-(7,8-Диметокси-1,3,4,5-тетрагид РО-2Н-1,З-бензазепин-2-он-З-ил)-3-{ы-метил-Ы-С2-(3,4-диметоксифенил)-этрш -амин6} пропан.Т.пл. 116-117 °С Гидрохлорид 1 - ( 7,8-диметокси-1,3 4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он -3-ил)-3-{н-метш1-Н- 2-(2-ацетиламинофеиил)-этилJ-амино -пропана. .Т.пл. 102-105 С (разл). Гидрохлорид 1-(7,8-диметоксИ-1,3, 4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-(ы-метил-Н- 2-(4-ацетш1аминофёнил)-этил -амино1-пропана. Т.пл 88-93 0 (разл). 3522 1-(7,8-Дигидрокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-гЗ-ил)-3-fN-мeтил-N- 2-(3,4-димeтoкcифeншI)-этил 3-амино t-пропан . ИК-спектр (хлористый метилен), см-: 3520 .(ОН)-,; 1640 (СО). Найдено, %: С 63,44, И 7,77, N 6,13. С,, 1/2 НзО (455,5) Вычислено, %: С 63,28, Н 7,74 N 6,15.. Соединения общей формулы (J) и их физиологически усваиваемые кислотно-аддитивные соли с неорганическими или кислотами ценными фармакологическими свойствами, в частности с незначительными побочными действиями, например незначительным антимускаринным действием, продолжительным понижающим частоту сердечных сокращений, действием;, а также действием-, снижающим потребность .сердца в 0 . Так, например, на их биологические свойства исследовали соединения: А-ди гидрохлорид 1-(.7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-З-ил) -3-{N-мeтил-N- 2- (3,4-диметоксифенйл)-этилJ-аминоJ-пропана; Б-гидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1, 3-дигидpo-2H-3-бeнзaзeпин-2-oн-3-ил)- 3- Ы-метил-Н- 2-(3,4-диме токсифенил)-этил J-амино -пропана, В-гидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1, 3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-1,.лл, л. . .л«.(.д,« хч, | «м -дион-3-ил)-3-{Ы-метил-С2-(3,4-диметоксифенил)-этил -амино -пропана} Г - 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тeтpaгидpo-2H-1 ,3-бенздиазепин-2-он-3-ил ) -3--f N-мётил- С2- (3,4-диметоксиФенкл)-этил -амино пропан;, Д - гидрохлорид1-(7,8-диметокси- 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-З-ил)-3-{N- 2-(3,4-диметоксифенш1)-этил -амино -пропанаJ Е - 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-| ы-метил-Ы- 2- (4-амино-3,5-дихлорфенш1)-этил j-амино|-пропан; Ж - гидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-tN-мeтил-N-(2-(4-метоксифенил)-этил )-амино -пропана-, 3 - гидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-3- бензазепин-2-oн-3-ил)-3-{N-мeтшl-N- 2-(4-мeтоксифенил)-этил -амино -пропана; И - гидрохлорид 1-(7,8-метилендиокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бенз23 ;

азепин-2-он-З-ил) -3- N-MeTHJi-N- 2-(3,4-диметоксифенил)-этил -аминоI-пропина;

К - гидрохлорид ,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-З-ил -3-tN-aллил-N-(2-(J,4-диметоксифенил)-этил)-аминоЗ-пропана,

Л - гидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3- Ы-метил-Ы- 2-(3,4-метилендиоксифенил)-этилJ-aMHHol-пропана,

результаты которых сравнивают с соответствующими свойствами известных соединений

М - гидрохлорид 1-(7,8-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-2-бензазепин-1-ОН-2-Ш1)-3-{н-метил-Ы-(2-(3,4-диметоксифенш1)-этил)-амино -пропана,

Н - гидрохлорид 1-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он-2-ил)-3- N-мeтил-N- 2-(3,4-димeтoкcйфeнил)-этил -амино -пропана.

Исследования проводят на следующие действия.

Снижение частоты сердечных сокращений, % -55

Период полураспада, мин 120

Действие предлагаемых соединений на частоту сердечных сокращений в предсердии у морской свинки.

Изолированные спонтанно бющиеся предсердия морских свинок обоего пола весом 300-400 г. исследуют в специальной ванне в растворе Тироде. Питательный раствор снабжают карбогеном (95% Oj+5% СО) и держат неизменно при . Сокращения регистрируют изометрически при помощи тензометра с омическим датчиком на по6093524

Действие предлагаемых соединений на частоту сердечных сокращений у кошек.

Исследование действия предлагаемых веществ на частоту сердечных сокращений проводят на 7 кошках обоего пола весом от 2,5 до3,5 кг. путем дачи вещества по дозе на животное. Для этого кошек подвергают 0 наркозу нембуталом (30 мг/кг, внутрибрюшинно) и хЛоралозой-уретаном (40 мг/мл хлоралозы + 200 мг/мп уретана по потребности). Исследуемое вещество инъецируют в виде водного 5 раствора в скрытую вену или двенадцатиперстную кишку.Частоту сердечных

сокращений регистрируют до и после дачи вещества с помощью тахографа Грасса из электрокардиограммы (грудное отведение) на полиграфе Грасса. В табл.1 сведены результаты, получаемые при исследовании веществ, взятых в дозе 1,0 мг/кг (внутривенно) .

Таблица 1

-51 -8,2

-32,0

120 13 25

лиграфе Грасса. Исследуемые вещества вводят в спецванны с органами

продолжительностью по 60 мин в- различных концентрациях.

На основании максимальных данных составляют кривые действия различных концентраций h из этих данных опре.деляют те концентрации, которые снижают частоту сокращений на 30% (ЕС 60so ).

В табл.2 сведены полученные данные исследования. EC 60jtt(-,, , мг/мл 0,030 О,Q97 0,058 0,066 0,014

Острую, токсичность исследуемых соединений испытьюают на мьшах (время наблюдения: 14 дн) после внутривенной дачи.

При испытании вещестйа А токсичность (LDyg) составляет 89 мг/кг внутривенно и 1350 мг/кг n.o.i.

Таблица 2

На основании их фармакологических свойств получаемые согласно изобретения соединения пригодны для лечения синусовой тахикардии различных генез и для профилактики и лечения сердечных заболеваний, вызванных местным малокровием. 0,014 0,0079 0,063 0,050 0,014