Способ получения аминопропанольных производных 3-(2-оксифенил)-1-пропанона или их фармакологически приемлемых солей Советский патент 1991 года по МПК C07C217/72 C07D295/88 

Изобретение относится к способу получения новых аминопропанольных производных 3-(2-оксифенил)-1-пропа- ноновых соединений и их физиологически приемлемых солей, .обладающим антиаритмическим действием.

Целью изобретения является получение новых производных в ряду .алка- ноламинов, обладающих более высоким антиаритмическим действием.

Пример 1. Получение 1-(3,4- диметоксифенил) -(1,3-эпокси-З- пропокси)-феншГ -1 -пропаноиа.

100 г (0,35 моль) 3,4-диметокси- f}-3 -оксифенилпропиофенона в течение 23 ч кипятят с 300 мл эпихлоргидри- на и 24,2 г (0,175 моль) карбоната кальция при непрерывном перемешивании. Полученную соль отфильтровывают, а оставшийся раствор упарива

см

ют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из изопропано- ла. Выход 109,8 г (91,9%) указанного соединения. Т.пл. 81-84°С.j

Приме р 2. Получение 1-(2- нафтил)(1,2-эпокси-З-пропок- си) -4 -метоксифеншГ -1 -пропанона.

Ь3,1 г (0,84 моль) 1-(2-нафтил)-3- (3 -окси-4-метоксифенил)-1-пропано- 10 на в течение 5 ч нагревают с 26,3мл эпихлоргидрина, 90 мл изопропанона и 1,6 г (0,04 моль) гидроокиси натрия. Полученную соль отфильтровывают, оставшийся после этого раствор упа- 15 ривают при пониженном давлении.Полу- ченньй при этом маслянистый остаток используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход 16,4 г (ЮО%).20

П р и м е р 3. Получение 1-(3-фе- нантренил)-3 з-(1,2-эпокси-З-про- 1ОКси)-фенигГ -1 -пропанона.

61,6 г (0,13 моль) 1-(3-Фенантре- нил)-3-(3 -оксифенил)- -пропанона в 25 течение 12 ч нагревают со 105,6 мл эпихлоргидрина, 66 мл метанола и 7,2 г (0,13 моль) гидроокиси натрия. Полученную соль отфильтровывают, а оставшийся раствор упаривают при 30 пониженном давлении. Остаток используют на следующей стадии без- дополнительной очистки. Выход 65,2 г (85,3%).

П р и м е р 4. Получение гидрохлорида 1-(3,4-диметоксифенил -(2-35 окси-3-трет-пентиламинопропокси)-фенил }- -пропанона.

27,4 мл (0,08(моль) 1-(3,4-диме- токсифенил)-3- 3 -(1,2-эпокси-З-про- покси)-фенил -1-пропанона и 20,9 г 40 (0,24 моль) трет-пентиламина растворяют в 300 мл метанола и нагревают в течение 4 ч. Растворитель и избыток амина удаляют при пониженном давлении. Маслянистый остаток смешивают 45 с метанолом и добавляют к нему концентрированную соляную кислоту.После нагревания и охлаждения образуются кристаллы, которые перекристаллизовывают из ацетона. Выход 22,8 г50 (61,2%) указанного соединения. Т.пл. 117-119°С.

