Способ получения производных пиримидина Советский патент 1988 года по МПК C07D239/47 A61K31/513 A61P9/04 

Изобретение относится к способу получения новых производных пиримидина - биологически активных соединений, которые могут найти применение в медигщне.

Цель изобретения - новые производные пиримидина - малотоксичныв и об- ладаищие более высокой кардиотони- ческой активностью.

Пример 1.К раствору 3,4- -дигидро-6-(3,4-диметоксифенил)-1,3- -диметил-4-тиоксо-2(1Н)-пиримидинона (1,51 г) в тетрагидрофзфане (150 мл) добавляют метилиодид (30 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником 90 мин. Осадок добавляют к 2,4,6-три- метиланилину (6 г) и смесь нагревают при 110 - 120°С 3 ч. Реакционную смесь промывают смесью гексана и ди- изопропилового эфира для удаления избытка 2,456-триметиланилина, Получающийся осадок отделяют фильтрованием и затем растворяют в хлороформе. Раствор промывают водным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении с получением сырого продукта, которьй чистят хроматографи- чески на колонке с силикагелем с получением 3,4-дигидро-6-(354-диме- токсифенил)-1,3-диметил 4-(2 s,4,6-тpи мeтилфeнилaминo)-2-(1Н)-пиримндино- на (1,44 r)i т, пл. 68 - 70°С. Полученное соединение перекристаллизовы- вают из смеси метанола и .воды (5:1) с получением целевого соединения в виде кристаллов.

Т. пл. 96 - 98°С.

ИК-спектр (Nujol): 1685,, 1640, 1590 см Ч

ЯМР-спектр (CDClj, } . 6,8 (4Н, синглет), 6,7 (1Н, синглет), 5,13 (1Н, синглет), 3,87 (ЗН, синглет), 3,85 (ЗН, синглет), 3,57 (ЗН, синглет), 3,14 (ЗН, синглет), 2,20 (ЗН, синглет), 2,00 (6Н, синглет).

Пример 2. 4-(4-Хлор-2-метил фенилимино)3,4-дигидро-6-(3,4-диме- токсифенил)-1,З-диметил-2(1Н)-пири- мидинон (0,17 г) получен по методике примера 1 из 3,4-дигидро-6 -(3,4--ди- метоксифенил)-1,3-диметил-4 тиоксо- -2(1Н)-пиримидинона ( г), метил- иодида (4 мл) и 4-хлор--2-метиланили- на (0,4 г),

Т, пл. 61 ИК-спектр (Nujol): 1685, 1640,

66°С.

1590

см

0

5

0

5

0

5

0

5

5

ЯМР-спектр (DMCO-d, } 7,3-6,6 (6Н, мультиплет), 5,13 (1Н, синглет), 3,75 (6Н, синглет), 3,22 (ЗН, синглет), 3,09 (ЗН, синглет), 2,05 (ЗН, синглет).

Пример 3. 3,4-Дигидро-6- -(3,4-диметоксифенил)-1,З-диметил-4- - (-пиридилиминб)-2(1Н)-пиримидинон (i,1 г) получен по методике примера t из 3,4-дигидро-6-(3,4-диметоксифе- нил)-1,3-диметил-4-тиоксо-2(1Н)-пи- римидинона (1,0 г), метилиодида, (20 мл) и З-аГ Шнопиридина (4,0 г).

Полученное соединение растворяют в этилацетате. К раствору добавляют смесь соляной кислоты и этилацетата. Осадок отделяют фильтрованием, промывают диизопропиловым эфиром и сушат в вакууме с получением 3,4-дигидро- -6-(3,4-диметоксифенил)-1,3-диметил- -4-(3-пиридилимино)-2(1Н)-пиримиди- нон дигидрохлорида (1,30 г),

Т. пл. 145 - 148 С.

ИК-спектр (Nujol): 1710, 1610, 1580 см- .

ЯМР-спектр (, rf): 9,2-8,6 (ЗН, мультиплет), 8,30 (1Н, двойной дуплет, J 5,5 Гц, 8 Гц), 7,15 (ЗН, синглет), 6,23 (1Н, синглет), 3,93 (ЗН, синглет), 3,90 (6Н, синглет), 3,53 (ЗН, синглет).

Пример 4. 3,4-Дигидро-1,3- диметил-6-фенил-4-(2,4,6-триметилфе- нилимино)-2(1Н)-пиримидинон (0,81 г) получен по методике примера 1 из 3,4-дигидро-1,3-диметил-6-фенил-4- -гиоксо-2 (1 Н) -пиримид нона (1,0 г), метилиодида (22,7 мл) и 2,4,6-триме- тиланилина (3,6 г).

