Способ получения производных омега-циано-1,омега-дифенилазаалканов или их оксалатов,гидрохлоридов,амидосульфонатов Советский патент 1987 года по МПК C07C255/42 A61K31/277 A61P9/06 A61P9/10 A61P37/08 C07C253/30 

Изобретение относится к способу получения новых производных омега- циано-1, омега-дифенилазаалканов общей формулы

IN

5

-( Rik

где R - водород, С -С алкил, трифторметил, . - алкоксиС -С - алкилмеркаптогруппа галоид;

R, +

R.

водород, - алкокси- группа; R. - прямой насыщенный или ненасьпценный -алкил; R5 - водород, . - алкил; R - водород, - алкокси-,

галоген-, m 3; п 2; R - этилендиоксигруппа, 1,3 диоксатетраметилен;+ R7 этилендиокси-, метилендиоксигруппа,

а также к способу получения их окса- латов, гидрохло идов, амидосульфона- тов. Указанные соединения обладают фармакологической активностью.

Целью изобретения является получение новых производных дифенилаза- алканов, которые по сравнению с соединениями, близкими по структуре, обладают более высокой активностью и широтой терапевтического действия.

Способ осуществляют следующим об- разом.

Пример 1. Получение 1,7-бис (3-этоксифенил)-3-метилаза-7-цианно- надекана.

В трехгорлую колбу, снабженную ме шалкой, капельной воронкой, обратным холодильником и термометром, прибавляют 20,4 г (0,06 моль) 1-циан-1-(3- этоксифенил)-тридекана (полученного в двухфазной системе в присутствии катализатора путем алкилирования 3- этоксифенилацетонитрила 1-бромдека- ном) и 16,9 г (0,06 моль) 1-ХЛОР-4- метш1аза-6-(3-этоксифенш1)-гексана (полученного из N-метш1-бета-(3-эток сифенил)-этиламина и 1-бром-З-хлор- пропана), которые растворяют в 100 мл сухого толуола. К приготовленному раствору при,перемешивании и темпер

туре lOO-IIO C в течение 30 мин прибавляют по каплям 9,3 г (0,07 моль) 30%-ной суспензии амида натрия в толуоле, после чего смесь перемешивают

в течение последующих 90 мин при температуре кипения с обратным холодильником. Полученный реакционный раствор выливают в 200 мл воды, охлажденной льдом, толуольную фазу отделяют

и два раза промывают водой. Толуоль- ный раствор смешивают с соляной кислотой, толуол отгоняют при пониженном давлении, после чего полученный остаток перекристаллизовывают из ацетона. В результате получают 29,7 г (82%) гидрохлорида с т.пл. 132-134 С. Диалогичным способом (примеры 2-42) получают следующие соединения:

2.Гидрохлорид 1,7-бис-(2-метокси- фенил)-3-метилаза-7-цианонадекана,

т.пл. 60-69,, выход 70%.

3.Гидрооксалат 1,7-биc-(3-мeтoк- cифeнил)-3-мeтилaзa-7-циaннoнaдeкaнa, т.пл. 97-98 С. Моногидрат гидрохлорида имеет т.пл. 60-60,5°С, выход 89%.

4.Гидрохлорид 1,7-бис(4-метокси- фенил)-3-метилаза-7-цианнонадекана, т.пл. 114-116 0, выход 92%.

5.Гидрохлорид 1,7-дифенил-З-мети- лаза-7-цианнонадекана, т.пл. 112- 115°С, выход 90%.

0

5 0

6.Гидрооксалат 1,7-бис-(3-меток- сифенил)-3-метилаза-7-циандокозана,

5 т.пл. 100-102 с, выход 88%.

7.Гидрооксалат 1-фенил-3-метила- за-7-циан-(3-метоксифенил)-нонадека- на, т.пл. 91-93 с, выход 86%.