Примеры 5- 47. Аналогичным образом получены следующие соединения:- гидрохлорид 1-(3,4-диметокси- ее фенил)-3-р -(2-окси-З-н-пропиламино- пропокси)-фенил - -пропанона, т.пл. 146-147°С; гидрохлорид 1-(3,4-диме- токсифенил) -(2-окси-З-морфолинопропокси)-феншГ -1-пропанона, т.пл. 148-149°С; гидрохлорид 1-(3,4-диме- токсифенил)-3-р -(2-окси-З-изопро- пиламинопропокси) -фенил -1 -nponarfo- на, т.пл. 175-177°С; гидрохлорид 1- (3,4 диметоксифенил) -(2-окси- 3-трет-бутиламинопропокси) - пропанона, т.пл. 179-131°С; гидро-(, хлорид |-(3,4-диметоксифенил)-3-р - (2-окси-3-пиперидинопропокси)-феншГ - 1-пропанона, т.пл. 141-142 С; гидрохлорид 1-(4-метоксифенил)-3-Ј3 -(2- окси-2-н-пропиламинопропокси)-фенил |- 1-пропанона, т.пл. 123,5-129,5°С; гидрохлорид 1 -(3,4,5-триметоксифенил) (2-окси-3-трет-пентиламинопро- покси)-фенил -1-пропанона, т.пл. 160-161°С; гидрохлорид 1-(3,4,5-три- метоксифенил)-3- З1 - (2-окси-З-изопро- пиламинопропокси)-феншГ -1-пропанона, т.пл. 119,5-120,5 С; гидрохлорид 1- (3,4,5-триметоксифенил)(2-ок- си-3-трет-бутиламинопропокси )-фенил 1- 1-пропанона, т.пл. 158-159°С; гидрохлорид 1-(2,4,6-триметилфенил) - (2-окси-З-трет-пентиламинопропокси)- фенил |-1-пропанона, т.пл. 103-105°С; гидрохлорид 1-(2,4,6-триметилфенил)- -(2-окси-З-пиперидинопропокси)- фенил - -пропанона, т.пл. 158 159,5°С; гидрохлорид 1-(2,4,6-триме- тилфенн/т)-3-р -(2-окси-З-морфолино- пропокси)-фенил -1 -пропанона, т.пл. 170-171 С; гидрохлорид 1-(2,4,6-три- метилфенил) -(2-окси-З-трет-бу- тиламинопропокси)-фенил -1-пропанона, |Т.пл. 129-131 С;пои уоксалат 1-(2,4,6- триметилфенил) -(2-окси-З-изо- пропил аминопропокси) -фенил -1 -проп а- нона, т.пл. 146-143 С; гидрохлорид 1 -(2,4,6-триметилфенил)(2- окси-3-н-пропил аминопропокси)-фe.илJ- 1-пропанона, т.пл. гидрохлорид 1-(2,4,6-триметилфенил)-3-Ј3 - (2-окси-З-трет-бутиламинопропокси)- фенил |-1-пропанона, т.пл. 123,5 - 125,5°С; полуоксалат 1-фенил-З-р - (2-окси-4-трет-пентиламинопропокси)- 4-метоксифенил -1-пропанона, т.пл. 162-164аС; гидрохлорид 1-фенил-3- 3 - (2-окси-3-изопропиламинопропокси)- 4-метоксифенил Т-1 -пропанона, т.пл. 157-153°С; гидрохлорид 1-фенил-З- Зг-(2-окси-3-бутиламинопропокси)-4- метоксифенил Т-1 -пропаноца, т .nj4. 158-159°С; гидрохлорид 1-фенил-3- з - (2-окси-3-пиперидинопропокси)-4-ме- токсифенил }-1-пропанона, т.пл. 115 117°С; гидрохлорид 1-(3,4-диметокси- фенил) -(2-окси-З-н-пропиламино- пропокси)-4-метоксифенил | -1 -пропано- i на, т.пл. 115-116,5 С; гидрохлорид 1-(3,4-диметоксифенил) -(2-окси- 3-изопропиламинопропокси)-4-метокси- феншГ|-1-пропанона, т.пл. 128-131 С; гидрохлорид 1-(3,4-диметоксифенил)- (2-окси-3-морфолинопропокси)-4- метоксифенил -1-пропанона, т.пл. 158-161°С; гидрохлорид 1-(3,4-диме- токсифенил) -(2-окси-З-трет-бу- тиламинопропокси)-4-метоксифенил -1- пропанона, т.пл. 168-170°С; гидрохлорид 1-(3,4-диметоксифенил)-3-Ј3 - (2-окси-З-циклогексиламинопропокси)- 4-метоксифенил 1-пропанона, т.пл. 117,5-120,5вС; .гидрохлорид 1-(3,4-ди- метоксифенил)-3- 3 -(2-окси-З-трет- пентиламинопропокси)-4-метоксифенил - 1-пропанона, т.пл. 147-148°С; гидрохлорид 1-(3,4,5-триметоксифенил)-3- З1 -(2-окси-З-трет-пентиламинопропок- си)-4-метоксифенил -1 -пропанона, т.пл. 126-129°С; гидрохлорид 1-(3,4, 5-триметоксифенил)(2-окси-З- пропиламинопропокси)-4-метоксифенил1- 1-пропанона, т.пл. 103,5-106°С; гидрохлорид 1 -(3,4,5-триметоксифенил)- 3-Ј3 -(2-окси-З-изопропиламинопро- покси)-4-метоксифенил |-1-пропанона, т.пл. 115-116°С; гидрохлорид 1-(3,4, 5-триметоксифенил) -(2-окси-З- трет-бутиламинопропокси)-4-метокси- феншГ -1-пропанона, т.пл. 150,5 - 152°С; гидрохлорид 1-(3,4,5-триметок- сифеншО-З- З1 -(2-окси-З-циклогексил- аминопропокси)-4-метокси4енил -1-пропанона, т.пл. 136,5-133.5°С; ацетат 1-(2-метоксифенил) -(2-окси-З- трет-пентиламинопропокси)-4-метоксифенигГ - -пропанона, т.пл. 119 - 120°С; гидрохлорид 1-(2-метоксифенил) 3-Гз -(2-окси-З-н-пропиламинопропок- си)-4-метоксифенил -1-пропанона, т.пл. 141,5-143°С; гидрохлорид 1-(2- метоксифенил) -(2-окси-З-трет- бутиламинопропоксй)-4-метоксифенил |- 1-пропанона, т.пл. 166,5-167°С; гидрохлорид 1-(4-метоксифенил)-3-Ј3 -(2- окси-3-трет-пентиламинопропокси)-4- метилфенил - 1-пропанона, т.пл. 107,5-109,5°С; гидрохлорид 1-(4-метил фенил) --3- 3 - (2-окси-З-пропиламино- пропокси)-4-метоксифенил1-1-пропанона, т.пл. 103-110°С; гидрохлорид 1- (4-метилфенил)-3- Ј3 -(2-окси-З-мор- фолинопропокси)-4-метоксифенил -10