Т. пл. 136 - .139°С. ,

ИК-спектр (Nujol): 1680, 1650 .

ЯМР-спектр (DMCO-dfe, Г ) : 7,40 (5Н, мультиплет), 6,10 (2Н, синглет), 4-,76 (1Н, синглет), 3,46 (ЗН, синглет),, 3,04 (ЗН, синглет), 2,13 (ЗН, синглет), 1,93 (бН, синглет).

Пример 5. 3,4-Дигидр0-6- -(3,4-диметоксифенил)-1,З-диметил-4- -фенилимино-2(1Н)-пиримидинон (0,64 г) получен по методике примера 1 из 3,4-дигидро-6-(3,4-диметоксифе- ннл)-1,3-диметил-4-тиоксо-2(1Н)-пк- римидинона (1,0 г),- метилиодида (20 мл) и анилина (3,0 г)1

Т. пл. 60 - 64°С,

ЙК-спектр (Nujol): 1670, 1655, 1590 см .

ЯМР-спектр (сое, , с/): 6,6 - 7,5 (8Н,мультиплет),5,50 (1Н,синглет), 3,86 (ЗН,синглет),3,83 (ЗН,синглет), 3,53 (ЗН, синглет), 3,16 (ЗН, синг- лет),

Пример .6. 3,4-Дигидро-6- -(3,4-диметоксифенил)-1,З-диметил-4- -(3,4,5-триметоксифенилимино)-2(1Н)- -пиримидином (0,63 г) получен по методике примера 1 из 3,4-дигидро-6- -(3,4-диметоксифенил)-1,З-диметил-4- -тиоксо-2(1Н)-пиримидинона (1,0 г), метилиодида (20 мл) и 3,4,5-триметок- сианилина (3,0 г).

Т, пл. 185 - 188 С. .ИК-спектр (Nujol): 1680, 1675, 1650 см- о

ЯМР-спектр (CDClj, с/): 6,7-6,95 (ЗН, мультиплет), 6,10 (2Н, синглет), 5,60 (1Н, синглет), 3,90 (ЗН, синглет), 3,87 (ЗН, синглет), 3,80 (9Н, синглет), 3,52 (ЗН, синглет), 3,18 (ЗН, синглет).

Пример 7. 3,4-Дигидро-6- -(3,4-димётоксифенил)-1,З-диметшт-4- -(2,4,6-трим етоксифенштнмино) -2 (1 Н) - пиримидинон (1,19 г) получен по методике примера 1 из 3,4-дигидро-6- -(3,4-диметоксифенил)-1,З-диметил-4- -тиоксо-2(1Н)-пиримидинона (1,0 г), метилиодида (20 ни) и 2,4,6-триме- токсианилина (3,20 г).. т. Ш1. 173 - 177°С.

ИК-спектр (Nujol): 1680, 1640, 1590 .

ЯМР-спектр (CDC1 J, d ) : 6,6 - 7,0 (ЗН, мультиплет), 6,18 (2Н5 синглет), 5,26 (1Н, синглет), 3,89 (ЗН, синглет), 3,85 (ЗН, синглет), 3,77 (9Н, синглет), 3,62 (ЗН, синглет).

Пример 8. 3,4-Дигидро-6- -(3,4-диметоксифенил)-1,З-диметил-4- - (2,6-диметилфенилимино) -2 (1 Н) -пиримидинон (0,75 г) получен по методике примера 1 из 3,4-дигидро-6-(3,4-диметоксифенил)- 1 , З-диметил-4-тиоксо- -2(1Н)-пиримидинона (1,0 г), метилодида (20 мл) и 2,6-диметиланилина (2,0 г).

Т. пло 100 - 104 С.

ИК-спектр (Nujcl): 1690, 1675, 1640 см Ч

ЯМР-спектр (CDClj, cf ) : 6,6 - 7,2 , мультиплет), 5,15 (1Н, синглет)j 3,91 (ЗН, синглет), 3,88 (ЗН, сияг- ет), 3,65 (ЗН, синглет), 3s,20 (ЗН, синглет), 2,10 (6Н, синглет).

Пример 9. 3,4-Дигидр0-6- -(3,4-диметоксифенш1)-1,З-диметил-4- -(4-гидроксифенилимино)-2(1Н)-пири- мидинон (3,05 г) получен по методике примера 1 из 3,4-дигидро-6-(3,4-диметоксифенил) -1 ,З-диметил-4-тиоксо- -2(1Н)-пиримидинона (3,0 г), метилиодида (60 мл) и 4-гидроксианилина

0 (5 г).