8.Гидрооксалат 1-(3-метоксифе- нил)-3-мeтилaзa-7-циaн-7-фeнилнoнaдe- кaнa, т.пл. 100-102 С, выход 91%.

9.Гидрохлорид 1,7-биc-(3-этoкcи- фeнил)-3-мeтилaзa-7-циaндoкoзaнa, т.пл. 100-113 с, выход 89%.

10.Гидрохлорид 1,7-дифенил-З-ме- тилаза-7-циангексадекана, т.пл. 109- 111°С, выход 90%.

11.1-(3-Метоксифенил)-3-метилаза- 7-циан-7-фенилгексадекан, выход 88%.

Вычислено, %: С 71,3; H8,6;N 5,2. Найдено, %: С 71,1; Н 8,6; N 5,2-.

12.1-Фенил-3-метилаза-7-циан-7- (З-метоксифенил)-гексадекан, выход 91%.

Вычислено, %: С 71,3;Н 8,6; N 5,2. Найдено, %: С -71,0; Н 8,6; N5,3.

13.1,7-Бис-(3-метоксифенил)-3- метилаза-7-циангексадекан, выход 92%.

Вычислено, %: С69,7;Н 8,5; N 4,9

3130

Найдено, %: С 69,7; Н 8,5; N 5,0.

14.Моногидрат гидрохлорида 1-(3- хлорфенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3- метоксифенил)-нонадекана, т.пл. 68- 7ГС, выход 87%.

15.1-(3-Метоксифенил)-3-метилаза- 7-циан-7-(4-хлорфенил)-нонадекан, выход 94%.

Вычислено,%: С75,5;Н 9,4; N 5,3;

С1 6,8:

Найдено, %: С 75,5; Н 9,4; N 5,3;

С1 6,6:

16.1-(З-Метоксифенил)-З-метилаза- 7-циан-7-(1,3-бенэодиоксанил-6)-но- надекан, выход 85%.

Вычислено %: С 76,6; Н 9,6; N 5,1. Найдено,%: С 76,6; Н 9,6; N 5,2,

17.1-Фенш1-3-металаза-7-циан-7- (1,3-бензодиоксанил-6)-нонадекан, выход 82%.

Вычислено, %: С 78,7; Н9,7; N5,4. Найдено, %: С 78,4; Н 9,7;н 5,5.

18.1-(3-Метоксифенил)-3-метилаза- 7-циан-7-(3-трифторметилфенил)-нона- декан, выход 89%.

Вычислено, %: С 73,0;Н8,8; N 5,0 Найдено,%: С 73,1; Н 8,8; N 5,0.

19.Гидрохлорид 1-(3-метоксифе- нил)-3-метилаза-7-циан-7-(3,4-диме- токсифенил)-нонадекана, т.пл. 96-98°С выход 90%.

20.Гидрохлорид 1-(3-метоксифе- нил)-3-метилаза-7-циан-7-(3,4,5-три- метоксифенил)-нонадекана, т.пл. 9395 С, выход 92%.

21.1,7-Бис-(3-хлорфенш1)-3-мети- лаза-7-цианнонадекан, выход 85%.

Вычислено,%: С 72,6; Н 8,8; N5,3; С1 13,4.

Найдено, %: С 72,8; Н 8,6; N5,5; С1 13,4/

22.1-(3-Метоксифенил)-3-метш1а- за-7-циан-7-(3-хлорфенил)-нонадекан, выход 87%.

Вычислено,%: С 75,5; Н 9,4; N 5,5; С1 6,8.

Найдено, %: С 75,6; Н 9,4; N 5,3; С1 6,8

23.1-(3-Метоксифенил)-3-метилаза- 7-циан-7- (3,4-этилендиоксифенил) -но- надекан, выход 92%.

Вычислено, %: С76,6;Н 9,6; N 5,1 Найдено,%: С 76,4; Н 9,3; N 5,1. 24. 1-(3-Метоксифенш1)-3-метилаза7-циан-7-(3-толил)-нонадекан, вы-

ход 92%.