5

пропанона, т.пл. 117-119,5 С; гидро-, хлорид 1 - (4-метилфенил)-3-р - (2-ок- си-3-трет-бутиламинопропокси)-4-ме- токсифенил -1-пропанона, т.пл. 117 - 119,0°С; гидрохлорид 1-(4-метилфенил)- 3-(3 -(2-окси-З-пиперидинопропокси)- 4-метоксисЪенил |-1-пропанона, т.пл. 133,5-140°С; гидрохлорид 1-(4-метил- фенил) -(2-окси-З-циклогексил- аминопропокси)-4-метокси4енил |-1 -пропанона, т.пл. 134-136°С; гидрохлорид I- (2,4 ,6-триметилфенил)-3-р - (2-ок- си-3-трет-пентиламинопропокси)-4-ме- 5 тоКсифен -1-пропанона, т;пл. 117 - 113°С; гидрохлорид 1-(2,4,6-триметил- фенил) -(2-окси-З-пиперидино- пропокси)-4-метоксифеннл -1-пропанона, т.пл. 119-120°С; оксалат 1-(2, 4, 6-триметилфенил) -(2-окси-З- н-пропиламинопропокси)-4-метоксифе- нил |-1-пропанона, т.пл. 121-122°С. Эффективность антиаритмического действия соединений, полученных в соответствии с предлагаемым способом, определяют как по результатам электрофизиологических опытов на волокнах Паркинье, взятых из сердца собаки, так и с помощью индуцированной вен0 тикулярной тахикардии у собак. Влияние на контрактивную силу сердца определяют на папиллярном мускуле морской свинки. Гемодинамические исследования проводят на здоровых соба,. ках и на находящихся в состоянии острого инфаркта. Важным критерием является показатель безопасности S.F, который рассчитывается по отношению эффективности антиаритмичес0 кого действия (задержка действия С20 Ywa)cc) к показателю отрицательной интропии (C20CF), и специфически большая эффективность при более высоких частотах (показатель скорос45 ти ) . Путем сравнения установлено, что основные антиаритмические препараты (пропафенон и флекаинид) имеют показатель S.F. 1,5 и 1,7 соответственно, в то время как соеди50 нения по изобретению (примеры 4-47) имеют этот показатель на уровне 2,1-14,0. В качестве дополнительного критерия установлен показатель преждевременности, характеризующий высо55 кую эффективность описываемых соединений в преждевременном коллабирова- нии экстрасистол.

Высокое антиаритмическое действие не сопровождается заметным увеличением токсичности по сравнению с пропафеноном (соединение А), о чем свидетельствует сравнение значений LD60 установленных на крысах я мы- шах, представленных в табпице.

10

15

содержащие 3-6 атомов углероца, или R и R- вместе с атомом азота образуют насыщенное гетероциклическое кольцо - морфолин или пиперидин;

К- - водород; алкил или С -С3 алкоксил;

R. - водород, алкил или С,-С3- алкоксил или Р вместе с присоединенной к нему фениль ной группой образуют ароматическую структуру C10-C,(4i п - целое число от 1 цо 3, или их фармакологически приемлемых солей, отличающийся тем, |что простой эфир формулы

Изобретение относится к алка- ноламинам, в частности к получению аминопропанольных производных 3-(2- оксифенил)-1-пропанона ф-лы J4n D гг СН7-СНп-СО П нЛу 0-CH2-CH(OH)-CH2-NR1R2 , где R и , алкил, циклоалкил или Cj-Cg-оксиалкильная группа или R и R-2 + N - насыщенное гетероциклическое кольцо - морболин или пиперидин з Н, алкил или С -С -алкок- сил; . И, алкил или Cj-C -алкок- сил или R л вместе с присоединенной к нему фенильной группой образуют ароматическую структуру ).; п 1-3, или их фармакологически приемлемых солей, обладающих антиаритмической активностью. Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут из соответствующего простого эфира и амина ф-лы HNRHRЈ, где R4 и R2 указаны выше, с последующим выделением целевого продукта в виде свободного основания или фармакологически приемлемой соли. 1 табл. 5 (Л оэ со 4 СО СЛ

формула изобретения

Способ получения аминопропаноль- ных производных 3-(2-оксифенил)-1- пропанона формулы

D rjTVCHo-CHo-CO-/1 rvftTxJ

ЗЧГ он

0-CH2-CH-CH2-NR1R2

где Rj и R означают водород, алкил, циклоалкил или оксиалкильную группу,

R4n

сн2-сн2-со-хЈ)

о-сн2-сн-сн2

где R.J, Кф и п имеют укачанные значения,

подвергают взаимодействию с амином формулы , где R1 и Rg, имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармакологически приемлемой соли.