Т. пл. 104 - 108°С. ИК-спектр (Nujol): 1Б60, 1640 см . ЯМР-спектр (CDC13, ): 6,82 (ЗН, синглет), 6,70 (4Н, синглет), 3,87

5 (ЗН, синглет), 3,84 (ЗН, синглет), 3,50 (ЗН, синглет), 3,16 (ЗН, синглет) ,

Пример 10, 3,4-Дигндро-1,3- -диметил-6-(2,3,4-триметоксифенил)Q -4-(2,4,6-триметилфенилимино)-2(1Н)- -пиримидинон (0,75 г) получен по методике примера 1 из 3,4-дигидро-1,3- -диметил-4-тиоксо-6-(2,3,4-триметок- сифенил)-2(1Н)-пиримидинона (1,0 г)

5 метилиодида (35 мл) и 2,4,6-триметил- анилина С,5 г).

Т. пп. 48 - 53°С. ИК-спектр (Nujol): 1690, 1640, 1600 см- .

0 ЯМР-спектр (CDC1 J, f ): 6,81 (2Н, синглет), 6,73 (1Н, дуплет, J. 9 Гц), 6,60 (1Н, дуплет,. J 9 Гц), 5,12 (1Н, синглет), 3,85 (6Н, синглет), 3,80 (ЗН, синглет), 3,60 (ЗН, синглет), 3,08 (ЗН, синглет), 2,22 (ЗН, синглет), 2,04 (6Н,синглет),

Пример 11. 3,4-Дигидро-1,3- -димeтил-6- (4-метоксифенил ) -4- ( 2,4, 6-триметилфенилимино)-2(1Н)-пирими- 0 .динон (2,) получен по методике примера 1 из 3,4-дигидро-1,3-диметил -6-(4-метоксифенил)-4-тиоксо-2(1Н)- -пиримидинона (2,1 г), метилиодида (40 мл) и 2,4,6-триметиленнлина 5 (9 мл) .

Т. пло 50 - 54°С., ИК-спектр. (Nujol): 1690, 1650, 1610, 1590 см .

ЯМР-спектр (DMCO-4, с/ ) : 2,00 Q (6Н, синглет), 2, 16 (ЗН, синглет), 3,08 (ЗН, синглет), 3,60 (ЗН, синглет), 3,78 (ЗН, синглет), 4,88 (1Н, синглет), 6,84 (2Hs синглет), 7,00 (2Н, дуплет, J 9 Гд), 7,27 (2Н, g дуплет, J 9 Гц).

Пример 12. 3,4-Дигидро-1,3-. -диметил-6-(4-мeтoкcи-2-мeтилфeнип)- -4- ( 2 , 4 J 6-триметилфенилимино)-2(1Н)- -пиримидинон (1,67 г) .получен по ме5

тодике примера 1 из 3,4-дигидро-1,3- -димeтил-6-(4-мeтoкcи-2-мeтилфeнил)- -4-тиoкco-2(1H)-пиpимидинoнa (1,5 г) метилиодида (25 мл) и 2,4,6-триме- тиланилика (4,0 г)«

Т. пл. 57 - .

ИК-спектр (Nujol): 1690, 1650, 1610, 1590 см- .

ЯМР-спектр (CDClj, с/): 7,1 - 6,6 (5Н, мультиплет), 5,08 (1Н, синглет) 3,80 (ЗН, синглет), 3,61 (ЗН, синглет), 3,01 (ЗН, синглет), 2,22 (ЗН, синглет), 2,19 (ЗН, синглет), 2,03 (ЗН, синглет), 2,01 (ЗН, синглет).

Пример 13. 3,4 Лигидро-6- - ( 3,4-диметоксифенил ) -3--метил-4- (2, 4,6-триметилфенштамино) (1 Н)-пири- мидинон (1,71 г) получен по методике примера 1 из 3,4-дигидро-6-(3,4-диметоксифенил )-3-метил-4-тиоксо-2( 1Н) -пиримидинона (1,80 г), метилиодида (36 мл) и 2,4,6-триметиланилина (5,0 г).

Т. пл. .

ИК-спектр (Nujol): 1685, 164 5s 1600 см .

ЯМР-спектр (CDClj + CD,OD, сГ ): 6,7 - 7,2 (5Н, мультиплет), 5,36 (1Н синглет), 3,86 (6Н, синглет), 3,50 (ЗН, синглет), 2,26 (ЗН, синглет), 2,03 (6Н, синглет).