Вычислено, %: С 80,9; Н10,4; N 5,5. Найдено, %: С 80,6; Н 10,1; N 5,5.

5

1

5

0

-5

0

5

954

25.1,7-Бис-(3-метоксифенил)-3-ме- тилаза-7-цианоктадекан, выход 90%.

Вычислено,%: С78,2;Н 9,9; N 5,5. Найдено,%: С 78,1 ; Н 9,8; N 5,5.

26.1-(3-Метоксифенил)-3-метилаза- 7-циан-7-(3-н-бутоксифенил)-нонадс- кан, выход 78%.

Вычислено, %: С78,9;Н 10,4; N5,0. Найдено,%: С 78,8; НЮ,5; N5,2.

27.1- (3-н-Бутоксифенил)-3-метш1а- за-7-циан-7-(З-метоксифенил)-нонаде- кан, выход 75%.

Вычислено,%: С 78,9; Н 10,4; N 5,0. Найдено,%: С 78,8; Н 10,3; N 5,1.

28.Гидроклорид 1,7-6иc(3-н-бyтoк- cифeнил)-3-мeтилaзa-7-циaннoнaдeкaнa, т.пл. 127-129°С, выход 79%.

29.1,7-Бис-(З-метоксифенил)-3- метилаза-7-диан-17-октадекан, выход 88%.

Вычислено,%: С 78,5; Н9,6; N 5,5 . Найдено,%: С . Н 9,6; N 5,4 .

30.1 (3-Метоксифенил)- 3-метилаза7-циан-7-(3-фторфенил)-нонадекан, выход 85%.

Вычислено,%: С77,9;Н 9,7; N5,5 , Найдено,%: С 78,0; Н 9,7; N 5,5 ,

31.1-(3-Фторфенил)-3-метилаза-7- циан-7-(З-метоксифенил)-нонадекан, выход 92%.

Вычислено,%: С 77,9; Н 9,7; N5,5. Найдено,%: С 78,0; Н 9,6; N 5,4 ,

32.1,7-Бис-(3-фторфенил)-3-метил- аза-7-цианнонадекан, выход 88%.

Вычислено,%: С77,4;Н 9,3; N 5,6 Найдено,%: С 77,2; Н 9,3; N 5,6 .

33.1-(3-Метоксифенил)-3-метилаза- 7-циан-7-(3-трет-бутоксифенш1)-нонадекан, выход 74%.

Вычислено,%: С 79,0; Н 10,4; N 5,0 . Найдено,%: С 78,8; Н 10,3; N 4,9

34.1-(3-трет-Бутоксифенил)-3- метилаза-7-циан-7-(3-метоксифенил)- нонадекан, выход 70%.

Вычислено,%: С 79,0; Н 10,4; N5,0 . Найдено,%: С 78,9; Н 10,5; N 5,0 .

35.1,7-Бис-(3-трет -бутоксифеннл)- З-метилаза-7-цианнонадекан, выход 75%.

Вычислено,%: С 79,4; Н 10,7; N 4,6 - Найдено,%: С 79,5; Н 10,6; N 4,7. Аналогичным способом могут быть получены следующие соединения;

36.1-(4-трет-Бутилфенил)-3-метил- аза-7-циан-7-(З-метоксифенил)-нонадекан, выход 82%.

Вычислено,%: С 81,3; Н 10,7; N 5,1 . Найдено,%: С81,1;Н 10,6; N5,2 .

37.1-(4-Фторфенил)-3-метилаза-7- циан-7-(3-метоксифенил)-нонадекан, выход 77%.

Вычислено,%: С 77,9; Н 9,7; F 3,7:

N 5,5.

Найдено, %: С 78,1; Н 9,6; N 5,4.

38.1-(3,4-Диметоксифенил)-3-ме- тилаза-7-циан-7-(4-бромфенил)-эйко- эан, выход 86%.

Вычислено, %: С 68,5; Н 8,7; Вг 13,0; N 4,6Найдено, %: С 68,4; Н 8,5; Вг 13,2; N 4,7 .

39.1-(4-Этилмеркаптофенил)-3-ме- тилаза-7-циан-7-(3-метоксифенил)нона- декан, выход 89%.

Вычислено, %: C76,3;H9,9;N5,1; S 5,8.

Найдено, %: С 76,4; Н 10,0; N5,0; S 5,6.

40.1,7-Бис-(3-метилмеркаптофенил) З-метилаза-7-цианнонадекан, выход 81%

Вычислено, %: С 73,9; Н 9,5; N5,1; S 11,6.

Найдено, %: С 73,7; Н 9,4; N 5,2; S 11,8.

41.1-(3,4-Дихлорфенш1)-3-метила:- за-7-циан-7-(3-метоксифенил)-нонаде- кан, выход 78%.

Вычислено, %.: С 70,8; Н 8,7; С1 12,7

N 5,0,

Найдено, %: С 70,6, Н 8,6; С1 12,8; N5,1.

42. 1-(3-Фторфенил)-3-метилаза-7- циан-7-(3-хлорфенил)- -нонадекан, выход 76%.

Вычислено, %: С 74,9; Н 9,0; С1 6,9; F 3,7; N 5,5 .

Найдено, %: С 74,8; Н 9,1;С17,0; N5,6.

Пример 43. Получение 1,7- бис-(3,4-диметоксифенил)-3-метилаза- 7-цианнонадекана«

В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, капельной воронкой и обрат- ным холодильником, вводят 34,5 г (0,1 моль) альфа-додецилвератрил- цианида и растворяют его при 40 С в 15 мл толуола. К приготовленному раствору прибавляют 26 г порошкооб- . разной гидроокиси калия и 0,2 г йодистого тетрабутиламмония. К смеси прибавляют при перемешивании раствор 27 г (0,1 моль) N-мeтил-N-гoмoвepaт- риламино-гамма-хлопропана в 20 мл толуола таким образом, чтобы температура реакционной смеси не предьш1а- ла . После завершения прибавления реакционную смесь перемешивают в течение последующих 2,5 ч при указанной температуре. Охлажденную реакционную смесь промывают 100 мл воды. После отгонки растворителя получают 55 г конечного продукта в виде окрашенного в желтый цвет маслооб- разного вещества, выход 94%. Гидро- оксалат полученного соединения имеет т. пл. 93-96 С.

Аналогичным способом (примеры 44- 50) получают следующие со-;динения:

44.1-(3,4-Диметоксифенил)-3-ме- тилаза-7-циан-7-(3-хлорфенил)-нона- декан, выход 92%.

Вычислено, %: С 73,5; Н 9,3; N 5,0; С1 б ,4.

Найдено, %: С 73,6; Н 9,3; N5,0; С1 6,4.

45.1-(3,4-Диметоксифенил)-3-ме- тилаза-7-циан-7-(1,3-бензодиоксанил- 6-)-нонадекан, выход 89%.

Вычислено, %: С74,7;Н 9,4; N4,8- Найдено, %: С 74,6; Н 9,2; N 4,9.

46.Амидосульфонат 1-(3,4-димет- оксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3, 4,5-триметоксифенил)нонадекана, т.пл. 99-102 0, выход 88%.

47.Гидрохлорид 1-(3,4-диметокси- фенш1)-3-метш1аза-7-циан-7-(3-этокси фенил)докозан, т.пл. 109-112 С, выход 90%.

. 48. Гидрохлорид 1-(3,4-диметокси- фенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-эток- сифенил)-нонадекана, т.пл. 111-113°С выход 92%.

49.Гидрохлорид 1-(3,4-диметокси- фенил)-3- метилаза-7-циан-7- (3,4,5- триметоксифенил)-пентакозана,

т.пл. 98-101 С,выход 89%.