Пример 14. 3,4 Дигидро-6- т(3,4-диметоксифенил)-3 метил-1-н- -пропил-4-(2 J 4,6-триметнлфенилими- но)-2(1Н)-пиримидином (0,5 г) получен по методике примера 1 из 3,4-ди гидро-6-(3,4-диметоксифенил)-3-ме- тил-1-н-прспил-4-тиоксо-2(1Н)-пири- мидинона (1,0 г), метилиодида (20 мп) и 2,4,6-триметиланилина (3,0 г). Т. гш. 44 - 48°С.

ИК-спектр (Nujol): 1685, 1640, 1590 см-Ч

ЯМР-спектр (СВС1э, f) : 6,65 - 6,9 (5Н, мультиплет), 5,07 (ТН, синглет) 3,67 (ЗН, синглет), 3,83 (ЗН, синглет), 3,57 (ЗН, синглет), 3,57 (2Н, триплет, J 8 Гц), 2,20 (ЗН, синг- лет), 2,01 (6Н, синглет), 1,3 - 1,9 (2Н, мультиплет), 0,71 (ЗН, триплет, J, 8 Гц) .

Пример 15. 1-Бензш1-3,4-ди- гидро-6-(3,4-диметоксифенил)-3-ме- тил-4- (2,4,6-триметилфе1шлимино) -2(1Н)-пиримидинон (0,9 г) получен по методике примера 1 из 1 бензил- -3,4-дигидр 0-6-(3,4-диметоксифенил)

0

5

-3-метил-4-тиоксо-2(1Н)-пиримидино- на (2,8 г), метилиодида (41,2 мл) и 2,4,6-триметиланилина (8,5 мл). .Т. пл. 144-145 с.

ИК-спектр (Nujol): 1695, 1640, 1600, 1590 см-4

ЯМР-спектр (DMCO-dfc, сР ): 2,02 (6Н, синглет), 2,16 (ЗН, синглет), 3,44 (ЗН, синглет), 3,52 (ЗН, синглет), 3,73 (ЗН, синглет), 4,85 (2Н, синглет ), 4,95 (1Н, синглет), 6,61- 7,40 (ЮН, мультиплет).

Пример 16. 3,4-Л;игидро-1,3- -диметил-4-(2,4,б-триметилфенилими- но)-2(1Н)-пиримидинон (0,74 г) получен по методике примера 1 из 3,4-ди- гидро-1,3-диметил-4-тиоксо-2(1Н)-пи- римидинона (0,74 г), метилиодида (18 мп) и 2,4,6-триметиланилина (3,9 г).

Т. пл. 91 - .

ИК-спектр (Nujol); 1680, 1655 см: .

ЯМР-спектр (DMCO-a, с/ ) : 1,92 (6Н, синглет), 2,20 (ЗН, синглет), 3,23 (ЗН, синглет), 3,40 (ЗН, синглет), 5,00 (1Н, дуплет, J 8 Гц), 6,82 (2Н., синглет), 7,10 (1Н, дуплет, J 8 Гц).

Пример 17. 3,4-Дигидро-6- -(3,4-диметоксифенил)-1-метил-4-(2, 4,6-триметилфенилимино)-2(1Н)-пирими- динон (0,82 г) получен по методике примера 1 из 3,4-дигидро-6-(3,4-диметоксифенил )-1-метил-4-тиоксо-2 (1Н)- -пиримидинона (1,0 г), метилиодида (3,5 мп) и 2,4,6-триметиланилина (1,51 мп).

Т. пл. 233 - 236°С.

ИК-спектр (Nujol): 1635 .

ЯМР-спектр (CDC1 3, CDjOD, ) : 6,55 - 6-,9 (5Е, мультиплет), 5,08 (1Н, синглет), 3,83 (ЗН, скнглет), 3,80 (ЗН, синглет), 3,23 (ЗН, синглет), 2,23 (ЗН, синглет), 2,17 (6Н, синглет).

Пример 18. К раствору 3,4- -дигидро-6-(3,4-диметоксиЛенил)-2- -изопропокси-З-метил-4-тиоксопирими- дина (0,80 г) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляют йодистый метил (10 мл) и эту смесь нагревают с обратным холодильником 1 ч. После охлаждения образовавшиеся осадки фильтруют и промывают тетрагидрофураном. Осадки и 2,4,6-триметиланилин (2,0 г) смешивают и нагревают при температуре 120 С 1 ч.Полученную смесь последовательно промывают водным раствором бикарбона0

0

5

0

5

та натрия,этилацетатоми диизопропило- вым эфиром с образованием 3,4-дигид- ро-6-(3,А-диметоксифенил)-3-метил- -4-(2,4,6-триметилфенилимино)-2(1Н)- -пиримидинона (0,54 г).