50.Амидосульфонат 1-(3,4-диметок- сифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3,4,5- триметоксифенил)-гептадекана,

т.пл. 97-100 с, выход 85%.

Пример 51. Получение 1-(3- метоксифенил)-3-метилаза-7-циано-7- (3,4,5-триметоксифенил)-эйкозана.

20,7 г (0,1 моль) 3,4,5-триметоксифенилацетонитрила растворяют при 40°С в 15 мл толуола и полученный раствор смешивают с 52 г (0,8 моль) 85%-ной порошкообразной гидроокиси калия и 0,2 г йодида тетрабутиламмония. К смеси прибавляют при перемешивании 26,3 г (0,1 моль) тридецилбромида в 20 мл толуола таким образом, чтобы температура реакционной смеси на превьшгала 90 С, После завершения при713

бавления реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 2 ч при указанной температуре и после этого прибавляют к ней раствор 24,2 г (0,1 моль) 1-хлор-А-метилаза-6-(3- метилоксифенил)-гексана в 20 мл толуола при 90 С. Реакционную смесь перемешивают при 90°С в течение 3 ч, после охлаждения смешивают ее со 100 мл воды, после чего толуольную фазу отделяют. После отгонки растворителя получают неочищенное основание в виде окрашенного в желтый цвет маслообразного вещества, которое хро- матографируют на силикагеле, исполь- зуя в качестве злюирующего средства этиловый эфир уксусной кислоты. Выход 89%. Значение R, (метиленхлорид/ /метанол 97:7): 0,44.

Вычислено, %: С 74,7; Н 9,8; N 4,7 . Найдено,%: С74,7;Н 9,4; N 4,8 .

Гидрооксалат 1,7-бис(З-метоксифенил)-Зметилаза-7-цианнонадекана

Гидро хло рид-1-(3- метоксифенил)-3-ме- тилаза-7-циан-7-(3, 4-диметоксифенил).нонадёкана

Гидрохлорид 1-(3 метоксифенил)-3- метилаза-7-циан-7- (3,4,5-триметоксифенил)-нонадёкана 1,7-Биc-(3-мeтoкcи- фeнил)-3-мeтилaзa-7- циaнoктaдeкaн Амидосульфонат 1-(3, 4-диметоксифенш1)-3- метилаза-7-циан-7-(3, 4,5-триметоксифенил)- нонадекана

Верапамил

958

Для указанных соединений определяли фармакологическую активность.

Противогипертоническая активность Испытуемое вещество вводили через рот самцам крыс, произвольно страдаго- щих гипертонией (ПГК) Okamoto-штамма (вес 300-400 г). Систолическое давление крови до введения и через 2,6,24 и 30 ч после введения бескровно определяли на хвостах крыс с помощью пьезокристаллического датчика.

В качестве ED 20% с учетом значений, -.полученных на необработанных контрольных животных, определяли дозу, которая понижала систолическое давление на 20%. В качестве вещества для сравнения использовали вера- памил.

Полученные результаты приведены в табл. 1,

Таблица 1

14,1 1,46

18,7

1,04

3,12 2,02

46,4

12,5 46,4

58,3

20,6 1,00

913

Противоаритмическое действие.

Для определения противоаритми- . ческой активности испытуемое вещество вводили через рот крысам (штамм Spraque - Dawley, вес 200-250 г). Через 5 ч животным давали наркоз с помощью тиобутабарбитала натрия (100 мг/кг i.p.). В качестве вещества, приводящего к аритмии, применяли аконитин, который вводили внутривен- но через 6 ч после введения испытуемого вещества (скорость дозирования 0,005 мг/кг-мин). У необработанных животных через 2,7410,07 мин на электрокардиограмме (ЭКГ) наблюдали арит мию, наступление которой затягивалось в зависимости от дозы, под действием заявленного противоаритмичес- кого вещества. Определяли относительное удлинение времени от момента вве дения аконитина ( Д%) под действием исследуемых веществ в дозе 46;4 мг/кг

В качестве вещества для сравнения использовали верапамил.

Полученные результаты представле- ны в табл. 2.

Таблица 2

Гидрооксалат 1,7-бис-(3-

метоксифенил)-3-метилаза-7-циан-нонадекана

Гидрохлорид 1,7-дифенилЗ-метилаза-7-цианнонадекана

Гидрооксалат 1-фенил-Зметилаза-6-диан-7-(3метоксифенил)-нонадекана

Гидрооксалат 1-(3-метоксифенил)-3-метилаза-7циан-7-фенилнонадекана

1-Фенил-З-метилаза-7- циан-7-(3-метокси- фенил)-гексадекан

1,7-Бис-(3-метокси- фенил)-3-метилаза-7- циангексадекан

10 Продолжение табл. 2

1

-

Моногидрат гидрохлорида 1-(З-хлорфенил)-З-ме- тилаза-7-циан-7-(3- метоксифенил)-нонадекана

-

1-(3-Метоксифенш1)-3-ме- тилаза-7-циан-7-(4-хлор- фенил)-нонадекан

1-(3-Метоксифенил)-3-мe- тилaзa-7-циaн-7-(1 ,3- бензодиоксанил-6-)-нона- декан

Гидрохлорид 1-(3-метокси фенил)-З-метилаза-7-циан 7-(3,4-диметоксифенш1)- нонадекана

1-(3-Метоксифенил)-3-ме- тилаза-7-циан-7-(3,4- этилдиоксифенил)-нона- декан

1-(3-Метоксифенил)-3-ме- тилаза-7-циан-7-(3-толш1)- нонадекан

1,7-Бис-(3-метоксифёнш1)- З-метилаза-7-цианокта- декан

1,7-Биc-(3-мeтoкcифeнил)- 3-мeтилaзa-7-циaн- 1 7- октадекан

1,7-Бис-(3,4-диметоксифенил)-3-метилаза-7цианнонадекан

1-(3,4-Диметоксифенил)- 3-метилаза-7-циан-7-(3- хлорфенил)-нонадекан Амидосульфонат 1-(3,4- диметоксифенил)-3-метш1аза-7-циан-7-(3,4,5- .триметоксифенил)-гепта- декана Верапамил

68

186

155

54

104

63 29

55 Небольшое.

Кардиозащитное действие против гипоксических -нарушений обмена веществ в сердце.

и4

Подвергнутым наркозу животных (штамм Wistar, вес 250-350 г, наркоз - тиобутабарбитал 100 мг/кг1.р. с помощью стандартного дыхания сме- СЬЮ с недостатком кислорода (2% кис- лорода) создавали характерное обеднение миокарда богатыми энергией фосфатами. Определение креатинфосфа- та производили при применении техники замораживания (жидкий азот) в мы- шечных пробах верхушки сердца по методу Лампрехта,

Исследуемое вещество вводили еще бодрствующим животным за 6 ч до их помещения в атмосферу с недостатком кислорода. Определяли процентное различие в концентрациях креатинфосфата в миокарде у животных, предварительно обработанных исследуемым веществом, и необработанных, страдающих гипоксией.

В качестве вещества для сравнения использовали верапамил.

Полученные результаты приведены

в табл. 3.

I

Таблица 3

45

40 +77

50

20 +69

55

.

40 +49

12 Продолжение табл. 3

1

IZI

Гидрооксалат 1-(3- метоксифенил)-3- метилаза-7-циан- 7фенилнонадекана

Гидрохдорид 1,7дифенил-3-метилаза7циангексадекана

1 (З Метоксифенил) Зметилаза-7-циан- 7(1,3-бензодиокса нил-б-)-нонадекан

1Фенил-З-метилаза 7циан-7-(1,3-бен- зодиоксанил-6-)- нонадекан

Гидрохлорид 1-(3- метоксифенил)-3- метилаза-7-циан- 7(3,4-диметил- оксифенил)-нона- декана

Гидрохлорид 1-(3метоксифенил)-3метилаза-7-циан7-(3,4,5-триметоксифенил)

Небольшая.