Т. пл. .

ИК-спектр (Nujol): 1685, 1645, 1600 см-Ч

Пример 19. К раствору 3,4- -дигидро-б-(3,4-ДИХлорфенш1)-1,3-ди- метил-4-тиоксо-2(1Н)-пиримидинон (1,0 г) в толуоле (100 мл) добавляют метклиодид (20 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником 3 ч. К смеси добавляют дополнительно 20 мл метилиодида и смесь кипятят с обратным холодильником в течение дополни- ;Тепьных 5 ч. После охлаждения смесь выйаривают при пониженном давлении. К полученному маслообразному остатку добавляют 2,4,6-триметиланилина (3,0 г) и смесь перемешивают при 120°С 4 ч. Получающееся маслообразное вещество растворяют в этилацета- те и последовательно промывают водным раствором викарбо11ата натрия с . После высушивания над сульфатом магния раствор выпаривают при пониженном давлении. Остаток хрома- тографируют на колонке с силикаге- лем, элюируя хлороформом с получением 3 , 4-дигидр 0-6-(3,4-дихлорфенил)- -1,З-диметил-4-(2,4,6-триметилфенилимино) -2(1 Н) -пиримидинона (0,56 г).

Т. пл. 194 - .

ИК-апектр (Nujol): 1700, 1645, 1600 см-4

ЯМР-спектр (СОС1з, rf): 7,42 (Ш, дуплет, J 8 Гц), 7,28 (1Н, дуплет, J 2 Гц), 7,02 (1Н, двойной дуплет, J 8 Гц, 2 Гц), 6,80 (2Н, широкий синглет), 5,10 (1Н, синглет), 3,57 (ЗН, синглет), 8,10 (ЗН, синглет), 2,20 (ЗН, синглет), 2,02 (6Н, синглет) .

Пример 20.К раствору 3,4- -дигидро-6-(3,4-диметоксифенил)-1- -этил-3-метил-4-тиоксо-2(1Н)-пиримидинона (0,59 г) в тетрагндрофуране ;(50 мл) добавляют метилиодид (10 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником 90 мин. Осадок добавляют к 2,4,6-триметиланштину (2 г) и смесь

ванием и затем растворяют в хлорофор ме. Раствор промывают водным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом магния и вьтаривают при по ниженном давлении с получением неочи щенного продукта, который очищают на хроматографической колонке с силика- гелем с получением 3,4-дигидро-6- 10 -(3,4-диметоксифенил)-1-этил-3-метил -4-(2,4,6-триметилфеншгимино)-2(1Н)- -пиримидинона (0,29 г); т. пл. 57 - 61°С.

Полученное таким образом соедине- 15 ние перекристаллизовывают из смеси этанола с водой (3:1) с получением целевого соединения в виде кристаллов с т. пл. 116 - 118 С.

ИК-спектр (Nujol): 1685, 1660, 20 1600 см- .

ЯМР-спектр (CDClj, f ): 6,6 - 6,9 (5Н, мультиплет), 5,07 ClH, синглет) 3,85 (ЗН, синглет), 3,83 (ЗН, синглет), 3,80 (2Н, квадруплет,J 7 Гц) 25 3,57 (ЗН, синглет), 2,20 (ЗН, синглет), 2,02 (6Н, синглет), 1,12 (ЗН, триплет, J 7 Гц).

Пример 21. 1,3-Диэтил-3,4- -дигидр0-6-(3,4-диметоксифенил)-4- 30 (2,4,6-триметилфенилимино)-2(1Н)-пиримидинон (0,69 г) получен по методике примера 20 из 1,3-диэтил-3,4- -дигидpo-6-(3,4 -дйметоксифенил)-4- -тиоксо-2(1Н)-пиримрщинон (1,0 г), 25 метилиодида (40 мл) и 2,4,6-триметиланилина (3,0 г), за исключением того, что вместо тетрагидрофурана использован в качестве растворителя толуол.

Т. пл. 122 - 124°С.

40 ИК-спектр (): 1680, 1650, 1605 см-Ч

ЯМР-спектр (СВС1э, ): 6,85 - 6,9 (5Н, мультиплет), 5,06 (1Н, синглет), 4,32 (2Н, квадруплет, J 7 Гц), 45 3,87 (6Н, синглет), 3,68 (2Н, квадруплет, J 7 Гц), 2,21 (ЗН, синглет), 2,03 (6Н, синглет), 1,38 (ЗН, триплет J 7 Гц), 1,12 (ЗН, триплет), J 7 Гц).