Антиагрегационная активность (способность тормозить агрегацию тромбоцитов) .

Испытуемое вещество вводили через рот самцам крыс штамма Spraque - Daw- ley (вес 200-250 г). Через 1 ч после введения у животных, подвергнутых наркозу эфиром, брали кровь, после чего посредством центрифугирования 300 г в течение 10 мин при получали богатую тромбоцитами плазму. Фотометрическое определение агрегации тромбоцитов проводили при добавлении хлористого магния (конечная концентрация 10 ммоль/л) и коллагена Stage (конечная концентрация 0,02 мг/мл) на Вогп-агрегометре Мк 3. В качестве меры агрегации применяли максимальное изменение экстинкции в секунду.

1313081

В качестве ED 33% определяли дозу, которая на 33% тормозила агрегацию тромбоцитов, вызванную коллагеном. В качестве вещества для сравнения использовали верапамил.5

Полученные результаты сведены в табл. 4.

Таблица 4

Торможение 10 агрегации ED 33% /мг/кг/

Гидрооксалат 1,7-бис-(3- метоксифенил)-3-метялаза- 7-цианнонадекана

Гидрооксалат 1,7-бис(3- метоксифенил)-3-метила- за-7-циандокозана

Верапамил

Доза 46,4 мг/кг не обл способностью тормозить гацию .

В случае ПГ-крыс у предлагаемых соединений противогипертоническая активность в большинстве случаев более сильно выражена, чем у верапа- мила (табл. 1). Кроме того, наблюдается значительное увеличение продолжительности действия. В противоположность верапамилу, который в сублетальной дозе 100 мг/кг, через 24 ч перестает быть активным, остальные вещества (особенно вещества,описанные в примерах 3 и 20) даже к этому моменту проявляют противогипертони- ческую активность.

Приведенные в табл. 2 предлаг ае- мые соединения удлиняют ремя от

1

5

0

5

0

5

9514

Противоаллергическая активность.

Для исследования применяли модель пассивной кожной анафилаксии (ПКА).

Подвергнутых наркозу крыс (100- 140 г) сенсибилизировали посредством внутрикожной инъекции (в подстриженную кожу спины) 0,1 мл овальбуминовой противосыворотки.

По истечении периода сенсибилизи- рования, составляющего приблизительно 48 ч, производили обработку (вводили через рот исследуемое вещество). После различных латентных периодов (2,6,12 и 24 ч) подопытным животным вводили внутривенно раствор антигена и Eransblau. Через 30 мин животных умерщвляли, отделяли кожу спины и на внутренней поверхности определяли размеры синих пятен круглой формы.

Противоаллергическую активность рассматривали как относительное уменьшение (4%) диаметра окрашенных пятен. В качестве вещества для сравнения применяли верапамил.

Противоаллергическая активность после введения 21,5 мг/кг исследуемого вещества крысам представлена в табл. 5.

Таблица. 5

момента введения аконитина на 50 (пример 19) - 188% (пример 13), т.е. они значительно отличаются от вера- памила, который в дозе 46,4 мг/кг у крыс оказьшает небольшое влияние на аритмию, вызванную аконитином.

Приведенные в табл. 3 предлагаеые соединения в дозах 2-40 мг/кг P.O. обладают значительным кардиоза- итным действием. Особенно сильно действуют соединения, соответствующие примерам 3, 5. Верапамил в дозах от 40 мг/кг P.O. в условиях, выбранных для проведения опытов, не проявляет существенного защитного действия.