5Q Пример 22. 3,4-Дигидро-1,3- диметнл-6-(3,4,5-триметоксифенип)-4- - (2,4,6-триметилфенилимино)-2(1Н)- -пиримидинон (0,39 г) получек по методике примера 20 из 3,4-дигидро-1,3нагр евают при 110 - 120 С 3 ч. Реак- gg -диметил-4-тиоксо-6-(3,4,5-триметоксифенил)-2(1Н)-пиримидинона (0,59 г), метилиодида (2,2 мл) и 2,4,6-триме- тиланилина (2,1 г).

ционную смесь промывают смесью гекса- на и диизопрощшового эфира для удаления избытка 2,4,6-триметиланилина. Получающийся осадок отделяют фильтроТ. пл. 128 - 13ГС.

ванием и затем растворяют в хлороформе. Раствор промывают водным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом магния и вьтаривают при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищают на хроматографической колонке с силика- гелем с получением 3,4-дигидро-6- 0 -(3,4-диметоксифенил)-1-этил-3-метил- -4-(2,4,6-триметилфеншгимино)-2(1Н)- -пиримидинона (0,29 г); т. пл. 57 - 61°С.

Полученное таким образом соедине- 5 ние перекристаллизовывают из смеси этанола с водой (3:1) с получением целевого соединения в виде кристаллов с т. пл. 116 - 118 С.

ИК-спектр (Nujol): 1685, 1660, 0 1600 см- .

ЯМР-спектр (CDClj, f ): 6,6 - 6,9 (5Н, мультиплет), 5,07 ClH, синглет), 3,85 (ЗН, синглет), 3,83 (ЗН, синглет), 3,80 (2Н, квадруплет,J 7 Гц), 5 3,57 (ЗН, синглет), 2,20 (ЗН, синглет), 2,02 (6Н, синглет), 1,12 (ЗН, триплет, J 7 Гц).

Пример 21. 1,3-Диэтил-3,4- -дигидр0-6-(3,4-диметоксифенил)-4- 0 (2,4,6-триметилфенилимино)-2(1Н)-пиримидинон (0,69 г) получен по методике примера 20 из 1,3-диэтил-3,4- -дигидpo-6-(3,4 -дйметоксифенил)-4- -тиоксо-2(1Н)-пиримрщинон (1,0 г), 5 метилиодида (40 мл) и 2,4,6-триметилф анилина (3,0 г), за исключением того, что вместо тетрагидрофурана использован в качестве растворителя толуол.

Т. пл. 122 - 124°С.

0 ИК-спектр (): 1680, 1650, 1605 см-Ч

ЯМР-спектр (СВС1э, ): 6,85 - 6,9 (5Н, мультиплет), 5,06 (1Н, синглет), 4,32 (2Н, квадруплет, J 7 Гц), 5 3,87 (6Н, синглет), 3,68 (2Н, квадруплет, J 7 Гц), 2,21 (ЗН, синглет), 2,03 (6Н, синглет), 1,38 (ЗН, триплет J 7 Гц), 1,12 (ЗН, триплет), J 7 Гц).

Q Пример 22. 3,4-Дигидро-1,3- диметнл-6-(3,4,5-триметоксифенип)-4- - (2,4,6-триметилфенилимино)-2(1Н)- -пиримидинон (0,39 г) получек по методике примера 20 из 3,4-дигидро-1,3Т. пл. 128 - 13ГС.

1А36872

10

ИК-спектр (Nujol): 16750,1640см . ЯМР-спектр (DMCO-d , ) : 1,97 (6Н, синглет),, 2,16 (ЗН, синглет), 3,07 (ЗН, синглет), 3,46 (ЗН, синглет), 3,66 (ЗН, синглет), 3,73 (6Н,

,еинглет), 4,88 (1Н, синглет), 6,67

:(2Н, синглет), 6,80 (2Н, синглет).

Пример 23. К смеси 3,4-ди- гидрб-6- (3., 4-диметоксифенил) -3-метил- Q -4-тиоксо-2(1Н)-пиримидинона (2,7 г) в тетрагидрофуране (24 мп) добавляют метилиодид (12 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником 3 ч. Осадок

отделяют фильтрованием и добавляют к g Фе (Nihonkohden, RIC - 4008). 2,4,6-триметиланилину (4,1 мл). СмесьИспытуемые соединения растворяют

перемешивают при 5 ч и добавляют к ней гексан (10 мл). Осадок отде- Ьяют фильтрованием и промьгаают после: довательнр гексаном, водным раствором 2о вену. Показатели после введения

: гидроокиси натрия, этанолом и диизо-зировки сравнивают с показателями

пропиловым эфиром с получением 3,4-перед дозировкой.