151

Соединение по примеру 3, при введении крысам через рот проявляет набольшее, тормозящее действие на агрегацию тромбоцитов (табл. 4). Вера- памил в таких же условиях проведения эксперимента до максимальных приемлемых доз 46,4 мг/кг не оказывает влияния на агрегацию тромбоцитов.

Кроме того, это соединение после введения через рот крысам проявляет противоаллергическую активность на . модели пассивной кожной анафилаксии (табл. 5). Изучение продолжительности действия показало, что соединение после латентных периодов 12 и 24 ч проявляет значительно более сильную активность, чем верапамил и, следовательно, отличается более продолжительным периодом проявления активности.

Предлагаемые соединения обычно, назначают через рот или парентерально. При этом аналогично верапамилу (контрольному веществу) не наблюдается летальных эффектов до дозировки не меньше 100 мг/кг.

Формула изобретения

Способ получения производных оме- га-циано-1, омега-дифенилазаалканов общей формулы

QT 5 R6 /rC-(CH2lhrN-(CH)n- Ri,

где R - водород, С -С4-алкил, трифторметил, - алкок- СИ-, .-алкилмеркапто- группа, галоид;

Приорите

по приз

9516

R-,, Rg - водород, С -С -алкоксигруппа;

R - прямой насьпценный или ненасыщенный Cg-C g-алкил; Rj. - водород, С -С4 алкил; I

R - водород, - алкокси

галоген, m 3; п 2; R + R -этилендиоксигруппа, 1,3диоксатетраметилен;R-, R - этилендиокси-, метилендиоксигруппа,

их оксалатов, гидрохлоридов, амидо- сульфонатов, отличающийся тем, что фенилацетонитрил общей формулы

где . - имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с 1-фенил- азаалканом общей формулы

:

X(CH2V- N-(CH2)n4J

где RJ RJ - имеют указанные значения;X - галоид;

с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде оксалатов, или гидрохлоридов, или амидосульфонатов.

10.04.81 при RI - Н, С -С4-алкокси;

RI и R3 -Н; п 2; m 3;

RV - Н, GI-С4-алкоксигруппа; Rg

RS - метил, оксалаты, гидрохлориды, амидосульфонаты; 06.11.81 при R - трифторметил, С -С -алкил, хлор; R2 и RI - С -С4-алкоксигруппа, хлор;

Rg - Н,С2-С4-алкил;

R -1-Rj - этилендиоксигруппа, 1,3-диoкcaтeтpaмe- тшIeн радикал; R +E.J - метилендиоксигруппа.

Изобретение касается фенилазаал- канов, в частности соединений общей формулы 1 (CN)-(CH2)3-NRffЗЛЕлИуГЕКА (CH2)j-K2, где ,R, Kj-Rj,R7,Rg-C H2-;Ri-H, С -С; -алкил, CFj , С -С -алкокси- или С,-С; -алкил- меркаптогруппа, галоид, R2,R,R:y, Rg-H, С -С -алкоксил; R - прямой насыщенный или ненасьщенный -ал- кил; Rf-H, С -С -алкил; , алкоксил, галоген; R R2-этилeндиoк- си- или 1,3-диоксатетраметиленгруппа; , - этилендиокси- или метиленди- оксигруппа, а также их оксалатов, гидрохлоридов и амидесульфонатов, которые обладают фармакологической активностью. Для выявления последней среды фенилазаалканов были получены новые I. Их синтез ведут из соответствующего K -CHR4-C N и Х-(СЕ2 -NRj- -(CHj)j-K2, где K,K2,R4 Указаны вьше; X - галоид, с последующим выделением I в свободном виде или в виде указанных солей. Испытания I показыва ют, что они мало токсичны и оказывают противогипертоническое, противоарит- мическое кардиозащитное, противоаллергическое действие и проявляют способность к торможению агрегации тромбоцитов, причем указанные эффекты лучше известных, например верапа- мила. 5 табл. СО со о оо со ел ы