: -дигидро-6-(3,4-диметоксифенил)-3-Результаты испытаний, приведенные

-метил-4-(2,4,6-триметилфенилимино)-в табл. 1, представлены в процентах

25 максимального измене1адя значений

использованием аналогового компьютера. Для измерения соматического кровяного давления каннулируют левую бедренную артерию, Пулъсап ю кровяного давления используют для приведения в действие измерителя сердцебиения. Еще один катетер через правую бедренную вену вводят в венозную впадину и через него вводят лекарство. Соматическое кровяное давление, давление в левом желудочке, значения dp/dtMWKC и скорость сердцебиения одновременно регистрируют на полиграв дистиллированной воде (0,2 мп/кг) или в диметилсульфоксиде (0,04 мл/кг) и вводят BI виде инъекций в бедренную

-2(1Н)-пиримидинона (2,75 г).

ИК-спектр (Nujol): 1685, 1645, 1600 см- ; Пример 24. 3,4-Дигидро-6-(3,4-диметоксифенил)-4-(2,456-три- I метилфеншшмиНо)-2(1Н)-пиримидинон I (0,62 г) получен по методике примера I 1 из 354-дигидро-6-(354-диметоксифе- I нил)4-тиоксо-2(1Н)-пиримидинона . (0,6 г), метилиодида (3 мл) и 2,4,6- -триметиланилина (3 мп), Т. пл. 258 - 261°С. ИК-спектр (Nujol): 1640 см , ЯМР-спектр (CDC1.3, cf): 6,5 - (5Н, мультиплет), 5,32 (1Н, синглет), 3,83 (ЗН, синглет) э 3,77 (ЗН, синг-- лет), 2,26 (ЗН, синглет),, 2,14 (6Н, синглет).

Проведены биологические испытания производных пиримидина, полученных в условиях предлагаемого способа.

Метод испытания (кардиотоническая активность).

Беспородных собак обоих полов анестезируют с помощью пентабарбига- ла натрия (35 мг/кг в/в) Дыхание животных не стимулировалось Левую сонную артерию изолируют и в левый желудочек вводят и продвигают катетер (VSCr, 8F), заполненный гепаринсо- держащим солевым раствором. Катетер связан с датчиком давления (Nihonkohden, MPV О„5 А) для измерения давления в левом желудочке, на основе которого получают значение dp/dt air c

30

dp/dt (ми dp/dt), которое подсчитывают по следующей формуле:

МИ dp/dt (%)

.й. после Bbefle

Р Мйкс. До БбеАвНИ

0x100.

Определение острой токсичности с

Метод испытания.

Исследуемый раствор, приготовлен- 35 ный описанны: 1 ниже способом, вводят 5 м жским и 5 женским особям мышей (1CL5ICR), а также 5 мужским и 5 женским особям крыс (ICLsSD) независимо от пола для каждо§ дозировки. После введения установленной дозы животнь е наблюдаются в течение 14 дней. Значения определяют методом Литхфельда - Уилкоксона или ме-, тодом Беренса - Корбера.

45

Результаты испытаний приведены в

табл. 1.

IТаблица

50

55

О,

68

98

1А36872

10

использованием аналогового компьютера. Для измерения соматического кровяного давления каннулируют левую бедренную артерию, Пулъсап ю кровяного давления используют для приведения в действие измерителя сердцебиения. Еще один катетер через правую бедренную вену вводят в венозную впадину и через него вводят лекарство. Соматическое кровяное давление, давление в левом желудочке, значения dp/dtMWKC и скорость сердцебиения одновременно регистрируют на полиграФе (Nihonkohden, RIC - 4008). Испытуемые соединения растворяют

в дистиллированной воде (0,2 мп/кг) или в диметилсульфоксиде (0,04 мл/кг) и вводят BI виде инъекций в бедренную

максимального измене1адя значений

dp/dt (ми dp/dt), которое подсчитывают по следующей формуле:

МИ dp/dt (%)

.й. после Bbefle

Р Мйкс. До БбеАвНИ

0x100.

Определение острой токсичности с

Метод испытания.

Исследуемый раствор, приготовлен- ный описанны: 1 ниже способом, вводят 5 м жским и 5 женским особям мышей (1CL5ICR), а также 5 мужским и 5 женским особям крыс (ICLsSD) независимо от пола для каждо§ дозировки. После введения установленной дозы животнь е наблюдаются в течение 14 дней. Значения определяют методом Литхфельда - Уилкоксона или ме-, тодом Беренса - Корбера.

Результаты испытаний приведены в

табл. 1.

Таблица

О,

68

98

111436872

Продолжение табл.1

12 Продолжение табл.1

13

1436872

14 Продолжение табл,2

Изобретение касается производных пиримидина (ПР), в частности соединений общей формулы I: ,-С(NR )-CH CRj-NR , где R,H или С -С -алкил, R - Н Ci-Cj-алкил или бензил .,- 4-СНзО-С Н4 , 3,4-AH-(CHjO)-C4H-j; 4-С2Н5-0-3-СНзО-С Н,; 3,4,5-три -(CHjO) 2,3,4-(CH.,0),4- -ди-(С1), 4-(СНзО)-2-СНз-С Н j или 4-Г-4,5-ди-(СНзО),,-, R -пири- дил; 4-оксифенип, 2,4,6-три- -(СНз) 2,4,6-три-(), 3,4,5-три-(СНдО)- енил; 2,6-ди-(СНр- 4-С1-2-СНз-С Н J, или их со- лей, которые могут быть использованы в медицине. Цель - создание более активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ПР ведут реак- цией соединений формулы II о - С - Си 2 Z--СИ л-CR т -СН с соединениями формулы III , где Z - группа -NR2-C(0)-N(R р- или (OR) R , Указаны выше Rj C -G -алкил, или их .солями. Процесс ведут в тетрагидрофуране или толуоле при 90-120 0 в присутствии йодистого метила. Выделяют в свободном виде или в виде соли. Новые ПР проявляют кардиотоническую активность (в виде водного раствора Доза 0,2 МП/кг или в виде диметилсульфок- сидного раствора доза 0,04 мл/кг токсичность LDfjj 160-831 мг/кг.2 табл. ё W с 4i О9 9i 00 Ч tC

На этом уровне дозировок смертельных случаев не

отмечено.

I Проведенные испытания показывают, что соединения, полученные в условиях предлагаемого способа обладают низкой токсичностью и более высокой кардиотонической активностью, чем амринон и феноксимон.

Формула изобретения I Способ получения производных пири- I мидина общей формулы

° R,

где Rj имеет указанные з

- RI-N- N-RI

или

R

где R, - водород ли С -С -алкил; RJ - водсрол/ ,-алкил или

бензил;

RJ -.фенил, 4-метоксифенил, 3,4- -диметоксифенил, 4-зтокси- -З-метоксифенил, 3,4,5-три- метоксифенил, 283,4-триме- токсифенил, 3,4-дихлорфенил, 4-метокси-2-метнлфенил или 2-ФТОР-4,5-диметоксифенилJ R/ - пиридил, фенил, 4-оксифенил, 2,4,6-триметилф енил, 2,4,6- -триметоксифенил, 3,4,5-три- метилоксифенил, 2,6-диметил- фенил или 4-хлор-2-метштфе- нил,

или их солей, отличающий - с я тем, что соединения общей, формулыZ X .

ORs

T 7J-Ri

где R,, и Rx имеют указан ния j

RJ- C -Cj-алкил,

вводят во взаимодействие 35 ниями общей формулы

R - NH,

где R принимает указанн или их солями, процесс в рагидрофуране., толуоле в йодистого метила при 90делением продуктов в сво или в виде соли.

45

Приоритет к а м

по

R

U,

25,03.83 при RI - С,gQ R1 - Ci-Cj-алкил, RI ф -диметоксифенил; Rt пи -триметилфенил, 4-хлор-2

где Rj имеет указанные значения,

- RI-N- N-RI

ли

ORs

T 7J-Ri

где R,, и Rx имеют указанные значения j

RJ- C -Cj-алкил,

вводят во взаимодействие с соедине- ниями общей формулы

R - NH,

где R принимает указанные значения, или их солями, процесс ведут в тет- рагидрофуране., толуоле в присутствии йодистого метила при 90120 С с выделением продуктов в свободном виде или в виде соли.

Приоритет к а м

по призна25,03.83 при RI - С,С -алкил; R1 - Ci-Cj-алкил, RI фенилу 3,4-. -диметоксифенил; Rt пиридил, 2,456- -триметилфенил, 4-хлор-2-метилфенил;

15,6

фенил, 2,3,4-триметоксифенил, 2,4- -триметилфенил, 2,4,6-триметоксифе- -дихпорфенил, 4-метокси-2-метилфе- нил, 3,4,5-триметоксифенил, 2,6-ди- нил; Rt,- фенил, 4 -оксифенил, 2,4,6- метилфенил.